Interpretação completa do mecanismo HIF-PHI

A doença renal crônica (DRC) tornou-se uma importante doença crônica que prejudica a China e o mundo. Os dados mais recentes mostram que o número de pacientes com DRC na China ultrapassa 82 milhões [1]. Como manifestação clínica comum em pacientes com doença renal, a anemia não é apenas uma complicação importante da doença renal, mas também uma comorbidade comum. Sua ocorrência e desenvolvimento afetam seriamente a saúde dos pacientes renais. A qualidade de vida também promove a progressão da doença renal e aumenta o risco de eventos cardiovasculares e morte [2].

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No passado, os agentes estimuladores da eritropoiese (AEE) e o ferro eram utilizados principalmente clinicamente para tratar a anemia renal. No entanto, a taxa de conformidade da hemoglobina dos pacientes ainda é baixa e há uma necessidade urgente de desenvolver medicamentos mais eficazes e convenientes na prática clínica. Nos últimos anos, o desenvolvimento bem-sucedido do inibidor da prolil hidroxilase do fator induzível por hipóxia (HIF-PHI) trouxe uma nova direção ao campo de medicamentos terapêuticos inovadores para a anemia renal global após 30 anos e abriu uma nova era no tratamento da anemia para DRC pacientes. era.

A situação é sombria e o tratamento padronizado precisa ser melhorado

A anemia renal refere-se à anemia causada por várias doenças renais que levam à produção absoluta ou relativa insuficiente de eritropoietina (EPO) e toxinas urêmicas que afetam a produção e a vida útil dos glóbulos vermelhos. Durante muito tempo, a incidência de anemia em pacientes com DRC no meu país foi significativamente maior do que na população em geral. À medida que a função renal dos pacientes diminui, a prevalência de anemia renal aumenta e o grau de anemia também piora. A prevalência geral de anemia em pacientes com DRC sem diálise em meu país é de 28,5%-72.0%, e a prevalência de anemia em pacientes em diálise chega a 91,6%{{ 7}}.2%[2].

Embora o número de pacientes com anemia permaneça elevado, o diagnóstico clínico e o tratamento da anemia renal na China ainda não são otimistas. De acordo com as "Diretrizes de Prática Clínica para o Diagnóstico e Tratamento da Anemia Renal na China" [2], a hemoglobina alvo (Hb) para tratamento do paciente é Hb maior ou igual a 110g/L, mas não superior a 130g/L. No entanto, os resultados de um estudo de 2016 [3] mostraram que entre 2.420 pacientes chineses com DRC sem diálise, apenas 39,8% dos pacientes anêmicos receberam tratamento com EPO e 27,1% dos pacientes receberam terapia com ferro. Após o tratamento, a Hb atingiu 110~120 g/ Apenas 8,2% dos pacientes eram L, o que mostra que ainda há muito espaço para melhorias no diagnóstico e tratamento da anemia renal na China.

A razão para este dilema clínico pode ser que, por um lado, os médicos têm uma avaliação sistemática insuficiente da anemia renal e do uso irracional de medicamentos. Por outro lado, os medicamentos terapêuticos tradicionais também apresentam certas limitações, como a má absorção e utilização do ferro oral. A taxa de resposta baixa e de longo prazo e a taxa alvo são insuficientes [12,13]; o uso de altas doses de AEE pode levar ao aumento da pressão arterial, acidente vascular cerebral e aumento do risco de progressão do tumor, e quanto maior a dose, maior o risco [14].

Portanto, padronizar o diagnóstico e tratamento da anemia renal e promover o uso racional de medicamentos em pacientes com anemia renal é crucial para a melhoria do quadro clínico. Além disso, o AEE e a terapia com ferro, como tratamentos clínicos tradicionais para a anemia renal, não conseguem regular de forma abrangente as múltiplas vias da anemia renal. O desenvolvimento de medicamentos com mecanismos inovadores que possam tratar a anemia renal de forma eficaz e conveniente também é uma questão clínica urgente. pergunta.

Mecanismo do Prêmio Nobel, Interpretação Completa do Caminho HIF

O fator induzível por hipóxia (HIF) não é novidade para a comunidade acadêmica. Já na década de 1990 [15], o HIF foi descoberto em células hipóxicas de câncer de fígado. Em 2019, três cientistas receberam o Prémio Nobel de Fisiologia ou Medicina pelas suas contribuições notáveis ​​na descoberta e elucidação da “detecção e adaptação do oxigénio celular”.

Como um fator chave de transcrição do complexo dimérico no corpo humano envolvido na regulação celular e na eficiência do transporte de oxigênio, o HIF é composto de subunidade (HIF-) e subunidade (HIF-) [16]. Ele induz células-alvo ativando vias de sinalização a jusante. Expressão gênica, incluindo eritropoiese, processos de angiogênese, etc. O HIF existe amplamente no corpo sob condições hipóxicas e mantém a homeostase do ambiente interno do corpo. Tem importante significado biológico em processos fisiológicos e fisiopatológicos, como tumores, anemia, resposta inflamatória, isquemia cardíaca e cerebral e desenvolvimento embrionário.

Os estudiosos descobriram que o HIF-1 inicia a expressão gênica em um ambiente hipóxico e, quando as células transitam para condições hiperóxicas, a quantidade de HIF-1 cai drasticamente (veja a Figura 2). Isso ocorre porque, em um ambiente normóxico, a proteína do gene supressor de tumor comum na síndrome de Hippel-Lindau (VHL) se liga ao HIF-1, um componente do HIF, e direciona sua ubiquitinação e degradação [17]. Outras pesquisas descobriram que em um ambiente normóxico, um átomo de oxigênio se combinará com um átomo de hidrogênio da prolina com a participação da prolil hidroxilase (PHD) para formar um grupo hidroxila. Uma vez que esta prolina seja removida, HIF- A ubiquitinação de 1 será inibida [18].

Sob condições hipóxicas, a atividade do PHD será inibida, aumentando o nível de HIF-1 e promovendo a regulação positiva da EPO e outros fatores relacionados. Os cientistas descobriram que os medicamentos HIF-PHI podem simular a resposta fisiológica do corpo durante a hipóxia, inibir a atividade do PHD, estabilizar os níveis de HIF, induzir rápida e reversivelmente a regulação positiva da expressão de HIF e promover a formação de dímeros estáveis ​​entre HIF e HIF. - . , ativa o HIF e induz a expressão do gene alvo, promove a produção endógena de EPO, regula positivamente a expressão do receptor de EPO, promove a absorção duodenal de ferro, melhora a absorção e utilização de ferro, promove efetivamente a eritropoiese e, assim, melhora a anemia.

A pesquisa apoia que a ativação do HIF pode ser benéfica

Existem também estudos observacionais anteriores [20] que compararam os resultados de pacientes com DRC em áreas de alta altitude e áreas de baixa altitude, e avaliaram os resultados de anemia de pacientes com DRC em quatro categorias de altitude, incluindo a taxa de utilização de AEE e suplementos de ferro, e a proporção de pacientes que os utilizam.

Os resultados do estudo descobriram que, em comparação com áreas de baixa altitude (0-1499 pés acima do nível do mar), a proporção de pacientes que receberam ESA e terapia com ferro em áreas de alta altitude (elevação maior ou igual a 4.500 pés) diminuiu em 13,9% e 10,1%, respectivamente, e o número médio de pacientes em áreas de alta altitude os níveis de Hb foram mais elevados; em termos de dosagem do medicamento, pacientes em grandes altitudes utilizaram doses menores de AEE, enquanto não houve diferença significativa na dosagem de ferro. Este resultado sugere que, apesar do menor uso de AEE em pacientes em grandes altitudes, o maior nível de Hb que eles alcançam não se deve ao aumento da terapia intravenosa com ferro.

Vale a pena mencionar que os investigadores encontraram uma relação monotonicamente crescente entre maior altitude e menor incidência de hiporesposta da ESA. A incidência de hiporesposta do ESA em pacientes em altitudes elevadas foi quase 50% menor do que em pacientes em altitudes mais baixas (3,5% vs. 7,6%), correspondentemente, o índice de resistência EPO médio e mediano (ERI) diminuiu gradualmente com o aumento da altitude.

Os pesquisadores sugerem que os melhores resultados do tratamento da anemia em pacientes em altitudes mais elevadas e naqueles em altitudes mais baixas podem ser devidos aos potenciais efeitos benéficos da ativação do HIF em altitudes elevadas. A ativação do HIF aumenta endogenamente a síntese de EPO, mobilizando o ferro dos reservatórios de armazenamento, reduzindo assim a necessidade de medicamentos para anemia nos pacientes do estudo que vivem em grandes altitudes.

resumo

O diagnóstico e tratamento padronizados da anemia renal na China sempre foi uma questão clínica importante que precisa ser resolvida com urgência. No entanto, a ocorrência de anemia renal é impulsionada por múltiplos fatores. A simples suplementação de ESA e/ou ferro não pode regular e resolver de forma abrangente vários problemas. O HIF-PHI, que possui múltiplos mecanismos, pode promover endogenamente a produção de concentrações fisiológicas de EPO, induzir eritropoiese e manter os níveis de EPO [21]. Atualmente, tem sido recomendado por múltiplas diretrizes/consensos para o tratamento da anemia renal [2,21, vinte e dois]. Acreditamos que o advento e o uso clínico padronizado de medicamentos inovadores do HIF-PHI podem trazer novas opções e benefícios aos pacientes com anemia renal!

Como Cistanche trata doenças renais?

Cistancheé um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar vários problemas de saúde, incluindorimdoença. É derivado dos caules secos deCistancheDeserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos da cistanche sãofeniletanóideglicosídeos, equinacósido, eacteosídeo, que demonstraram ter efeitos benéficos sobrerimsaúde.

A doença renal, também conhecida como doença renal, refere-se a uma condição na qual os rins não funcionam adequadamente. Isso pode resultar no acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar doenças renais através de vários mecanismos.

Em primeiro lugar, descobriu-se que a cistanche tem propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar a carga sobre os rins e prevenir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, a cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão arterial elevada, uma complicação comum da doença renal.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do organismo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. Ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados na cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e na inibição da peroxidação lipídica.

Além disso, descobriu-se que a cistanche tem efeitos antiinflamatórios. A inflamação é outro fator chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias do Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibem a ativação das vias obrigatórias da inflamação, aliviando assim a inflamação nos rins.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode estar desregulado, causando inflamação excessiva e danos aos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imunológica modulando a produção e atividade de células imunológicas, como células T e macrófagos. Esta regulação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e a prevenir maiores danos aos rins.

Além disso, descobriu-se que a cistanche melhora a função renal, promovendo a regeneração dos tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de resíduos e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, causando danos à função renal. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e a melhorar a saúde renal geral.

Além desses efeitos diretos sobre os rins, descobriu-se que a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas do corpo. Esta abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, uma vez que a doença afecta frequentemente vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que che tem efeitos protetores no fígado, coração e vasos sanguíneos, que são comumente afetados por doenças renais. Ao promover a saúde desses órgãos, a cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e a prevenir complicações adicionais.

Concluindo, a cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar doenças renais. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e a proteger os rins de maiores danos. , a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando-se uma abordagem holística para o tratamento de doenças renais.