Fatores comuns da doença de Alzheimer e da artrite reumatóide – mecanismo patogênico e tratamento, parte 3

Por sua vez, Kao et al. [106], em um estudo caso-controle com 2.271 pacientes com DA e 6.813 pacientes no grupo controle sem DA, indicaram uma relação inversa entre DA prévia e AR.

À medida que envelhece, você começa a sentir que sua memória diminuiu ou até mesmo se esquece de coisas importantes para fazer ou de informações comuns, como nomes e números de telefone? Esse fenômeno é muito comum na vida e muitas vezes as pessoas o atribuem à influência da idade. No entanto, estudos demonstraram que não existe uma relação necessária entre DA (doença de Alzheimer) e perda de memória.

Em primeiro lugar, devemos compreender que a perda de memória é um fenômeno fisiológico normal. À medida que envelhecemos, as células cerebrais começam a diminuir e a função dos neurônios enfraquece gradualmente, o que leva à perda de memória. Mas, ao contrário da DA, a perda normal de memória relacionada com a idade não atinge um nível grave e é apenas um processo relativamente lento, e não uma ocorrência repentina.

Em segundo lugar, a DA é uma doença independente da idade que geralmente ocorre em pessoas de meia-idade e idosos com mais de 50 anos. Muitas vezes as pessoas acreditam erroneamente que todos sofrerão de DA na velhice, mas não é o caso. A maioria dos idosos tem memória e capacidades cognitivas muito fortes, ainda conseguem viver de forma saudável e desempenham um papel importante na vida social e familiar.

Finalmente, manter uma boa saúde física e mental é a melhor forma de prevenir a DA e a perda de memória. Prestar atenção à mudança de atenção na vida, praticar mais atividades físicas, envolver-se em atividades de pensamento e boas interações sociais são boas maneiras de manter o cérebro saudável. Além disso, você deve manter hábitos alimentares e de sono saudáveis, ingerir a quantidade certa de nutrientes e evitar o uso excessivo de drogas e bebidas para manter seu corpo saudável.

Em suma, a DA não é um problema que todos os idosos encontrarão. Mesmo na velhice, a perda de memória pode ser prevenida e controlada através de um estilo de vida saudável e ativo. Contanto que mantenhamos bons hábitos de vida e uma atitude positiva, podemos manter um cérebro saudável e uma memória forte. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento, que são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, Cistanche também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro obtenha nutrição e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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A média de idade do grupo de estudo foi de 76,5 ± 7,9 anos, enquanto a média do grupo controle foi de 76,5 ± 8,3 anos. Após análise dos dados, foram identificadas diferenças significativas em região geográfica (p < 0.001), nível de urbanização (p {{10}}.{{ 20}}02), hipertensão (p < 0,001), diabetes (p=0 0,027), hiperlipidemia (p < 0,001), acidente vascular cerebral (p < 0,001) e doença coronariana (p < 0,001) entre os casos e o grupo controle após pareamento entre sexo, faixa etária e ano da data do índice.

Não houve diferença significativa na renda mensal entre os casos e o grupo controle. O estudo mostrou que o início mais precoce da AR estava negativamente associado à DA, mesmo em pessoas que sofriam de comorbidades.

Apesar desta correlação, os autores observam que o estudo não leva em conta vários fatores. Primeiro, o banco de dados utilizado pelos pesquisadores não contém informações sobre a presença de marcadores inflamatórios.

Além disso, o banco de dados carecia de entrevistas familiares e de indicações de possível predisposição genética. Os pesquisadores observam que tais fatores podem afetar a função cognitiva e falsificar os resultados do estudo.

O banco de dados também não contém informações sobre exames bioquímicos ou imagens médicas. Além disso, a maioria da população chinesa foi recrutada para o estudo, o que não permite generalizar os resultados e relacioná-los com o público em geral [106].

Conclusões semelhantes foram alcançadas por Policicchio et al. [107], que determinaram que a AR estava associada a uma menor incidência de DA. Os pesquisadores demonstraram que não há correlação entre o uso de AINEs e a DA. A meta-análise indicada incluiu oito estudos caso-controle e dois estudos populacionais. A relação causal foi determinada com base no MR discutido anteriormente.

Análises anteriores da literatura mostraram que a AR estava associada a uma menor incidência de DA. Os autores do estudo questionam essa hipótese porque a análise de RM não mostrou correlação entre DA e AR. Embora existam evidências epidemiológicas para apoiar a validade da afirmação, os autores reconhecem que não existem relações causais entre estas entidades patológicas.

Os investigadores sugerem que um grande impacto na validade da tese é influenciado por factores que interferem na investigação, tais como erros de selecção ou diagnóstico diferencial de AR [107].

Portanto, a literatura indica que a inflamação é uma característica comum tanto da AR quanto da demência, e isso é confirmado por biomarcadores inflamatórios comuns encontrados em ambas as doenças (por exemplo, interleucina-6, interleucina-12, proteína C reativa, motor 3, endotelina-1,resistina e receptores para os produtos finais da glicação avançada) [108].

Além disso, ao examinar as amplas relações entre a ocorrência de DA, foram indicadas relações significativas entre a ocorrência de DA e a reatividade excessiva do sistema imunológico.

Esses estudos indicaram a sobreposição genética entre DA e doenças imunomediadas [109]. Apesar da presença de marcadores comuns de inflamação, esta menção deve ser tratada com muita cautela. Talvez a presença de marcadores de inflamação não indique uma correlação de causa e efeito entre esses distúrbios.

Talvez a DA e a AR sejam regidas por outros mecanismos de formação de uma reação inflamatória, ea única característica que os une é a presença de marcadores indicados. Este tópico requer mais trabalho para explicar os possíveis mecanismos de formação de uma cascata imunológica tanto na DA quanto na AR e em ambos os distúrbios.

4. O papel da barreira hematoencefálica na DA e na AR

Os efeitos da inflamação sistêmica (infecção, condições patológicas, sepse) afetam tecidos e órgãos; entretanto, deve-se ressaltar que a barreira hematoencefálica (BHE) passa a ser o fator mediador entre AR e DA.

A hiperatividade do sistema imunológico, expressa por um aumento na concentração de mediadores inflamatórios, afeta negativamente a estrutura e a permeabilidade da barreira [110]. Com base em estudos científicos, a permeabilidade da barreira está alterada em pacientes com AR. A disfunção da barreira também está associada a doenças neurodegenerativas, incluindo a DA [111].

Dentre os mediadores do sistema imunológico, as citocinas inflamatórias merecem atenção especial, pois apresentam capacidade de ultrapassar facilmente a BBB [112]. A barreira é atravessada com o uso de diversas estruturas, ou seja: pela passagem pelos órgãos periventriculares [113], pela estimulação do nervo vago [114], e pela ligação direta ao endotélio, o que resulta na abertura de junções oclusivas, penetração do citocina e sua atividade no tecido cerebral [82]. A relação entre AR e DA foi estudada em ratos com artrite induzida por colágeno (CIA) [115].

Este modelo é caracterizado por um quadro clínico de AR. Além da atividade do sistema imunológico na doença, a integridade da BBB também foi estudada medindo a expressão de proteínas de transporte A nos vasos sanguíneos do cérebro. O estudo mostrou um aumento na astrogliose, no nível de citocinas periféricas e cerebrais e na ativação da microglia no cérebro em ratos CIA em comparação com o grupo controle.

Deve ser mencionado aqui que a astrogliose é observada no momento da degradação neuronal em resposta a lesão, infecção ou presença de doença neurodegenerativa. Durante o estudo, a permeabilidade da barreira foi medida usando fluoresceína sódica e descobriu-se que estava significativamente aumentada em ratos CIA.

As alterações vasculares observadas foram associadas ao aumento da expressão de metaloproteinases de matriz e à diminuição da expressão de proteínas de junção estreita. A ocludina é uma dessas proteínas. Aumento da expressão do receptor RAGE no hipocampo, que está envolvido no influxo de A do sangue para o cérebro, também foi observado durante o estudo.

Para visualizar o transporte de A através da BBB em ratos CIA, os animais receberam A 42 por via intravenosa. Foi demonstrado que as concentrações de A 42 no córtex e em todo o cérebro foram comparadas entre os ratos CIA e o grupo controle.

No entanto, foi demonstrado que no hipocampo o nível A dos ratos CIA era aproximadamente 1,8 vezes superior ao do controlo. Esta relação indica um aumento do influxo de A do sangue para o hipocampo de ratos CIA [115].

Também foi sugerido que os pacientes com AR constituem um grupo predisposto a distúrbios da homeostase nos vasos sanguíneos, no coração e nos vasos cerebrais. Os estudos foram realizados em roedores CIA e investigaram a disfunção endotelial induzida por inflamação crônica na AR. A expressão de proteínas estritas foi determinada por imunotransferência e imunofluorescência de ocludina.

Foi relatada expressão reduzida da proteína envolvida na formação de junções estreitas (ocludinas). O estudo conclui que a integridade da barreira está prejudicada na fisiopatologia da AR [116].

5. Estratégias terapêuticas visando agregados ou oligômeros, que são as formas amilóides mais perigosas

A quantidade de proteínas amiloidogênicas descobertas continua a aumentar, o que dificulta o diagnóstico de pacientes que sofrem de amiloidose.

Nas primeiras etapas do tratamento, torna-se necessária a identificação da proteína amiloidogênica para fazer um diagnóstico adequado e implementar o tratamento adequado. O diagnóstico correto baseia-se no uso de testes histoquímicos [117], testes bioquímicos [118], análises genéticas [119,120] e estudos de imagem funcional.

No estágio atual, a abordagem mais eficaz para o tratamento da amiloidose sistêmica é interromper ou reduzir a síntese do precursor amilóide [121]. É indicado que a interrupção da expressão do gene correspondente utilizando oligonucleótidos anti-sentido e pequeno ARN de interferência pode reduzir significativamente a quantidade de precursor amiloidogénico.

Tal solução teve um efeito positivo na forma de redução da síntese de cadeias leves amiloidogênicas [122]. Apesar do efeito promissor, a aplicação do presente método em ensaios clínicos enfrenta algumas dificuldades, incluindo a modulação da concentração intracelular de RNA interferente [123]. A primeira inovação no tratamento da amiloidose foi alcançada através da inibição de proteases, responsáveis ​​pela geração de fragmentos amiloidogênicos. Estima-se que esta estratégia também teria aplicação no tratamento da doença de Alzheimer.

Isso ocorre porque o alvo terapêutico na DA é inibir as secretases que produzem o peptídeo amiloidogênico [120]. Além disso, a nova abordagem clínica aponta para a importância positiva dos medicamentos hipolipemiantes do grupo das estatinas, que podem prevenir a progressão da DA através de um mecanismo relacionado à modulação da capacidade das secretases de clivar o precursor amilóide [124].

Além disso, os antiinflamatórios utilizados no tratamento da DA podem ter influência direta na atividade da secretase [125]. O uso de inibidores de secretase na terapia apresenta algumas limitações. Por exemplo, um dos inibidores da secretase, o R-flurbiprofeno (Flurizan TM), teve um efeito limitado em pacientes com DA leve e não afetou pacientes com DA moderada [126].

Além disso, uma limitação significativa de tal tratamento é o facto de as p-secretases participarem em muitas funções fisiológicas em humanos. Portanto, é uma enzima não específica da APP, pois participa da regulação do crescimento celular e da transformação de proteínas. Essa insuficiência contribui para os efeitos tóxicos em humanos [127].

Este efeito adverso cria defeitos prejudiciais no processamento da memória, mielinização e coordenação motora [128]. A limitação do uso dos inibidores da secretase também é a BBB, pois as células endoteliais dessa barreira restringem a difusão de moléculas grandes ou hidrofílicas.

O inibidor da secretase precisa atravessar a BBB e as membranas neuronais, porque o processo de modificação da APP ocorre nos endossomos dos neurônios no cérebro. Sabe-se também que o maior tamanho molecular que pode cruzar a BBB é de aproximadamente 550 DA, portanto, no desenvolvimento de novos medicamentos, o tamanho da molécula é importante [126].

Considera-se também que para as terapias da DA é necessário tratar indivíduos na fase "pré-clínica" (pré-sintomática) [129]. O progresso na ciência foi trazido pela terapia recentemente descrita com o uso de células-tronco mesenquimais (CTM) [130].

Essas células são isoladas da medula óssea, do tecido adiposo e do cordão umbilical (131). Eles são pluripotentes e podem se transformar em qualquer tipo de célula: osteoblastos, condrócitos e adipócitos. As MSCs exibem uma ampla gama de atividades e influenciam a função e atividade do sistema imunológico, modulando a proliferação de mediadores-chave da imunidade inata e adquirida.

A injeção de MSC no cérebro na DA e intra-articular na AR é benéfica porque a inflamação é reduzida, a proliferação celular é estimulada e os indicadores comportamentais são melhorados [132].

Atualmente, grandes esperanças são depositadas no aducanumabe, que na imagem PET com amiloide limitou a patologia da amiloide e foi eficaz na redução da demência em pacientes em ensaios clínicos de fase III [133]. Se as suposições subsequentes forem cumpridas, o aducanumab pode tornar-se o primeiro medicamento a modificar o curso da doença, confirmando assim a validade da estratégia anti-amilóide [133].

A terapia com Aducanumabe está associada a reações adversas conhecidas como Anormalidades de Imagem Relacionadas à Amiloide (ARIA). Durante a terapia, em um modelo de camundongo, foram observados sangramento e inchaço do cérebro, o que consequentemente causou dores de cabeça, confusão ou convulsões.

Para efeito de comparação, Xiong et al. [134] em 2021 não notaram esses efeitos adversos após a terapia com um novo anticorpo direcionado à APOE. Este anticorpo é determinado como HAE-4.

Em estudos em camundongos tratados com AEH-4, as placas amilóides foram removidas do tecido cerebral e dos vasos sanguíneos sem aumentar o risco de sangramento no cérebro. Além disso, os investigadores salientaram que os vasos sanguíneos do cérebro mostraram uma maior capacidade de expansão e estreitamento quando solicitado, e a inflamação no cérebro foi significativamente reduzida [134].

Um anticorpo monoclonal direcionado à amiloide também é candidato ao tratamento – é o BAN240, desenvolvido pela Eisai e Biogen [135]. No entanto, é altamente provável que, quando utilizados isoladamente, estes agentes não sejam capazes de limitar ou curar uma patologia tão complexa da amiloidose. Há grande esperança no uso da terapia combinada [135].

6. Conclusões

A inflamação sistêmica afeta o aparecimento de alterações neurodegenerativas.

A semelhança dos mecanismos patogênicos da DA e da AR é visível na atividade do sistema imunológico, que, sob a influência de fatores apropriados, produz biomarcadores inflamatórios(por exemplo, interleucina-6, interleucina-12, proteína C reativa, motor 3, endotelina-1, resistina e receptores para os produtos finais da glicação avançada).

As citocinas medeiam muitos processos no corpo que afetam a rigidez da barreira hematoencefálica, incluindo sua integridade, e reduzem estritamente a expressão de junções formadoras de oclusão. Além disso, a DA e a AR são distúrbios associados à patologia da amiloide.

Na DA, as placas A aumentam a suscetibilidade dos neurônios à excitotoxicidade, perda de proteína sináptica e transmissão colinérgica, enquanto na AR, a amiloide estimulada por citocinas contribui para a degradação da ligação osso-articular.

A incidência de DA é muito maior em pacientes com AR do que em pessoas saudáveis. A existência de uma complexa rede de conexões é explicada pela demonstração da correlação entre os sistemas nervoso, esquelético e imunológico, bem como os mecanismos de envelhecimento do organismo. Apesar da presença de fatores comuns, esta menção deve ser tratada com muita cautela.

A presença de marcadores inflamatórios pode não indicar uma relação de causa e efeito entre esses distúrbios. É possível que a DA e a AR tenham mecanismos inflamatórios diferentes e a única característica que têm em comum é a presença dos marcadores indicados.

Este tópico requer mais trabalho para elucidar possíveis mecanismos da cascata imunológica tanto na DA na AR quanto em ambas as doenças simultaneamente.

Actualmente, o tratamento de amiloidoses sistémicas envolve parar ou reduzir a síntese do precursor amilóide, inter alia, interrompendo a expressão do gene relevante utilizando oligonucleótidos anti-sentido e pequeno ARN interferente.

A inovação no tratamento da amiloidose também foi alcançada através da inibição de proteases, que também pode ser eficaz no tratamento da DA. Terapias inovadoras que utilizam células-tronco mesenquimais e anticorpos monoclonais direcionados à amiloide são de particular importância.

Como esses tratamentos são insatisfatórios e apresentam inúmeros efeitos colaterais, a busca por estratégias terapêuticas com maior eficácia e maior perfil de segurança ainda está em andamento.

Contribuições dos Autores: Redação: PT e MH, revisão e edição: MH e JD Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Não aplicável.

Declaração de disponibilidade de dados: Não aplicável.

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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