Pesquisa Cistanche: Lesão Renal Aguda Associada à Semaglutida

Lesão Renal Aguda Associada à Semaglutida

Contato: ali.ma@wecistanche.com

Palavras-chave: agudorimlesão, doença renal crônica,semaglutida, rim

FUNDO

Relatos de caso deagudorimprejuízoem pacientes tomando os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) exenatida e liraglutida foram relatados. Relatamos 2 pacientes comcrônicarimdoençadevido a diabetesrimdoença que apresentou rápida piorarime aumento da proteinúria após prescrição do agonista do receptor de GLP-1 semaglutida. Em 1 paciente,rima biópsia mostrou glomeruloesclerose difusa e nodular avançada acompanhada de infiltrado linfoplasmocitário e eosinofílico intersticial e evidência de lesão tubular aguda. Neste momento, os resultados a longo prazo dos pacientes que experimentamagudorimprejuízoassociados a agonistas do receptor de GLP-1 não são conhecidos. Recomendamos cautela com esses agentes em pacientes comcrônicarimdoençadevido ao limitadorimreserva em caso de sinistrorimevento. Porque o mais adversorimocorrerem eventos adversos em pacientes que apresentam sintomas gastrointestinais adversos, tais pacientes devem realizar exames laboratoriais e descontinuar a medicação se houver piora aguda darimfunção.

INTRODUÇÃO

Nos últimos anos, 2 novas classes de medicamentos para tratar diabetes mellitus (DM) tipo 2 foram introduzidas na medicina clínica: agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) . Em um estudo recente em pacientes com DM tipo 2 ecrônicarimdoença; taxa de filtração glomerular estimada [eGFR], 30-<90 ml/min/1.73="" m="" 2="" and="" urinary="" albumin-creatinine="" ratio="" >="" 300="" mg/g="" creatinine),="" the="" sglt2="" inhibitor="" canagliflozin="" was="" shown="" to="" improve="">rime desfechos cardiovasculares. 1 Os agonistas do receptor de GLP-1 também demonstraram ter efeitos cardioprotetores e foram sugeridos que também tenham efeitos renoprotetores, 2 embora existam poucos dados publicados em pacientes comcrônicarimdoença.

Houve alguns relatos pós-comercialização deagudorimprejuízoe piorandocrônicarimdoençaem pacientes tomando o agonista do receptor de GLP-1 semaglutida. 3 Os detalhes clínicos desses pacientes não foram publicados. Relatamos 2 pacientes comcrônicarimdoençadevido a diabetesrimdoença que apresentou rápida piorarimapós a prescrição do agonista do receptor GLP-1 semaglutido (Ozempic, Novo Nordisk, Inc., Bagsværd, Dinamarca).

Cistanchepode melhorarrimfunções e evitaragudorimprejuízoecrônicarimdoença.

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RELATÓRIOS DE CASOS

Caso 1

Uma mulher de 80 anos com DM, hipertensão ecrônicarimdoençafoi visto norimclínica para aumentar o edema da perna. Os medicamentos incluíam amlodipina, insulina, metoprolol e valsartan/hidroclorotiazida. Cinco meses antes da apresentação, ela recebeu injeções semanais de semaglutida. Naquela época, seu nível de creatinina sérica era de 1,59 mg/dL (eGFR, 30 mL/min/1,73 m 2 ) e o nível de albumina sérica era de 3,3 g/dL. A relação proteína creatinina urinária (UPCR) foi<1 g/g.="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" for="" the="" previous="" 6="" years="" had="" been="" 1.5="" ml/min/="" 1.73="" m="" 2="" per="" year.="" the="" patient="" began="" weekly="" 0.25-mg="" injections="" in="" the="" 4="" months="" before="" presentation.="" after="" increasing="" the="" dose="" to="" 0.5="" mg,="" she="" experienced="" nausea="" and="" vomiting="" the="" day="" after="" the="" injection,="" so="" she="" was="" advised="" to="" stay="" on="" the="" 0.25-mg="" weekly="" dose="" and="" get="" laboratory="" studies="" (complete="" blood="" cell="" count="" and="" serum="" electrolytes,="" urea="" nitrogen,="" creatinine,="" glucose,="" amylase,="" and="" lipase).="" the="" patient="" did="" not="" have="" the="" laboratory="" studies="" done.="" a="" month="" before="" presentation,="" an="" increase="" in="" dose="" to="" 0.5="" mg="" was="" again="" attempted="" by="" the="" patient="" but="" resulted="" again="" in="" nausea="" and="" vomiting,="" so="" she="" stopped="" the="" injections="" a="" few="" weeks="">

Norimconsulta clínica, a paciente afirmou que se sentia bem além do inchaço nas pernas. Ela não teve nenhuma doença ou hospitalização e não teve novos medicamentos prescritos (exceto semaglutida) ou ajustes de dose de medicamentos nos últimos 5 meses. Ela não relatou uso de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). O exame revelou que sua pressão arterial era de 162/82 mm Hg e havia edema periférico (3 mais). O nível de creatinina sérica foi de 3,50 mg/dL (eGFR, 11 mL/min/1,73 m 2 ), o nível de albumina sérica foi de 2,9 g/dL e UPCR foi de 4,9 g/g. A diminuição repentina na eGFR após o declínio lento anterior na eGFR é mostrada na Fig 1. A urinálise revelou proteína (3 mais), glicose (2 mais), 8 glóbulos brancos e 1 glóbulo vermelho por campo de alta potência. A urocultura foi negativa. Os estudos sorológicos para excluir glomerulonefrite e cadeias leves livres de soro tiveram resultados normais.

Por falta de melhoriasrimfunção após a interrupção da terapia com semaglutida, umrima biópsia foi realizada 5 semanas após a apresentação, que revelou glomeruloesclerose difusa e nodular avançada; 23 de 36 glomérulos foram globalmente esclerosados, com os restantes 13 glomérulos apresentando expansão mesangial segmentar. Havia infiltrado intersticial linfoplasmocitário e eosinofílico e evidência de lesão tubular aguda. Não estavam presentes complexos imunes ou restrição de cadeia leve (Fig. 2). Não houve recuperação derimou diminuição da proteinúria desde que a terapia com semaglutida foi descontinuada.

Caso 2

Um homem de 60 anos com DM, hipertensão ecrônicarimdoençafoi visto inicialmente há 8 anos paracrônicarimdoençagestão. A pressão arterial estava bem controlada e a TFGe estável no

30- a 35-mL/min/1,73 m 2 intervalo, com UPCR de 400 a 500 mg/g nos últimos 7 anos. A urinálise mostrou proteína (2 mais), mas não foi notável. Medicamentos

incluíram lisinopril/hidroclorotiazida, carvedilol e amlodipina. Não relatou uso de AINEs. Nos 4 meses anteriores à apresentação, iniciou tratamento

com injeções semanais de semaglutida. Ele tomou {{0}},25 mg por 2 semanas, após o que a dose foi aumentada para 0,5 mg. Ele tomou 1 dose de 0,75 mg, mas depois voltou para a dose de 0,5-mg

dose. Na apresentação, observou-se que a eGFR diminuiu para 24 mL/min/1,73 m 2 e o tratamento com lisinopril/hidroclorotiazida foi interrompido. Uma semana depois, eGFR

foi de 22 mL/min/1,73 m 2 acompanhado de aumento da UPCR para 1.333 mg/g. O paciente não relatou sintomas gastrointestinais, mas descreveu diminuição do apetite e

fadiga e perda de peso de 15-kg. A terapia com semaglutida foi interrompida, com resolução dos sintomas e aumento do peso corporal. No entanto, não houve melhorarimfunção ou proteinúria.

DISCUSSÃO

Nos pacientes descritos, o rápido declínio narimfoi temporariamente associada à administração de semaglutida na ausência de outra causa, como

desidratação, hipotensão ou uso de AINEs ou outros medicamentos nefrotóxicos. No caso 1, umrimbiópsia mostrou evidência de diabetesrimdoença com sobreposição

nefrite intersticial e lesão tubular aguda. O caso 2 apresentou perda de peso substancial (um efeito conhecido da semaglutida), o que pode ter contribuído para o declínio

dentrorimfunção. De acordo com a escala de Naranjo, 4 ambos os pacientes apresentaram provável reação adversa medicamentosa. Em ambos os pacientes,agudorimprejuízofoi associado a um aumento da proteinúria. Nem proteinúria nemrimfunções melhoraram em ambos os pacientes após a cessação da droga.

Nos estudos de fase 3b com semaglutida, houve taxas mais altas deagudorimprejuízorelatados com semaglutida do que com comparadores (8 eventos com semaglutida vs 1 com dulaglutida e nenhum com placebo ou canagliflozina). 5-7 Existem relatos de casos publicados deagudorimprejuízoem pacientes tomando exenatida ou liraglutida; daqueles que se submeteramrimbiópsia, tanto lesão tubular aguda quanto nefrite intersticial foram observadas. 8 Os pacientes afetados geralmente apresentavam sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos e ocasionalmente diarreia). Apenas uma minoria tinha subjacentecrônicarimdoença. Ambos os nossos pacientes tinham subjacentecrônicarimdoençae efeitos adversos gastrointestinais, embora apenas o caso 1 tenha apresentado náuseas e vômitos.

Tanto os inibidores de SGLT2 quanto os agonistas do receptor de GLP-1 têm sido recomendados como agentes de segunda linha após metformina e modificações no estilo de vida em pacientes com DM tipo 2 que apresentam risco cardiovascular aumentado. 9 Em pacientes comcrônicarim doença, agonistas do receptor de GLP-1 são sugeridos para pacientes nos quais os inibidores de SGLT2 não são tolerados, são contraindicados ou eGFR é inferior ao adequado. 9,10 No entanto, há uma escassez de evidências para os efeitos renoprotetores dos agonistas do receptor de GLP-1. No Ensaio para Avaliar Resultados Cardiovasculares e Outros Resultados de Longo Prazo com Semaglutida em Indivíduos com Diabetes Tipo 2 (SUSTAIN-6), embora a semaglutida tenha um benefício marcante no compostorimdesfecho incluindo microalbuminúria, não houve benefício na piora darimfunção. 11 Uma meta-análise recente de grandes estudos de desfechos cardiovasculares com agonistas de receptores de GLP-1 demonstrou melhora tanto em doenças cardiovasculares quantorimresultados, mas orimbenefícios foram principalmente devido a uma redução na excreção urinária de albumina. O agravamento do resultado da função renal foi apenas ligeiramente e não significativamente reduzido. 2 Isso contrasta com uma redução muito maior e altamente significativa de 45% na progressão da doença renal em uma análise conjunta dos 3 grandes estudos de resultados cardiovasculares amplamente inclusivos de inibidores de SGLT2. 12 Eventos renais adversos não foram discutidos nestas meta-análises com agonistas do receptor de GLP-1 ou inibidores de SGLT2. 2,12 No entanto, no estudo Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE), o risco deagudorimprejuízonão foi aumentada pelo inibidor de SGLT2 canagliflozina.

O único ensaio clínico com agonistas do receptor de GLP-1 especificamente no DM tipo 2 comcrônicarimdoençaé a Dulaglutida versus Insulina Glargina em Pacientes com Diabetes Tipo 2 eCrônicaRimDoença(AWARD-7) teste. 13 Neste estudo multicêntrico aberto, pacientes com DM tipo 2 e estágio34crônicarimdoençaforam aleatoriamente designados para tratamento com dulaglutida ou insulina glargina. Os desfechos secundários incluíram eGFR e razão albumina-creatinina urinária. A alteração da linha de base na eGFR foi significativamente maior na insulina do que nos grupos de dulaglutida em pacientes com macroalbuminúria. Julgadorimeventos (aumento na creatinina sérica da linha de base de maior ou igual a 30 por cento) não foram diferentes entre dulaglutida e insulina. Esses eventos pensados ​​para serem devidos a uma intrínsecarimcausa, ocorreu em 2 por cento dos grupos de dulaglutida e 1 por cento do grupo de insulina. Taxas mais altas de náusea e diarréia foram observadas com dulaglutida.

Na ausência de informações da literatura, fizemos uma busca na Evidex (Advera Health) procurandoagudorimprejuízoassociado ao uso de semaglutida e outros agonistas do receptor de GLP-1. 3 Conforme mostrado na Tabela 1, a semaglutida está associada a uma maior razão de chances de relato (ROR) e componente de informação (IC) paraagudorimprejuízodo que outros receptores de GLP-1.

No entanto, como RORs e ICs são calculados a partir de informações relatadas espontaneamente que não foram cientificamente ou de outra forma verificadas quanto à causa e efeito

relação, eles não podem ser usados ​​para estimar a incidência ou risco relativo. Comparações entre medicamentos, mesmo dentro de uma mesma classe, também não podem ser feitas a partir desses dados. Portanto, não podemos afirmar se a semaglutida é mais comumente associada aagudorimprejuízoem comparação com outros agonistas do receptor de GLP-1. No entanto, há motivos para preocupação porque mais de 1 métrica de detecção de sinal indica uma taxa de relatório acima da média paraagudorimprejuízocom semaglutida (intervalo ROR > 1 e IC é positivo).

A associação deagudorimprejuízocom agonistas do receptor de GLP-1 e particularmente semaglutida não é necessariamente causador. No entanto, é preocupante queagudorimprejuízoeventos associados às BPL-1

agonistas podem ter resultados adversos graves, incluindo em alguns casos a necessidade de hemodiálise. 15 Os resultados a longo prazo de pacientes que sofremagudorimprejuízoassociado com

Os agonistas do receptor de GLP-1 também não são conhecidos. Recomendamos cautela com esses agentes em pacientes comcrônicarimdoençadevido ao limitadorimreserva em caso de sinistrorimevento. Porque a maioria dos casos deagudorimprejuízoocorreram em pacientes que apresentam sintomas gastrointestinais adversos, tais pacientes devem realizar exames laboratoriais e descontinuar a medicação se houver piora aguda darimfunção.