Esclarecimento sobre a diferença entre Cistanche Ratio e Standard Extract.

5 Proporções planta/extração: definições e equívocos

É importante esclarecer o conceito de proporção planta/extrato porque são comuns mal-entendidos sobre o que eles significam. As proporções de planta para extrato refletem a quantidade de material extraído da biomassa vegetal em relação à quantidade inicial de biomassa. Podem ser usados ​​para definir parcialmente extratos com ou sem a presença de excipientes adicionados. Os cálculos das proporções de planta para extrato devem ser feitos na base seca, independentemente de a matéria-prima inicial usada na extração estar na forma fresca ou seca.‡

Semelhante às diretrizes da EMA, o Kooperation Phytopharmaka (2016) define a proporção de droga vegetal para extrato (DER) como a proporção da quantidade de planta inicial usada para produzir uma certa quantidade de extrato nativo que é exclusivo de quaisquer transportadores ou outros excipientes. Por exemplo, um extrato seco com uma proporção média de extrato nativo de 10:1 significa que aproximadamente 10 g de matéria-prima seca foram necessários para produzir 1 g de extrato nativo/genuíno.

Na prática, o rendimento da produção de extrato nativo geralmente varia devido à variação inerente de matéria extrativa de diferentes lotes de materiais de partida; isso resulta em uma faixa de proporção de planta para extrato no lugar de uma única proporção. Por exemplo, usando as mesmas condições de extração, um lote 100-kg de material vegetal inicial pode render 14 kg de extrato nativo, enquanto um lote diferente de 100-kg pode render apenas 11 kg de extrato. A proporção de planta para extrato neste caso seria a faixa de 7 a 9 para 1, expressa como 7–9:1 (100 dividido por 14 é igual a aproximadamente 7 e 100 dividido por 11 é igual a aproximadamente 9). Apenas 7 kg de matéria-prima seriam necessários para produzir 1 kg de extrato nativo em primeira instância, enquanto 9 kg de outro lote da mesma planta seriam necessários para produzir uma quantidade equivalente de extrato.

Os rendimentos dos extratos são fundamentais para o cálculo das proporções Planta/Extrato. Talvez o equívoco mais comum em relação às proporções de planta para extrato seja que uma proporção mais alta representa um extrato mais forte e, portanto, melhor. Os rendimentos do extrato dependem do processo de extração e da quantidade de material extraível na biomassa vegetal inicial; As proporções de planta para extrato descrevem o rendimento do extrato de uma determinada matéria-prima usando um determinado processo de fabricação. Considere um caso hipotético em que todo o material de partida é convertido em extrato seco. Nesse caso, o rendimento do extrato seria de 100 por cento e a proporção de Planta para Extrato seria de 1:1,§ indicando que cada unidade de extrato representa uma quantidade equivalente de matéria-prima. No entanto, para a maioria dos materiais botânicos secos extraídos em solventes aquosos ou hidroetanólicos, a quantidade de matéria extraível (constituintes solúveis) da biomassa é geralmente entre 10 e 25 por cento, o que calcula a massa inicial da planta para proporções de extrato seco de 10:1 e 4 :1, respectivamente (100 dividido por 10 é 10 e 100 dividido por 25 é 4).

A Orientação da Administração Australiana de Produtos Terapêuticos (TGA) sobre a Equivalência de Extratos de Ervas em Medicamentos Complementares (Governo Australiano. Departamento de Saúde, 2011) afirma: "Embora uma alta taxa de extração nativa seja geralmente reflexo de um procedimento de extração direcionado (ou seja, componentes específicos ou classes de componentes são selecionadas), há casos em que uma alta taxa de extração pode simplesmente refletir um procedimento de extração parcial." Por exemplo, se uma biomassa vegetal com potencial de 25% de material bruto extraível puder ter uma taxa de extração de 4:1 com um determinado processo de fabricação, mas produzir apenas 10% de materiais extraíveis de interesse com um processo diferente e deixar para trás os outros 15%, o cálculo da taxa de extração muda de 4:1 para 10:1.

Proporções Planta/Extrato baixas ou altas podem ser explicadas, em parte, pelo valor inicial da matéria extrativa solúvel. Por exemplo, raízes lenhosas podem conter naturalmente quantidades relativamente pequenas de material extraível e resultar em taxas de extração relativamente altas, mesmo quando extraídas até a exaustão. De acordo com os Padrões de Matéria Médica Chinesa de Hong Kong, a raiz eleuthero deve conter não menos que 3,0 por cento de extrativos solúveis em água e 3,0 por cento de extrativos solúveis em etanol (usando o método de extração a frio em ambos casos) (Divisão de Medicina Chinesa e Departamento de Saúde, 2{{10}}05a), portanto, uma proporção teórica de extrato nativo de cerca de 33:1. Em contraste, a raiz de ginseng asiático não deve conter menos de 27,0 por cento de extrativos solúveis em água e 22,0 por cento de extrativos solúveis em etanol (usando o método de extração a frio em ambos os casos) (Chinese Medicine Division and Department of Health, 2005b), portanto, um nativo teórico taxa de extração de cerca de 4:1.

Outro exemplo do desafio de usar proporções de planta para extrato para comparar produtos de extrato botânico no mercado é ilustrado pelo caso do ginseng asiático. A monografia USP Asian Ginseng Root and Rhizome estabelece especificações de qualidade para as raízes e rizomas secos do Panax ginseng, incluindo concentrações mínimas para ginsenosídeos Rg1, Re, Rf, Rb1, Rc, Rb2 e Rd. No entanto, para matéria-prima seca de uma determinada idade, os teores relativos de ginsenosídeos Re, Rf, Rb1, Rc, Rb2 e Rd são significativamente maiores na porção de raiz fibrosa > rizoma > raiz ramificada > raiz principal, enquanto o teor de Rg1 é maior no rizoma > raiz ramificada > raiz fibrosa > raiz principal (Pan et al., 2021). Os rizomas e as raízes principais são muitas vezes separados dos ramos menores e das raízes fibrosas no material comercial. Assim, uma proporção mais alta de planta para extrato seria necessária usando raiz principal e material de rizoma para atingir os mesmos níveis do marcador ginsenosídeos em comparação com extratos do ramo e raízes fibrosas.

Como mencionado anteriormente, altas proporções de planta para extrato também podem refletir processos de fabricação intencionalmente projetados para capturar apenas uma faixa estreita de constituintes nativos, seja por meio do uso de um solvente seletivo para extração inicial ou por meio de processamento posterior de extratos brutos para concentrar constituintes específicos. Por exemplo, a monografia do USP Native Gymnema Extract afirma que a proporção de material vegetal inicial para extrair é de cerca de 8:1. Em contraste, o extrato de Gymnema purificado da USP, preparado por processamento posterior do extrato de Gymnema nativo da USP, tem uma proporção de material de partida para extrair de cerca de 25:1 porque cerca de dois terços do extrato nativo são descartados durante a preparação. Assim, no caso do USP Native Gymnema Extract, é evidente que 100 g de matéria-prima rende cerca de 12,5 g de extrato nativo, a partir do qual é possível criar cerca de 4 g de extrato purificado (USP Purified Gymnema Extract).

Em relação aos extratos feitos de materiais que produzem altas proporções de Planta para Extrato, o TGA destaca este ponto muito importante: "Deve-se considerar garantir que esses extratos não sejam comercializados de uma maneira que implique que sejam "melhores" porque são derivados de uma quantidade maior de matéria-prima à base de ervas. Tal marketing representaria um uso indevido por parte de um fornecedor e um mal-entendido por parte dos clientes" (Governo Australiano. Departamento de Saúde, 2011).

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6 Relação planta/extrato e fitoequivalência

Os extratos botânicos são misturas de vários componentes que podem ser produzidos com uma consistência aceitável, mas geralmente não são completamente uniformes devido a variações de matéria-prima e diferenças nas condições de fabricação. Uma comparação química completa e/ou testes biológicos podem ser necessários para estabelecer a fitoequivalência entre os extratos, de modo que os extratos possam ser considerados equivalentes para todos os efeitos. Proporções de planta para extrato que permitem o cálculo de equivalentes de matéria-prima podem servir como critério, juntamente com outros fatores, para estabelecer equivalência entre diferentes extratos (Health Canada, 2015). Isso se aplica somente se informações de fabricação suficientes sobre os extratos acabados estiverem disponíveis. Isso deve incluir, no mínimo, a concentração do extrato nativo, solventes de extração usados ​​e o procedimento geral de extração, incluindo etapas aplicadas para concentrar ou remover constituintes ou classes de constituintes (Governo Australiano. Departamento de Saúde, 2011). Em última análise, a caracterização da impressão digital dos constituintes e a quantificação do marcador ou compostos ativos, conforme descrito em diferentes seções das monografias de extratos botânicos da USP, podem ser necessárias para estabelecer completamente a fitoequivalência entre os extratos.

O Australian TGA Guidance on Equivalence of Herbal Extracts in Complementary Medicines (Australian Government. Department of Health, 2011) identifica o seguinte como alguns dos fatores que impactam a fitoequivalência dos extratos: qualidade do material inicial, escolhas de solventes e processos de fabricação, incluindo tempo e temperatura. Em relação ao sistema de solventes, nos casos em que o tipo e a quantidade de solvente utilizados para fabricar um determinado extrato são os mesmos, a TGA afirma que um grau limitado de variação na concentração de solvente menor é agora considerado aceitável. Dessa forma, extratos com pequenas diferenças nos sistemas de solventes de extração podem ser considerados fitoequivalentes, excluindo outros sistemas de solventes que podem resultar em variação significativa entre os extratos (Australian Government. Department of Health, 2011).

A adição de carreadores e outros excipientes aos extratos é outro aspecto importante que deve ser abordado na descrição dos extratos botânicos. De acordo com o Australian TGA (Australian Government. Department of Health, 2011), "também há situações em que um extrato com uma alta taxa de extrato nativo é diluído com um carreador ou diluente, para uma variedade de propósitos. A adição de diluentes e carreadores devem sempre ser levados em consideração ao avaliar se dois extratos são equivalentes."

A importância de diferenciar entre extratos acabados contendo excipientes e 100 por cento de extratos nativos pode ser ilustrada considerando as proporções de extratos acabados. Por exemplo, se uma média de 4 kg de matéria-prima é necessária para produzir 1 kg de extrato nativo, a proporção média de Planta para Extrato é de 4:1. A adição de 1 kg de carreador a cada kg de extrato nativo dobra a quantidade total de extrato acabado. Considerando que a proporção de matéria-prima para extrato nativo ainda é de 4:1, a adição de veículo resulta em cada kg de extrato acabado contendo agora 0,5 kg de extrato nativo e 0,5 kg de excipiente(s). A proporção de Planta para Extrato (acabado) (que é 50% nativo) agora é de 2:1. Sem divulgação apropriada da porcentagem de extrato nativo ou a porcentagem de excipientes, uma proporção de planta para extrato de 2:1 para este extrato finalizado pode implicar em um rendimento de extração mais alto do que a proporção de extrato nativo original de 4:1. Portanto, cálculos precisos de equivalentes de matéria-prima de extrato requerem acesso a informações sobre a porcentagem de extrato nativo e excipientes no extrato final.

7 Rotulagem da razão planta-extrato

A rotulagem do produto com proporção de planta para extrato é exigida em alguns países e não em outros, dependendo em parte da estrutura regulatória aplicável ao produto acabado, ou seja, se o artigo é regulamentado como alimento, suplemento, produto de venda livre (OTC ) medicamento, ou um medicamento de prescrição. Esta seção abrange as recomendações de rotulagem de ingredientes que são transferíveis para a rotulagem de produtos acabados. Exemplos de diretrizes de rotulagem de Plant to Extract dos Estados Unidos, Canadá e Austrália são fornecidos abaixo.

7.1 Ingredientes

Nos Estados Unidos, se um fabricante de suplementos alimentares alegar que um ingrediente de suplemento alimentar atende aos padrões da USP, o produto é rotulado incorretamente (e, portanto, ilegal) se não atender a esses padrões. A Diretriz da USP para atribuir títulos às monografias de suplementos dietéticos da USP (United States Pharmacopeia (USP), 2019) fornece detalhes abrangentes sobre os diferentes tipos de extratos botânicos para os quais monografias foram publicadas e como a USP cria títulos de monografia que fazem parte da rotulagem requisitos.

O Capítulo Geral da USP<565>Botanical Extracts (United States Pharmacopeia (USP)) no USP–NF e no USP Dietary Supplements Compendium declara o seguinte requisito para a rotulagem do extrato: "Rotule-o para indicar o nome da parte da planta usada; os nomes dos solventes, exceto os solventes hidroalcoólicos, usados ​​na preparação; o teor, em porcentagem, de princípios ativos ou compostos marcadores identificados na monografia individual; e o nome e a concentração de qualquer antimicrobiano ou outro conservante adicionado. Onde os princípios ativos são desconhecidos, a proporção de matéria-prima ao produto final. Para extratos semissólidos e extratos em pó, também é indicada a identidade e a quantidade de qualquer excipiente adicionado. Nesses casos, também pode ser indicada a porcentagem de extrato nativo."

As monografias da USP para extratos botânicos incluem testes de composição para limites percentuais de princípios ativos identificados ou compostos marcadores; os fabricantes também podem divulgar a proporção do extrato e o conteúdo do excipiente. A EMA, na Diretriz de 2010 sobre Declaração de Substâncias e Preparados à base de Plantas em Medicamentos à Base de Plantas/Medicamentos Tradicionais à Base de Plantas (Agência Europeia de Medicamentos (EMA), 2010), recomenda incluir a quantidade percentual de extrato genuíno, o DER (droga para genuína /taxa de extrato nativo) do extrato e a quantidade percentual de excipientes na declaração de descrições de ingredientes, como pode ser visto no exemplo a seguir:

Extrato seco da raiz de valeriana.

Quantidade do extrato genuíno: 80 por cento de extrato genuíno.

DER genuíno: 3–6:1.

Outros excipientes: 20%

Solvente de extração: Etanol 70% V/V.

7.2 Formas de dosagem

Para extratos secos (muitas vezes referidos como "em pó"), Título 21 do Código de Regulamentos Federais dos Estados Unidos (21 CFR), seção 101.36(b) (Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, 2012) (3) (ii) ( C) afirma que "[p]or um ingrediente dietético que é um extrato do qual o solvente foi removido, o peso do ingrediente deve ser o peso do extrato seco."

No caso de extratos líquidos, 21 CFR 101.36(b) [Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, 2012] (3) (ii) (B) afirma que, para qualquer ingrediente dietético que seja um extrato líquido do qual o solvente não foi removido, a quantidade listada deve ser o volume ou peso do extrato total. Informações sobre a condição do material de partida devem ser fornecidas quando ele estiver fresco e podem ser indicadas quando o material seco foi usado para fazer o extrato. Podem ser incluídas informações sobre a concentração do ingrediente dietético e o solvente utilizado. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) fornece o seguinte como exemplo: "extrato fresco de raiz de dente-de-leão, x (y:z) em etanol a 70 por cento, onde x é o número de mL ou mg de todo o extrato, y é o peso do material de partida e z é o volume (mL) de solvente."

A AHPA desenvolveu um guia de rotulagem no varejo para extratos botânicos não líquidos intitulado Orientação para rotulagem no varejo de suplementos dietéticos contendo extratos botânicos moles ou em pó (American Herbal Products Association, 2000). Essa orientação inclui carreadores e outros excipientes como parte da quantidade de um extrato finalizado, que representa como os extratos a granel são comprados e vendidos – por peso total. A AHPA também fornece orientação sobre a divulgação voluntária do percentual do extrato nativo quando ele está listado no rótulo.

A AHPA fornece a seguinte convenção quando os fabricantes declaram as proporções de extrato (American Herbal Products Association, 2000): "o primeiro número deve representar a quantidade de matéria-prima botânica seca, o segundo número deve representar a quantidade de extrato total acabado (ênfase adicionada). Para Por exemplo, um extrato 4:1 é aquele em que cada quilograma (ou outra unidade) de extrato total acabado representa os extrativos de 4 kg (ou outra unidade) de matéria-prima botânica seca." Seguindo esta convenção, a quantidade de excipiente é incluída no cálculo do material inicial ao extrato final.

A AHPA oferece duas opções para declarar as proporções Planta/Extrato quando a variação de lote para lote é encontrada. Essas opções são: 1) declarando a faixa para o percentual de extrato nativo ou para a proporção de extrato, ou 2) usando uma média da faixa quando a faixa não varia em mais de 20 por cento entre os valores mais altos e mais baixos (American Herbal Associação de Produtos, 2000). Duas opções também são fornecidas para listar valores médios de extração em um rótulo, ou seja, "média x por cento nativa" ou "média x:1". Na prática, valores únicos fornecidos para taxas de extração geralmente representam uma abreviação para o intervalo real. Informações adicionais sobre proporções de extratos podem ser encontradas no White Paper de 2003 da AHPA: Padronização de produtos botânicos (American Herbal Products Association, 2003) e na Orientação de 2000 para rotulagem no varejo de suplementos dietéticos contendo extratos botânicos macios ou em pó (American Herbal Products Association, 2000 ).

As diretrizes da EMA (Agência Européia de Medicamentos (EMA), 2010) fornecem exemplos detalhados de como declarar proporções de Planta para Extrato que incluem a divulgação do percentual de excipientes adicionados aos extratos botânicos. A divulgação dos excipientes se traduz diretamente na rotulagem de produtos acabados no varejo. Seguindo o exemplo anterior do extrato seco de raiz de valeriana, a Tabela 2 descreve a rotulagem correta de um produto acabado (cápsula) contendo esse ingrediente.

O Natural and Non-prescription Health Products Directorate (NNHPD) no Canadá especifica a listagem das proporções de extrato nos rótulos com a quantidade de material seco usado para produzi-lo, com o seguinte exemplo: Black Cohosh (extrato 6:1) .. .. 40 mg, (Actaea racemosa) (raiz) equivalente a 240 mg de Black Cohosh (Health Canada, 2016). Como a quantidade de extrato nativo ou excipientes não é especificada, a proporção de extrato, neste caso, leva em consideração a quantidade total de extrato, incluindo quaisquer excipientes adicionados, a fim de representar o equivalente à matéria-prima da erva.

A Orientação sobre Rótulos de Medicamentos sobre TG O 91 e TG O 92, versão 2.3 do Australian TGA (Australian Government. Department of Health, 2021), afirma: "Se o ingrediente ativo em seu medicamento for uma preparação à base de plantas, sua quantidade deve ser expressa como o: peso dessa preparação e peso equivalente do material à base de plantas a partir do qual foi preparado." Quando a "padronização" for reivindicada ("o processo pelo qual o conteúdo de um ou mais constituintes químicos específicos foi determinado em um material à base de plantas ou preparação à base de plantas"), "então a quantidade do ingrediente ativo deve ser expressa como: o peso dessa preparação, o peso mínimo do material à base de plantas a partir do qual foi preparado e a quantidade de constituinte(s) padronizado(s) na preparação à base de plantas."

O exemplo de extrato seco de raiz de ginseng asiático e rizoma da USP demonstra o efeito da adição de excipientes nas proporções de extrato nativo e final. Este artigo é preparado a partir de raízes secas e rizomas de Panax ginseng CA Mey. por extração com água ou misturas hidroalcoólicas. Ele contém não menos que 3,0 por cento de ginsenosídeos Rg1, Re, Rb1, Rc, Rb2 e Rd combinados, calculados na base anidra, e pode conter outras substâncias adicionadas. Se dez partes do material inicial rendem duas partes do extrato nativo, obtém-se uma proporção de 5:1 de Planta para Extrato nativo (10 dividido por 2). Se 0,5 parte do excipiente for adicionada às duas partes do extrato nativo, a proporção de Planta para Extrato acabado torna-se 4:1 (10 dividido por 2,5 é 4). Melhores práticas para rotulagem do ingrediente de extrato total acabado de acordo com o Capítulo Geral da USP<565>Os Extratos Botânicos [United States Pharmacopeia (USP)] e sua correspondente comunicação no produto acabado são descritos na Tabela 3.

O Natural and Non-prescription Health Products Directorate (NNHPD) no Canadá especifica a listagem das proporções de extrato nos rótulos com a quantidade de material seco usado para produzi-lo, com o seguinte exemplo: Black Cohosh (extrato 6:1) .. .. 40 mg, (Actaea racemosa) (raiz) equivalente a 240 mg de Black Cohosh (Health Canada, 2016). Como a quantidade de extrato nativo ou excipientes não é especificada, a proporção de extrato, neste caso, leva em consideração a quantidade total de extrato, incluindo quaisquer excipientes adicionados, a fim de representar o equivalente à matéria-prima da erva.

A Orientação sobre Rótulos de Medicamentos sobre TG O 91 e TG O 92, versão 2.3 do Australian TGA (Australian Government. Department of Health, 2021), afirma: "Se o ingrediente ativo em seu medicamento for uma preparação à base de plantas, sua quantidade deve ser expressa como o: peso dessa preparação e peso equivalente do material à base de plantas a partir do qual foi preparado." Quando a "padronização" for reivindicada ("o processo pelo qual o conteúdo de um ou mais constituintes químicos específicos foi determinado em um material à base de plantas ou preparação à base de plantas"), "então a quantidade do ingrediente ativo deve ser expressa como: o peso dessa preparação, o peso mínimo do material à base de plantas a partir do qual foi preparado e a quantidade de constituinte(s) padronizado(s) na preparação à base de plantas."

O exemplo de extrato seco de raiz de ginseng asiático e rizoma da USP demonstra o efeito da adição de excipientes nas proporções de extrato nativo e final. Este artigo é preparado a partir de raízes secas e rizomas de Panax ginseng CA Mey. por extração com água ou misturas hidroalcoólicas. Ele contém não menos que 3,0 por cento de ginsenosídeos Rg1, Re, Rb1, Rc, Rb2 e Rd combinados, calculados na base anidra, e pode conter outras substâncias adicionadas. Se dez partes do material inicial rendem duas partes do extrato nativo, obtém-se uma proporção de 5:1 de Planta para Extrato nativo (10 dividido por 2). Se 0,5 parte do excipiente for adicionada às duas partes do extrato nativo, a proporção de Planta para Extrato acabado torna-se 4:1 (10 dividido por 2,5 é 4). Melhores práticas para rotulagem do ingrediente de extrato total acabado de acordo com o Capítulo Geral da USP<565>Os Extratos Botânicos [United States Pharmacopeia (USP)] e sua correspondente comunicação no produto acabado são descritos na Tabela 3.

Referências

American Herbal Products Association (2000). Política de orientação da AHPA. Rotulagem de varejo de suplementos dietéticos contendo extratos botânicos moles ou em pó. Disponível em: https://www.ahpa.org/Portals/0/PDFs/Policies/Guidance-Policies/AHPA_Varejo_Rotulagem_DietarySupplements_ContainingSoftPowderedBotanicalExtracts .pdf.

Associação Americana de Produtos Herbal (2021). Perguntas frequentes sobre produtos fitoterápicos. Disponível em: http://www.ahpa.org/Consumers/HerbalFAQ.aspx.

Associação Americana de Produtos Herbal (2003). Padronização de produtos botânicos: Livro Branco. Disponível em: http://www.ahpa.org/News/LatestNews/TabId/96/ArtMID/1179/ArticleID/225/White-Paper-Standardization.aspx.

governo australiano. Secretaria de Saúde (2011). Administração de bens terapêuticos. Orientação sobre equivalência de extratos de ervas em medicamentos complementares. Disponível em: https://www.tga.gov.au/publication/guidance-equivalence-herbal-extracts-complementary-medicines.

governo australiano. Departamento de Saúde (2021). Administração de bens terapêuticos. Rótulos de medicamentos. Orientação sobre TGO 91 e TGO 92. Versão 2.3 Disponível em: https://www.tga.gov.au/medicine-labels-guidance-tgo-91-and-tgo-92.Awang, D. (2004). Padronização de fitoterápicos LE Craker et al Acta Hort. Em Proc. XXVI IHC – Futuro das Plantas Medicinais e Aromáticas, 629, 111–114.

Divisão de Medicina Chinesa, Departamento de Saúde (2005). "Acanthopanacis Senticosi Radix et Rhizoma seu Caulis", nos padrões da Matéria Médica Chinesa de Hong Kong, vol 6 Hong Kong: Governo da região administrativa especial de Hong Kong, República Popular da China.

Divisão de Medicina Chinesa, Departamento de Saúde (2005). "Radix ginseng", nos padrões da Matéria Médica Chinesa de Hong Kong, vol 1 Hong Kong: Governo da região administrativa especial de Hong Kong, República Popular da China.

Dentali, S. (2013). Noções básicas de botânica: Extratos botânicos: Não são ingredientes químicos únicos. Montvale, NJ: Nutraceuticals World. Disponível em: https://www.nutraceuticalsworld.com/issues/2013-04/view_columns/botanical-basics-botanical-extracts-not-single-chemical-ingredients/.

Dieuaide, F., Tung, C., e Bien, C. (1935). Um estudo sobre a padronização de digitálicos. I. Um método para padronização clínica. J. Clin. Investir. 14 (6), 725–731. doi:10.1172/JCI100720

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