Cistanches Herba, de uma espécie ameaçada de extinção a uma grande marca da medicina chinesa--Parte III

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Canção Yuelin^1,2e outros

6|FARMACOCINÉTICA E METABOLISMO

As investigações de farmacocinética e metabolismo servem como parte integrante do desenvolvimento de medicamentos inovadores, particularmente quando são ensaios pré-clínicos. Em uma comparação de estudos fitoquímicos e farmacológicos, relativamente menos informações estão disponíveis, até agora, sobre os comportamentos farmacocinéticos e metabólicos do HC(Cistanche Herba)extrair, bem como os componentes primários. De fato, CH(Cistanche Herba)carece de tipos químicos únicos, e as famílias de compostos primários, como PhGs, iridóides e lignanas, também podem ser amplamente encontradas em outras plantas. As características farmacocinéticas e metabólicas de iridóides e lignanas foram resumidas em algumas publicações anteriores. Além disso, a informação farmacocinética relativa a PhGs que é este agrupamento químico eficaz primário de CH foi recentemente resumida em outra revisão. Aqui, portanto, apenas sublinhamos as propriedades metabólicas dos PhGs.

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A julgar pela estrutura química de um dado PhG, teoricamente, as enzimas hidrolíticas são capazes de dissociar tanto as porções éster quanto as ligações glicosídicas do tipo éter entre os resíduos de açúcar, bem como entre a fenetil aglicona e o resíduo de glicosil, resultando em extensas ocorrências de produtos hidrolisados. Esses produtos hidrolisados, como ácido cafeico, tirosol e hidroxitirosol, geralmente existem como intermediários teóricos porque geralmente possuem mais de um sítio lábil, por exemplo, grupos hidroxila e carboxila para receber glucuronidação e/ou sulfatação subsequentes.

A julgar pela estrutura química de um dado PhG, teoricamente, as enzimas hidrolíticas são capazes de dissociar tanto as porções éster quanto as ligações glicosídicas do tipo éter entre os resíduos de açúcar, bem como entre a fenetil aglicona e o resíduo de glicosil, resultando em extensas ocorrências de produtos hidrolisados. Esses produtos hidrolisados, como ácido cafeico, tirosol e hidroxitirosol, geralmente existem como intermediários teóricos porque geralmente possuem mais de um sítio lábil, por exemplo, grupos hidroxila e carboxila para receber glucuronidação e/ou sulfatação subsequentes. Até o momento, um conjunto de publicações está disponível sobre o metabolismo de PhGs in vitro e in vivo ao administrar um único componente ou o extrato.

Lei et ai. estudaram pela primeira vez o metabolismo no intestino gastrointestinal de cães beagle recebendo o tratamento do extrato glicosídeo total deCistanchetubulosa. Quatro componentes, incluindo ECH, VB, isoacteoside e 2'-acetilacteoside, todos os quais também estão distribuídos no extrato original, foram purificados das fezes por LC preparativa. Como a ECH pode ser transferida para o VB através da perda do resíduo glicosil externo, e a intertransformação foi demonstrada entre VB e isoacteoside, é, portanto, um desafio apontar definitivamente as fontes originais desses dois compostos.

Com o objetivo de explorar em profundidade a capacidade metabólica da microflora intestinal humana em relação aos componentes do CH(Cistanche Herba), principalmente PhGs, Li et al. caracterizou de forma abrangente os metabólitos ao incubar o extrato aquoso de qualquerCistanchedeserticolaouCistanchetubulosa com suco gástrico humano, suco intestinal, bactérias intestinais e microssomas intestinais, e um total de 18 metabólitos que foram formados por redução, metilação, desmetilação, deglicosilação, descafeinação, clivagem de ramnose, desidrogenação e glucuronidação, foram capturados. O mesmo grupo também traçou todo o curso metabólico, exceto o trato intestinal. Para alcançar a caracterização universal de metabólitos, a análise discriminante de mínimos quadrados parciais ortogonais (OPLS-DA) foi aplicada de forma inovadora para buscar as diferenças entre os conjuntos de dados UPLC-Qtof-MS de grupos sem drogas e administrados e, posteriormente, os componentes iniciados porCistanchedeserticolaeCistanchetubulosa tratamentos de extrato de água foram rapidamente lixiviados através da análise desses pontos distintos. Como resultado, um total de 71 metabólitos deCistanchedeserticolaincluindo 25 componentes protótipos e 46 metabólitos, juntamente com 45 metabólitos deCistanchetubulosa incluindo 18 componentes protótipos e 27 metabólitos foram selecionados e identificados provisoriamente. Os autores também propuseram vias metabólicas, como hidrólise, oxidação, glucuronidação e sulfatação, para ligar essas estruturas químicas putativas relacionadas a PhGs em ratos.

Devido à estabilidade metabólica insuficiente, a biodisponibilidade de VB e ECH demonstrou, como esperado, ser bastante baixa, apenas {{0}},83 por cento para ECH e 0,12 por cento para VB. Como consequência, muitas preocupações têm sido atribuídas aos perfis de metabolismo desses componentes individuais, em particular, VB, ECH, lado do pódio, 205,206 isoacteoside e 2'-acetilacteoside. Todos os estudos concluíram que a desglicosilação, clivagem do hidroxitirosol, descafeinação, desacetilação, redução, acetilação, glucuronidação e sulfatação foram os principais responsáveis ​​pela baixa biodisponibilidade, bem como pela geração da maioria dos metabólitos.

Por causa da inerente desvantagem "isômero-cego" da LC-MS/MS, as estruturas químicas dos metabólitos foram meramente identificadas provisoriamente na maioria dos estudos. Para realizar a identificação estrutural confirmatória, estudos interessantes foram realizados em nosso grupo.190,204 Após a injeção intravenosa de ECH em ratos, a bile foi coletada e submetida a separações cromatográficas, resultando na purificação de oito metabólitos de fase II gerados a partir de metilação, glucuronidação e sulfatação. No entanto, ou o extrato glicosídeo total de CH(Cistanche Herba)ou compostos individuais foram tratados oralmente na maioria dos casos; assim, foram feitas tentativas subsequentes para identificar definitivamente os metabólitos após a administração intragástrica. As relações quantitativas de retenção de estrutura foram modeladas através do ensaio de um grande número de compostos autênticos em RPLC, HILIC e RPLC e HILIC acoplados em série (RPLC-HILIC). O MS resolvido por energia on-line também foi realizado para oferecer gráficos de quebra e energias de colisão ótimas (OCEs) que são capazes de denotar claramente as ligações de interesse responsáveis ​​pela geração de transições de íons em questão. Dezenove metabólitos (M1-M19, Figura 15) foram identificados inequivocamente em amostras biológicas de ratos tratados com ECH analisando valores de m/z, tempos de retenção (tR) e OCEs. A identificação estrutural foi ainda justificada pela administração oral de três compostos relevantes, como VB, ácido cafeico e hidroxitirosol, em paralelo, e purificação cromatográfica também. Acima de tudo, o perfil metabólico real da ECH em ratos foi finalmente proposto como a Figura 15, e em consistência com relatórios anteriores, hidrólise passo a passo e sulfatação de acompanhamento, a glucuronidação aos produtos hidrolisados, como ácido cafeico e hidroxitirosol, surgiu como as vias metabólicas primárias.

Conforme ilustrado na Figura 15, os PhGs demonstraram ser capazes de produzir análogos de neurotransmissores, como hidroxitirosol, ácido 3-hidroxifenilpropiônico, ácido homovanílico, bem como seus derivados, indicando que o suplemento direto do pool insuficiente de neurotransmissores no estado da doença (por exemplo, demência vascular, DP e DA) podem contribuir parcialmente para os mecanismos terapêuticos do HC(Cistanche Herba), e, na verdade, evidências mais sólidas são necessárias para esclarecer essa questão. A farmacocinética dos componentes primários após o tratamento oral do extrato bruto e as propriedades metabólicas e farmacocinéticas dos componentes exatos ou puros em animais de modelo patológico não foram divulgadas, embora a informação seja de extrema importância para revelar os mecanismos terapêuticos subjacentes, em particular o neurotransmissor. - doenças degenerativas. Consequentemente, preocupações futuras devem ser direcionadas à caracterização farmacocinética e metabólica do extrato e dos componentes individuais em animais patológicos.

FIGURA 15 Vias metabólicas confiantes de ECH no rato após administração oral (Reimpresso de ACS Publications). ECH, echinacoside

7|PESQUISA E DESENVOLVIMENTO DE PRODUTOS RELEVANTES

O desenvolvimento sustentável do CH(Cistanche Herba)indústria depende fortemente dos produtos e demandas do mercado. Semelhante a outras medicinas chinesas, em particular aquelas tônicas, como ginseng, não ginseng e ginseng americano, as demandas do CH (Cistanche Herba)estão aumentando de forma sustentável nos últimos anos, atribuindo ao rápido crescimento da economia e das demandas de saúde das pessoas. Agora, o cultivo de CH (Cistanche Herba)é amplamente implementado e a escassez de recursos foi completamente resolvida, o próximo passo deve ser movido para a pesquisa e desenvolvimento de produtos relevantes, como novos medicamentos e produtos para a saúde. CH (Cistanche Herba)apresenta a maior frequência de ocorrência nas decocções tônicas da MTC, e uma das mais famosas é o Dihuang Yinzi que tem sido amplamente aplicado para tonificar o Yang do Rim. Nas últimas décadas, exceto que as fatias medicinais e os extratos brutos são amplamente populares no mercado, uma série de prescrições modernas de MTC foi desenvolvida com base nas fórmulas tradicionais de decocção. Após recuperar no site da China Food and Drug Administration (CFDA, https://www.nmpa.gov.cn/), prescrições de MTC envolvendo CH(Cistanche Herba), como a Cápsula Biantong, Cápsula Tianmaxingnao, Pílula Quanlu, Pílula Shihuyeguang, Pílula Hupohuanjing e assim por diante, 23 no total foram autenticamente aprovados. Às vezes, CH (Cistanche Herba)serve como a droga monarca e fornece a contribuição determinante para todo o espectro terapêutico e, na maioria dos casos, o CH(Cistanche Herba)atua como o papel complementar seguindo as teorias de MTC relevantes. Várias marcas de bebidas medicinais, como o licor China Jin (Jin), o licor Qiwei Congrong, o licor Yangming, o licor Guling Shen e assim por diante são amplamente favorecidos no mercado devido ao envolvimento da CH(Cistanche Herba). Um painel de chás de ervas, como o Chá Congrong, o Chá Morong e assim por diante, são amplamente consumidos agora. Um total de 47 suplementos dietéticos de CH(Cistanche Herba)foram registrados no CFDA (https://www.nmpa.gov.cn/), como Amway Nutrilite Memory Builder With Ginkgo, tablet Dichen Kanka, Congrong Love, Infinitus Shizhen Tablet, Guorong Capsule e assim por diante. Como desejado, esses produtos atraíram um interesse significativo no mercado. Além disso, alguns produtos cosméticos também estão disponíveis no mercado devido aos efeitos clareadores e antienvelhecimento do CH(Cistanche Herba).

Aqui, gostaríamos de enfatizar o desenvolvimento de novas drogas de CH(Cistanche Herba), incluindo os glicosídeos totais deCistanchetubulosa, os oligossacarídeos deCistanchedeserticola,e ECH pelo nosso grupo. Após 10 anos de esforços contínuos, os glicosídeos totais deCistanchetubulosa foram certificados pelo CFDA como um novo agente para o tratamento de demência vascular em 2005, com marca registrada como Memoregain e produzido pela Sinphar Tianli Pharmaceutical Company. A licença de produção foi entregue recentemente à Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd. Um ensaio clínico aberto, sem controle de placebo, foi realizado para avaliar de forma confirmativa o desempenho terapêutico de Memoregain em relação à DA,

Aqui, gostaríamos de enfatizar o desenvolvimento de novas drogas de CH(Cistanche Herba), incluindo os glicosídeos totais deCistanchetubulosa, os oligossacarídeos deCistanchedeserticola,e ECH pelo nosso grupo. Após 10 anos de esforços contínuos, os glicosídeos totais deCistanchetubulosa foram certificados pelo CFDA como um novo agente para o tratamento de demência vascular em 2005, com marca registrada como Memoregain e produzido pela Sinphar Tianli Pharmaceutical Company. A licença de produção foi entregue recentemente à Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd. Um ensaio clínico aberto, sem controle de placebo, foi conduzido para avaliar de forma confirmativa o desempenho terapêutico de Memoregain em relação à DA, e 18 pacientes com DA, no total, foram administrados com cápsulas de 300 mg, três vezes por dia durante 48 semanas. Todas as pontuações do Mini-Exame do Estado Mental, pontuações da subescala cognitiva da Escala de Avaliação de Doenças, pontuação das Atividades da Vida Diária, Escala Comportamental Abençoada e escalas de Impressão Clínica Global não mostraram diferença significativa em relação à linha de base, indicando que o agravamento significativo da função cognitiva falhou aos pacientes com DA, mesmo após 48 semanas de tratamento. As informações coletadas de outros 131 pacientes com demência vascular provaram que o Memoregain (300 mg/cápsula, seis cápsulas por dia durante 3 meses) possuía maiores desempenhos terapêuticos contra a demência vascular do que o controle positivo (hidrgina, 1 mg/comprimido, seis comprimidos por dia por 3 meses). Peng et ai. e Yuan et ai. declarou que o Memoregain (300 mg/cápsula, seis cápsulas por dia durante 48 semanas) pode restaurar a função cognitiva em pacientes com demência precoce e demência leve. No site (http://apps.who.int/trialsearch/), está em andamento um ensaio clínico sobre o Memoregain para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ID principal: ChiCTRIOR-15006524), e espera-se que os resultados do ensaio clínico ser publicado em breve. Notavelmente, as avaliações toxicológicas demonstraram a segurança do Memoregain para consumo humano.

Acima de tudo, alguns produtos consumíveis representativos relacionados ao CH(Cistanche Herba)estão resumidos na Figura 16. Além disso, ECH é um dos ingredientes eficazes em CH(Cistanche Herba)bem como o principal componente efetivo do Memoregain. O conteúdo da ECH emCistanchetubulosa é inerente entre 3 por cento -5 por cento; no entanto, após ser processado por um método de patente inventado por nosso grupo, o conteúdo de ECH pode atingir mais de 40%,87.212 fornecendo um material de alta qualidade para purificação de ECH. A ECH, bem como sua preparação, o Naoqing Zhiming Tablet, foi permitida para ensaios clínicos pelo CFDA em 2017. Atualmente, a ECH está passando por um ensaio clínico de Fase I e os resultados serão publicados nos próximos anos. A porção oligossacarídicaCistanchedeserticolafoi desenvolvido como um novo agente para o tratamento da constipação, atribuindo a eficácia tradicional do HC (Cistanche Herba)para relaxamento intestinal e avaliações farmacológicas modernas. Após uma triagem cuidadosa, os oligossacarídeos totais e seu principal constituinte de manitol foram comprovados como os principais componentes eficazes sendo responsáveis ​​pelos benefícios laxativos doCistanchedeserticola. Devido às vantagens da ação laxante suave, o CH(Cistanche Herba)é especialmente adequado para o senil, mulher grávida e crianças. Atualmente, os documentos de aplicação clínica foram submetidos ao CFDA, e a aprovação foi conquistada em fevereiro de 2020.

FIGURA 16 Vários produtos, como medicamentos modernos, medicamentos de patente chinesa, decocções de MTC, cosméticos, chás de ervas, licores medicinais e suplementos alimentares relacionados ao HC. CH(Cistanche Herba), Cistanches Herba; MTC, medicina tradicional chinesa

8|OBSERVAÇÕES E PERSPECTIVAS FINAIS

Como um dos mais famosos TCMs tônicos, CH(Cistanche Herba)tem sido tradicionalmente aplicado para tonificar os rins e revigorar o Yang na China há milhares de anos. Nas últimas décadas, interesses crescentes estão sendo atraídos por CH(Cistanche Herba)devido ao seu desempenho promissor em avaliações farmacológicas modernas. Extensa atenção de todo o mundo tem sido dada ao cultivo, investigações fitoquímicas, farmacológicas e metabólicas com o objetivo de desenvolver, em última análise, um conjunto de produtos de CH(Cistanche Herba), e a revisão atual resume o progresso da pesquisa nessas áreas (Figura 17). Depois de procurar áreas de cultivo adequadas, investigar os mecanismos de germinação de sementes e avançar nas técnicas de cultivo, conquistas significativas foram obtidas para o cultivo de plantas Cistanche no noroeste da China e a escassez de recursos de CH(Cistanche Herba)foi totalmente abordado. Mais de 150 compostos foram purificados a partir deCistancheplantas usando meios fitoquímicos convencionais, e até 512 componentes foram identificados provisoriamente com a técnica LC-MS/MS de ponta, indicando que o quimioma de CH(Cistanche Herba)foi esclarecido em profundidade. Entre eles, os PhGs são os ingredientes eficazes mais importantes que têm sido comprovados como papéis determinantes para o amplo espectro farmacológico do CH(Cistanche Herba), em particular os benefícios neuroprotetores. As avaliações farmacocinéticas e metabólicas indicaram que a administração oral de PhGs pode ser capaz de fortalecer as distribuições de certos neurotransmissores através da hidrólise em seus análogos químicos, como hidroxitirosol, 3-hidroxifenilpropiônico e ácido homovanílico. Dois novos agentes, incluindo o glicosídeo total deCistanchetubulosa e ECH, foram desenvolvidos para o tratamento de doenças neurodegenerativas. O extrato de oligossacarídeos deCistanchedeserticola também está a caminho de ser um novo agente para o tratamento da constipação senil, o que é consistente com o uso tradicional de CH (Cistanche Herba). Além disso, uma grande variedade de produtos de saúde, bem como prescrições de MTC, entrou no mercado (Figura 16). Atualmente, CH(Cistanche Herba)está na estrada em direção a uma grande marca de medicina chinesa, e o valor da produção deve chegar a 20 bilhões de yuans chineses nos próximos anos. Um roteiro para a cadeia da indústria ecológica de CH(Cistanche Herba)e nutrir a medicina chinesa de grande marca é desenhada como Esquema 1.

FIGURA 17 Resumo holístico para o progresso em relação ao CH(Cistanche Herba)como uma grande marca da Medicina Chinesa. CH,CistanchesErva

No entanto, ainda existem algumas barreiras óbvias à maneira como o CH(Cistanche Herba)cresceu para uma grande marca de medicina chinesa. Para romper esses gargalos, as outras preocupações devem se concentrar em:

(1) o esclarecimento do mecanismo parasitário deCistancheplantas em seus hospedeiros. Se os mecanismos subjacentes puderem ser totalmente decifrados, o cultivo de plantas Cistanche será significativamente promovido e os achados obtidos também poderão oferecer informações significativas para outras plantas parasitas.

(2) desenvolvimento de produto em profundidade. Devido às grandes conquistas no cultivo deCistancheplantas, os resultados agrícolas são atualmente maiores do que as demandas do mercado, e, portanto, é urgente desenvolver os produtos a jusante. O desenvolvimento diversificado de produtos é a maneira mais adequada de digerir a enorme quantidade de matérias-primas. Atualmente, um trabalho piloto está sendo realizado para recomendarCistanche deserticolacomo TCM e materiais comestíveis, juntamente com outros oito TCM (http://www.nhc.gov.cn/sps/s7885/202001/1ec2cca04146450d9b14acc2499d854f.shtml). Beneficiando desse CH(Cistanche Herba)está listado no catálogo de fitoterápicos comestíveis, uma maior oportunidade de desenvolvimento surgirá para o CH(Cistanche Herba)bem como seus produtos relevantes.

(3) equilibrar o meio ambiente e o cultivo. No novo século, a agricultura ecológica serve de tema para a maioria dos países e, exatamente, o cultivo de plantas Cistanche e seus hospedeiros estão desempenhando um papel extraordinário no controle dos desertos. Deve-se ter em mente que a ecologia do deserto é bastante frágil, e o equilíbrio entre o cultivo e o meio ambiente deve ser mantido com cuidado para garantir o desenvolvimento saudável e sustentável do CH(Cistanche Herba)indústria.

Em conclusão, resumimos aqui as informações disponíveis sobre CH(Cistanche Herba), incluindo suas distribuições e cultivo, fitoquímica, farmacologia, metabolismo e desenvolvimento de produtos relevantes, para fornecer conhecimento significativo para estudos futuros e para a exploração comercial deste famoso tônico da medicina chinesa.

RECONHECIMENTOS

Este estudo foi financiado pelo Plano Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento (Nºs 2017YFC702400 e 2018YFC1707300) e pelo Fundo Nacional de Ciência da China (Nºs 81773832, 81530097, 81773875 e 81973444).

CONFLITO DE INTERESSES

Os autores declaram que não há conflito de interesse.

A partir de: 'CistanchesErva, de uma espécie em extinção a uma grande marca da medicina chinesa ' por Yuelin Song1,2 et al

---Med Res Rev. 2021;41:1539–1577. wileyonlinelibrary.com/journal/med © 2021 Wiley Periodicals LLC DOI: 10.1002/med.21768