Inflamação Crônica na Progressão da Doença Renal Crônica: Papel do Nrf2

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Peter Stenvinkel¹, Glenn M. Chertow², Prasad Devarajan³, Adeera Levin⁴, Sharon P. Andreoli⁵, Sripal Bangalore⁶e Bradley A. Warady⁷

¹ Departamento de Medicina Renal M99, Hospital Universitário Karolinska em Huddinge, Karolinska Institutet, Estocolmo, Suécia;

²Divisão de Nefrologia, Universidade de Stanford, Stanford, Califórnia, EUA;

³Departamento de Pediatria, Universidade de Cincinnati, Cincinnati, Ohio, EUA;

⁴Departamento de Medicina, Universidade da Colúmbia Britânica, Vancouver, Canadá;

⁵Departamento de Pediatria, Escola de Medicina da Universidade de Indiana, Universidade de Indiana, Indianapolis, Indiana, EUA;

⁶Divisão de Cardiologia, Universidade de Nova York, Nova York, Nova York, EUA; e

⁷Divisão de Nefrologia Pediátrica, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, EUA

Apesar dos avanços recentes na gestão dedoença renal crônica(DRC), as taxas de morbidade e mortalidade nesses pacientes permanecem altas. Embora a lesão mediada por pressão seja um mecanismo bem reconhecido de progressão da doença na DRC, dados emergentes indicam que um fenótipo intermediário envolvendo inflamação crônica, estresse oxidativo, hipóxia, senescência e disfunção mitocondrial desempenha um papel fundamental na etiologia, progressão e fisiopatologia de CKD. Uma variedade de fatores promove a inflamação crônica na DRC, incluindo o estresse oxidativo e a adoção de um fenótipo pró-inflamatório pelas células renais residentes. Regulação de fatores pró-inflamatórios e anti-inflamatórios através de NF-κB– e fator nuclear, eritróide 2 como 2 (Nrf2A transcrição gênica mediada por ), respectivamente, desempenha um papel crítico na resposta das células glomerulares e tubulares à lesão renal. A inflamação crônica contribui para o declínio da taxa de filtração glomerular (TFG) na DRC. Considerando que o papel da inflamação crônica na diabetesdoenca renal(DKD) foi bem elucidado, não há evidências substanciais indicando que processos inflamatórios não resolvidos levam à fibrose e eventual estágio finaldoenca renal(ESKD) em várias outras doenças, como síndrome de Alport, doença policística autossômica dominantedoenca renal(ADPKD), nefropatia por IgA (IgAN) e glomeruloesclerose segmentar focal (GESF). Nesta revisão, pretendemos esclarecer os mecanismos da inflamação crônica na fisiopatologia e progressão da doença em todo o espectro dedoenças renais, com foco emNrf2.

PALAVRAS-CHAVE:inflamação crônica; doença renal crônica; disfunção mitocondrial;Nrf2; estresse oxidativo; células renais residentes

Tratamento de doença renal crônica: extrato de cistanche

A lesão mediada por pressão é um mecanismo bem reconhecido para dano estrutural na DRC.1, 2, 3 Terapias que diminuem a pressão intraglomerular (inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores dos receptores da angiotensina) são frequentemente usadas para o tratamento da DRC e têm efeitos consistentes sobre os mecanismos patogênicos relacionados à pressão arterial e proteinúria. No entanto, os efeitos dos inibidores da enzima conversora da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina em resultados clinicamente significativos, incluindo retardar a perda progressiva da função renal e diminuir a incidência de ESKD, são mais modestos.4, 5, 6, 7, 8, 9 Para atenuar, interromper ou reverter a progressão da DRC, os nefrologistas precisarão direcionar os mecanismos patogênicos para além da hemodinâmica glomerular alterada.10,11

O papel do Nrf2 para a inflamação crônica na progressão da doença renal crônica

A inflamação crônica e a disfunção mitocondrial são cada vez mais reconhecidas como contribuintes para a fibrose renal e ESKD.12,13 Independentemente da etiologia da DRC, é provável que a inflamação crônica esteja presente como causa e consequência da patologia glomerular e tubulointersticial.12,14, 15, 16, 17 Em muitas formas de DRC, a proteinúria é um preditor bem reconhecido de progressão da doença18 e pacientes com proteinúria assintomática exibem inflamação de baixo grau ligada à disfunção endotelial.19 Enquanto a proteinúria contribui para a patologia da DRC induzindo alterações adversas na função glomerular , como falta de seletividade da barreira glomerular, hipertrofia glomerular20 e dano direto às células epiteliais tubulares, também o faz promovendo inflamação crônica.21,22

Os resultados de uma análise abrangente do mapa de vias de conjuntos de genes ligados à TFG estimada em 157 pacientes europeus com 9 tipos diferentes de DRC indicaram que a inflamação e o metabolismo eram as duas principais vias na patologia que levavam à progressão da DRC (Figura 1).23 Estado estacionário Perfis de expressão de mRNA em várias etiologias de DRC revelaram regulação positiva de genes pró-inflamatórios, incluindo isoformas de antígenos de leucócitos humanos, receptores Toll-like 1 e 3 e NF-κB1.23 Esta análise revelou interações de genes e proteínas e definiu mecanismos conhecidos e novos, que conduzem ao comprometimento biológico em váriosdoenças renais, incluindo doença da membrana basal fina, GESF, nefropatia membranosa, doença de lesão mínima, nefropatia diabética, nefropatia hipertensiva, IgAN e nefrite lúpica. nesta revisão, serviu como um hub entre 2 grupos de vias inflamatórias e metabólicas ativadas em múltiplas etiologias de DRC, sugerindo um mecanismo comum de inflamação e regulação do metabolismo.23 O objetivo desta revisão abrangente é discutir o papel da inflamação eNrf2na progressão da DRC de diferentes etiologias.

Figura 1. Inflamação e metabolismo na progressão da DRC.23 A inflamação e o metabolismo são duas vias principais que levam à progressão da DRC, comNrf2servindo de centro. Reproduzido com permissão da Sociedade Americana de Nefrologia, de: Biologia Integrativa identifica redes transcricionais compartilhadas em CKD, Martini S et al., Vol 25, Issue 11, copyright 2014; permissão transmitida através do Copyright Clearance Center, Inc. CKD,doença renal crônica.

Inflamação Crônica na Progressão da DRC

Inflamação Crônica e Estresse Oxidativo

Inflamação persistente de baixo grau24 e estresse oxidativo (ou seja, a elevação de espécies reativas de oxigênio [ROS])25 são parceiros no crime e marcas comuns do fenótipo urêmico que promove envelhecimento prematuro26 e fibrose renal.27,28 A inflamação e o estresse oxidativo participam um ciclo de feedback positivo, no qual cada um amplifica o outro.29 O estresse oxidativo induz a inflamação pela ativação de NF-κB com a subsequente produção de citocinas (por exemplo, interleucina [IL]-1 , IL-1 , necrose tumoral fator [TNF], IL-6)30, 31, 32 associado ao declínio progressivo na TFG estimada.33 Dados derivados do estudo de Coorte de Insuficiência Renal Crônica revelaram que a IL-6 circulante e o receptor 2 de TNF são associado à DRC incidente34 e que o receptor 2 de TNF está independentemente associado a uma perda mais rápida da função renal na DRC.35

Células renais residentes na inflamação crônica

A progressão da DRC ocorre principalmente pela fibrose renal, um processo no qual os miofibroblastos ativados são as principais células produtoras de colágeno.36, 37, 38 O colágeno, predominantemente os colágenos fibrilares I e III, é um dos principais contribuintes para a perda celular induzida pela fibrose na DRC.39 Entre uma série de abordagens que reduzem a fibrose experimental, como direcionar fatores de transcrição, sinalização e vias de desenvolvimento e moduladores epigenéticos, como microRNAs, as abordagens anti-inflamatórias receberam atenção recente.11 Como observado anteriormente, a inflamação crônica está intimamente ligada à tanto o início quanto a progressão da DRC.40, 41, 42, 43 Em contraste com a inflamação aguda, que é uma resposta imune natural à lesão renal44,45 que desempenha um papel no reparo do tecido renal após exposição a estímulos prejudiciais, a inflamação crônica é uma resposta mal-adaptativa que resulta da estimulação persistente de vias de sinalização pró-inflamatórias.2,3,17,44,46,47

Embora a inflamação aguda seja marcada pela infiltração de glóbulos brancos,48 a inflamação crônica é caracterizada pela ativação de células renais residentes que exibem um fenótipo pró-inflamatório.49, 50, 51, 52, 53 Ativação de células renais residentes, incluindo células mesangiais, células endoteliais , células epiteliais tubulares e podócitos, resulta na produção de quimiocinas pró-inflamatórias responsáveis ​​por perpetuar o ciclo de inflamação crônica que eventualmente leva à fibrose renal e perda da função renal (Figura 2).50,53,54

Figura 2. A ativação de células renais residentes contribui para a inflamação crônica na DRC.53 As células renais residentes proliferam e produzem quimiocinas pró-inflamatórias responsáveis ​​por perpetuar o ciclo de inflamação crônica que leva à fibrose renal. Adaptado com permissão da Springer Nature. Nat Rev Immunol. O sistema imunológico edoenca renal: conceitos básicos e implicações clínicas. Kurts C et ai. Copyright 2013. IFN-ɑ, interferon alfa; IL-6, interleucina 6; TNF, fator de necrose tumoral.

Níveis aumentados de citocinas inflamatórias e deposição de matriz extracelular (MEC) causam fibrose tubulointersticial, expansão mesangial e subsequente declínio na TFG.55 Na ativação, as células mesangiais liberam quimiocinas e citocinas, que atuam localmente nas células mesangiais, outras células glomerulares residentes, e leucócitos. Na presença de ativação crônica de células mesangiais, a expansão da MEC no espaço intersticial causa fibrose intersticial, que leva à glomeruloesclerose.50 No modelo clássico de DRC de nefrectomia 5/6, o NF-κB é ativado e o fator de crescimento transformador beta (TGF- ) é up-regulated.56 NF-κB é um regulador de genes pró-inflamatórios que orquestra e produz centenas de citocinas e mediadores inflamatórios.36,57,58 A ativação de TGF- causa fibrose progressiva.2 Os podócitos expressam TGF- após o início da proteinúria,59 que posteriormente promove a transformação de células epiteliais e mesangiais em fibroblastos e miofibroblastos.2 O TGF- também faz com que os podócitos produzam proteínas da MEC que se acumulam no tubulointerstício.59 O TGF- é sintetizado pelas células epiteliais tubulares e miofibroblastos em vários estágios ao longo do processo de rim. fibrose.60

Mediadores pró-inflamatórios na DRC

O dano glomerular resulta da falha em erradicar estímulos pró-inflamatórios prejudiciais nas células glomerulares ou mutações genéticas que levam a um estado pró-inflamatório.36,44,50 Fatores que podem contribuir para uma resposta celular tubular pró-inflamatória incluem liberação de citocinas, vazamento de albumina e proteínas do complemento, hipóxia resultante de disfunção endotelial e lesão direta devido a insultos imunológicos, infecciosos, tóxicos, metabólicos ou isquêmicos. função da inflamação tecidual.61 A hipóxia/isquemia renal contribui para a progressão dadoenca renaltanto pela inflamação quanto pelo estresse oxidativo.62Nrf2deficiência aumenta a suscetibilidade à lesão renal induzida por isquemia-reperfusão,63Nrf2pode proteger os rins vulneráveis ​​contra episódios repetidos de isquemia durante eventos clínicos adversos.

A ativação de células tubulares promove mais danos através do recrutamento e ativação de leucócitos intersticiais, secreção de fatores de crescimento profibróticos (por exemplo, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento do tecido conjuntivo e TGF-) e estimulação do acúmulo e ativação de miofibroblastos resultando em deposição de colágeno intersticial e fibrose.17,64 Os múltiplos mediadores inflamatórios envolvidos nos processos complexos de inflamação crônica, remodelação, fibrose e perda da função renal estão resumidos na Figura 3.36 Fatores genéticos e epigenéticos são fortes determinantes da inflamação na DRC.23,65 Uma análise extensa indicaram que o genótipo está correlacionado com a presença de inflamação em pacientes com DRC, conforme definido pelos níveis circulantes de PCR de alta sensibilidade, enquanto as características fenotípicas distinguem menos efetivamente os pacientes com inflamação daqueles sem.66

Figura 3. Mediadores de doenças crônicasdoenca renal.36 Vários mediadores inflamatórios estão envolvidos nos processos complexos que levam à perda da função renal. Adaptado com permissão da Elsevier. Originalmente publicado em Eur J Pharmacol. Vol 820. LvW et al. Inflamação e fibrose renal: desenvolvimentos recentes sobre as principais moléculas sinalizadoras como potenciais alvos terapêuticos. Páginas 65 a 76. Copyright 2018, Elsevier. MEC, matriz extracelular; EMT, transdiferenciação epitelial-mesenquimal; TFG, taxa de filtração glomerular; ROS, espécies reativas de oxigênio; TNF, fator de necrose tumoral; TGF-, fator transformador de crescimento beta; TWEAK, indutor fraco de apoptose semelhante ao TNF.

Papel pró-inflamatório do NF-κB na DRC

Na DRC, a ativação de enzimas geradoras de ROS (por exemplo, nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase e xantina oxidase) contribui para o aumento do estresse oxidativo no rim.67 O estresse oxidativo desencadeia a ativação do NF-κB, aumentando a resposta inflamatória. O NF-κB orquestra e estimula a produção de uma variedade de citocinas e mediadores inflamatórios.2,36,57,58 As citocinas produzidas a partir de muitas células renais residentes recrutam macrófagos para o tecido danificado, o que resulta em aumento da produção de fatores pró-inflamatórios e glomeruloesclerose progressiva.2 ,3

Papel anti-inflamatório do Nrf2 na DRC

Nrf2representa um fator celular crítico que evoluiu como uma proteção contra o estresse oxidativo quando organismos centenas de milhões de anos atrás começaram a explorar o mundo acima dos oceanos e foram expostos ao oxigênio.68, 69, 70, 71 Um membro da família de transcrição bZIP fatores—especificamente na subfamília CNC—Nrf2 tem 7 domínios estruturais (Neh1 a Neh7) com funções variadas. Nrf2 heterodimeriza com proteínas sMaf K, G e F dentro do núcleo, o que facilita o reconhecimento de uma sequência intensificadora conhecida como um elemento de resposta antioxidante que é encontrado nas regiões reguladoras de mais de 250 genes.3,70,72, 73, 74

O papel do Nrf2 na regulação da inflamação

O Nrf2 protege as células renais e outros tecidos regulando positivamente uma série de genes e, consequentemente, atenuando a produção de citocinas pró-inflamatórias.15 Moléculas com níveis aumentados pelo Nrf2 incluem catalase, superóxido dismutase, glutationa peroxidase, heme oxigenase-1, nicotinamida reduzida adenina dinucleotídeo fosfato quinona oxidorredutase e glutamato-cisteína ligase.15 Um equilíbrio entre a síntese proteica e a degradação proteassômica é necessário para manter a concentração intracelular de Nrf2 em um nível baixo.74 O inibidor citosólico Keap1 se liga aNrf2no citoplasma.67,71,75

Em condições normais, Keap1 tem como alvoNrf2para degradação pelo sistema ubiquitina-proteassoma (Figura complementar S1).55,76 Sob condições de estresse oxidativo, eletrófilos e ROS alteram a conformação de Keap1 formando adutos diretos com resíduos de cisteína específicos do sensor.55,76 Tais modificações alteram a interação entre Keap1 e Nrf2, resultando em diminuição da degradação de Nrf2 em células expostas ao estresse oxidativo. Nrf2 então se transloca para o núcleo onde ativa a transcrição de seus genes alvo.

O Nrf2 também suprime diretamente a expressão de genes alvo pró-inflamatórios de NF-κB, ligando-se aos seus promotores e inibindo a transcrição.77 A comunicação cruzada substancial entre as vias Nrf2 e NF-κB controla a expressão de vários genes alvo a jusante.78 Assim, o Keap{{6 }}Nrf2O sistema desempenha um papel fundamental na fase de resolução da inflamação, opondo-se ao dano oxidativo e através da inibição da sinalização pró-inflamatória de NF-κB.72,79,80

Evidências do reino animal sugerem que mecanismos de defesa antioxidante baseados em Nrf2- evoluíram para proteger espécies durante condições extremas.68 A inibição da atividade de Nrf2 promove o fenótipo de senescência prematura induzida por estresse81 e a expressão de Nrf2 diminui com o envelhecimento em camundongos.82 Com base em descobertas recentes mostrando que a regulação negativa da atividade de Nrf2 promoveu estresse oxidativo e acelerou a senescência celular, foi sugerido que drogas direcionadasNrf2sinalização poderia suprimir patologias associadas à senescência celular.83 Uma vez que a atividade deNrf2é reduzido na síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, uma síndrome rara de envelhecimento prematuro,84 e um estudo de camundongos nocaute Nrf2 estressados ​​por viagens espaciais mostrou um aumento na geração de metabólitos associados à idade,85 Nrf2 pode desempenhar um papel protetor nos processos de envelhecimento. De fato, inflamação persistente de baixo grau (ou seja, "inflamação") e expressão diminuída de Nrf2 são características proeminentes da DRC e outras doenças do estilo de vida associadas ao envelhecimento prematuro.68 Fibrose renal e transição epitélio-mesenquimal - um processo no qual as células epiteliais sofrem uma conversão fenotípica que gera fibroblastos e miofibroblastos produtores de matriz – contribuem para o envelhecimento no rim86 e podem refletir um processo de envelhecimento prematuro confinado ao tecido renal.11 À medida que outros órgãos passam por processos de envelhecimento prematuro no inflamado meio urêmico, progressão dedoenca renaldevido à fibrose e inflamação é frequentemente associado ao desenvolvimento paralelo de um fenótipo urêmico caracterizado por calcificação vascular, sarcopenia, osteoporose, etc (Figura complementar S2).87

O papel do Nrf2 para a inflamação crônica na progressão da doença renal crônica

O papel do Nrf2 na doença renal

Os resultados de vários estudos destacam o papel crítico do Nrf2 nadoenca renal.88, 89, 90, 91 Uma revisão sistemática recente de 32 estudos conclui que, enquantoNrf2a expressão foi consistentemente diminuída em CKD, NQO1 e HO-1 mostraram alterações variadas relacionadas à inflamação, comorbidades e gravidade do dano renal.92 Jiang et al.69 mostraram que amostras de biópsia renal de pacientes com DKD demonstraram altos níveis de ROS induzidas por glicose em células mesangiais, bem como a ativação deNrf2e genes a jusante. Por imuno-histoquímica, foi demonstrado que, enquanto o Nrf2 foi expresso em níveis baixos nos glomérulos normais, foi regulado positivamente nos glomérulos de pacientes com DKD.69 Em contraste, uma análise de 20 pacientes em hemodiálise, 20 pacientes adicionais com DRC não-requerendo diálise , e 11 indivíduos saudáveis ​​que incluíram avaliação da expressão de Nrf2 e NF-κB com reação em cadeia da polimerase em tempo real mostraram que a expressão do gene Nrf2 foi reduzida e a expressão de NF-κB aumentou em células mononucleares do sangue periférico de pacientes em hemodiálise em comparação com indivíduos saudáveis e pacientes com DRC que não requer diálise.93

Experimentos com animais também demonstram um papel fundamental paraNrf2no controle da inflamação urêmica. Camundongos Nrf2-knockout administrados com estreptozotocina têm maior produção de ROS e danos ao DNA oxidativo e lesão renal mais pronunciados em comparação com animais do tipo selvagem tratados de forma semelhante.69 A ativação prejudicada de Nrf2 também foi associada à fibrose renal e progressão da doença em um modelo de camundongo de glomeruloesclerose focal.94 De acordo, a sinalização de Nrf2 prejudicada e a ativação de NF-κB promovem inflamação e estresse oxidativo em um modelo de rim remanescente de camundongo.15,95

A ativação de Nrf2 também previne ou atenua a fibrose. A obstrução ureteral unilateral em camundongos resulta na regulação negativa de Keap1, permitindo o rápido acúmulo de Nrf2 no ​​núcleo e a indução deNrf2expressão gênica dependente, o que impede a geração de ROS. No entanto, a obstrução a longo prazo leva a uma redução progressiva no Nrf2 nuclear, bem como níveis reduzidos de antioxidantes e aumento do estresse oxidativo, inflamação, fibrose e dano tubular.96 Esses estudos revelam a variabilidade potencial deNrf2expressão na DRC com base na progressão da doença, uma vez que o Nrf2 pode ser regulado positivamente nos estágios iniciais devido a ROS, mas pode ser regulado negativamente à medida que a doença piora e a inflamação é exacerbada.

Descobriu-se que os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 - uma nova classe de renoprotetores - promovem uma redução substancial na albuminúria e um risco reduzido de progressão para DRT em DRC diabético tipo 2 e não diabético.97 Como parte dos efeitos renoprotetores do sódio- inibidores do cotransportador de glicose 2 parecem ser mediados pela melhora da hipóxia renal98 acompanhada de inflamação reduzida99 e melhora da expressão de defesa antioxidante,100 é interessante que recentemente foi relatado que a dapagliflozina restringe a apoptose e ativa a autofagia em parte pela ativação deNrf2/HO-1 caminhos.101

Disfunção mitocondrial e Nrf2 na progressão da DRC

Evidências acumuladas sugerem que a disfunção mitocondrial promove o desenvolvimento e progressão da DRC, independentemente da causa subjacente.13 As mitocôndrias são organelas complexas com várias funções, incluindo a geração de trifosfato de adenosina por fosforilação oxidativa.102

Mais recentemente, nossa compreensão dos papéis que as mitocôndrias desempenham se expandiu além da produção de trifosfato de adenosina para incluir uma apreciação de sua função como organelas que regulam processos celulares, como proliferação, diferenciação e morte.103 As mitocôndrias atuam como um hub central dentro da célula, detectar mudanças no meio celular e redirecionar rapidamente intermediários metabólicos para atender adequadamente às demandas impostas à célula.104 Agora é evidente que a reprogramação metabólica desempenha um papel crítico na resposta inflamatória.105 O encontro com um patógeno desencadeia uma mudança fenotípica nos macrófagos que é caracterizada por uma diminuição na taxa de fosforilação oxidativa e oxidação de ácidos graxos e um aumento robusto na taxa de glicólise, síntese de lipídios e produção de ROS.106,107 Embora as ROS sejam necessárias para montar uma resposta imune inata e adaptativa contra uma variedade de invasores, como bactérias,103 ​​sua superprodução leva a estresse resultando em dano e disfunção tecidual.30 Essa reprogramação metabólica deve ser de curta duração e restrita ao local da infecção ou dano. Uma vez que o estresse tenha sido eliminado, é fundamental que as células retornem à homeostase – um estado equilibrado onde os processos inflamatórios são desligados, as EROs são neutralizadas e o metabolismo mitocondrial reverte para um estado normal de fosforilação oxidativa. "desligar" falha e os processos prejudiciais são sustentados, levando a danos nos tecidos e perda da função renal.44,73

Nrf2é conhecido por reduzir os níveis de ROS e suprimir a inflamação; no entanto, estudos recentes descobriram que esse fator de transcrição também regula o metabolismo celular e mitocondrial.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 direciona a reprogramação metabólica regulando o metabolismo da glicose e lipídios, aumentando a produção eficiente de trifosfato de adenosina, promovendo a mitofagia e aumentando a biogênese mitocondrial.112,113 Ao suprimir a inflamação, reduzir os níveis de ROS e apoiar a integridade estrutural e funcional das mitocôndrias, o Nrf2 melhora a capacidade da célula de se recuperar do estresse celular e restaura a homeostase celular.109,112,113

Os rins são órgãos altamente metabólicos que requerem grandes quantidades de trifosfato de adenosina para funcionar normalmente.102 Devido ao seu alto consumo de oxigênio, os rins são suscetíveis a danos causados ​​por EROs, que podem acelerarrimdoençaprogressão.13,114 A superprodução de EROs e mitofagia defeituosa, juntamente com a ativação de vias apoptóticas, que são reguladas pelas mitocôndrias, são fatores interligados da progressão da DRC.13 A disfunção mitocondrial nas células renais parece estar implicada no risco dedoenca renal. Maior número de cópias de DNA mitocondrial, um marcador substituto da melhora da função mitocondrial, tem sido associado a um menor risco de DRC, independente de fatores de risco tradicionais e inflamação.115 Em contraste, a expressão reduzida de peptídeos derivados de mitocôndrias tem sido associada a inflamação e redução expressão deNrf2na DRC.116 Além disso, acredita-se que a disfunção mitocondrial desempenhe um papel na fibrose renal117 e na progressão da doença renal.108 Em conjunto, esses achados sugerem que essas potências metabólicas podem ser um alvo terapêutico para atenuar a progressão da doença renal.doenca renal.118 Um estudo recente revelou que um análogo de bardoxolona metil, um potente ativador deNrf2, confere proteção contra danos mitocondriais induzidos por proteinúria aos túbulos, tanto in vitro quanto em um modelo animal, melhorando o equilíbrio redox mitocondrial e a função mitocondrial.21

O papel do Nrf2 para a inflamação crônica na progressão da doença renal crônica

Inflamação crônica em todo o espectro da doença renal

Síndrome de Alport

A inflamação crônica na síndrome de Alport, semelhante a outras condições que resultam em DRC, é resultado da ativação persistente de vias de sinalização pró-inflamatórias.2,3,17,44, 45, 46, 47 Descobriu-se que os macrófagos ativados contribuem para a progressão da doença na síndrome de Alport.2 Camundongos knockout para COL4A3 desenvolvem proteinúria tão cedo quanto 5,5 semanas de idade.119 O excesso de proteína no filtrado glomerular ("proteinúria patológica") ativa vias de sinalização pró-inflamatórias e pró-fibróticas em células epiteliais tubulares proximais2 e leva à expressão de genes que codificam moléculas quimiotáticas. Essas moléculas promovem a infiltração de células imunes, levando à atrofia tubular e fibrose tubulointersticial.2 O TGF- também está envolvido nos processos de glomerulopatia e fibrose.2,59,120,121 Como os pacientes com síndrome de Alport apresentam perda da função renal apesar do uso de angiotensina- inibidores da enzima conversora e bloqueadores dos receptores da angiotensina e há um componente inflamatório documentado, os efeitos daNrf2estimulação com bardoxolona metil são atualmente investigados em um estudo controlado randomizado (CARDINAL).122

Doença Renal Policística Autossômica Dominante

A inflamação é evidente precocemente durante o curso da ADPKD quando os pacientes têm função renal normal ou quase normal. Os resultados de vários estudos apoiam o papel da inflamação no desenvolvimento do cisto ADPKD e na progressão da doença. A formação de cistos precede o acúmulo de macrófagos intersticiais, sugerindo que essas células estão migrando para locais de inflamação.123,124 A regulação do crescimento do cisto pelo fator inibidor da migração de macrófagos fornece suporte adicional para a inflamação como um fator estimulante no desenvolvimento do cisto e para o envolvimento de macrófagos na ADPKD .125 Estudos em animais também apoiam um papel significativo da inflamação no desenvolvimento e progressão da ADPKD. Por exemplo, a depleção de macrófagos em policistina 1, um camundongo PKD de interação de canal potencial de receptor transitório (Pkd) 1-alvo, resulta em um fenótipo cístico menos grave e melhor função renal.126 NF-κB foi detectado nos núcleos de células de revestimento de cisto em um modelo de PKD de camundongo,127 e níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1, TNF e IL-2, foram relatados em ADPKD.128,129 Essas observações indicam que a inflamação crônica pode não só promove o início da doença e cistogênese através de seus efetores celulares, mas também desempenha um papel na expansão do cisto e progressão da doença.123,125 De fato, foi recentemente relatado que a ativação deNrf2melhora o estresse oxidativo e cistogênese em um modelo de camundongo de ADPKD.91

Nefropatia por IgA

A inflamação em IgAN resulta da formação de imunocomplexos de IgA1 deficiente em galactose no mesângio glomerular.130 A formação de imunocomplexos surge subsequente a múltiplos "hits" imunopatogênicos sequenciais,131, 132, 133 incluindo indução de respostas inflamatórias locais, deposição de IgA nos glomérulos, e ativação de—e dano a—células mesangiais. As células mesangiais ativadas secretam componentes da MEC e liberam múltiplos mediadores que contribuem para a lesão renal, incluindo citocinas pró-inflamatórias e profibróticas,134 que estimulam a proliferação de células mesangiais e o recrutamento de células inflamatórias para o glomérulo.132 Os mediadores inflamatórios também modificam a expressão gênica em podócitos, resultando em lesão de podócitos ("crosstalk glomerulopodocítico") e filtração de imunocomplexos IgA, incluindo glomeruloesclerose segmentar.132,135, 136, 137, 138 Um estudo em animais sugeriu que a estimulação doNrf2tem o potencial de modular a inflamação em IgAN. Em camundongos com IgAN acelerada e progressiva induzida, a estimulação doNrf2A via com antroquinonol inibiu a ativação de células T e preveniu a ativação do domínio pirina da família NLR contendo 3 inflamassoma. Também melhorou significativamente a proteinúria, a função renal e a histopatologia em camundongos IgAN acelerados e progressivos com doença estabelecida.139

O papel do Nrf2 para a inflamação crônica na progressão da doença renal crônica

DRC diabético

As vias de sinalização pró-inflamatórias e seus produtos a jusante estão surgindo como novos biomarcadores na DKD e podem ser alvos terapêuticos promissores em pacientes com esta doença.140 A DKD envolve a ativação de vias inflamatórias crônicas que contribuem para a progressão da doença141 e está associada a vários tipos de células inflamatórias, moléculas, e vias, incluindo macrófagos, mastócitos e transcrição mediada por NF-κB de citocinas inflamatórias, incluindo IL-1, IL-6, IL-18 e TNF.141, 142, 143 , 144, 145 Uma assinatura de proteínas inflamatórias circulantes enriquecidas nos membros da superfamília do receptor de TNF previu o risco de 10-anos de ESKD no diabetes,146 sugerindo que drogas direcionadas à inflamação podem ajudar a interromper a progressão da DKD. Alterações ultraestruturais na membrana basal glomerular resultam da presença de marcadores de fase aguda da inflamação, como IL-6.147 Moléculas e vias induzidas por NF-κB resultam em alterações estruturais e anormalidades funcionais características da DKD e, finalmente, , insuficiência renal nesses pacientes.141 Um papel paraNrf2em DKD foi encontrado em um estudo com ratos diabéticos revelando que a função renal prejudicada estava correlacionada com estresse oxidativo e translocação reduzida deNrf2no núcleo.148 resultados de um estudo de camundongos nocaute Nrf2-tratados com estreptozotocina revelaram proteção reduzida contra inflamação, função renal prejudicada, fibrose e dano oxidativo.149

Glomeruloesclerose segmentar focal

Embora a lesão e a perda de podócitos possam ser os principais impulsionadores da GESF,150 acredita-se que a inflamação também desempenhe um papel fundamental na progressão da doença.151,152 O envolvimento da inflamação na etiologia da GESF foi sugerido pela descoberta de um agrupamento intersticial mais alto de diferenciação {{ 3}}células T e macrófagos positivos em biópsias renais de pacientes com GESF.153 O estresse oxidativo também contribui para a patogênese da GESF.154 Danos aos podócitos levam a lesões adicionais mediadas pela liberação de citocinas (por exemplo, TGF-), o que resulta na recrutamento de monócitos, macrófagos e células T e expressão e secreção aumentadas de outras citocinas (por exemplo, IL-1 e TNF) e quimiocinas.152 A função renal basal em pacientes com GESF está inversamente correlacionada com a extensão da esclerose global e fibrose tubulointersticial, incluindo excreção urinária de IL-12, interferon-, IL-4, IL-5 e IL-13.155 A infiltração de células inflamatórias na GESF resulta na Acumulação de ECM mesangial, que pode causar colapso glomerular ("variante colapsante").152 Danos às células epiteliais tubulares levam a uma transformação em células mesenquimais, resultando em deposição de matriz de colágeno e fibrose tubulointersticial.152,156 Esse meio pró-inflamatório e profibrótico está envolvido na progressão de GESF e pode causar cicatrização glomerular e eventual ESKD.157 Um papel paraNrf2na progressão da FSGS foi encontrado no modelo de rato Imai, no qual a sinalização de Nrf2 prejudicada em conjunto com a ativação de NF-κB promoveu inflamação e estresse oxidativo, ambos associados à glomeruloesclerose progressiva.158

Conclusão

Evidências crescentes sugerem um papel significativo da inflamação e das vias metabólicas na progressão da DRC de múltiplas etiologias.23 A análise de crosstalk de vias de conjuntos de genes ligados à TFG estimada revela que a maioria das vias de sinalização da DRC se agregam em um cluster relacionado à inflamação ou ao metabolismo .23 Padrões de expressão de mRNA em estado estacionário em todo o espectro da DRC são consistentes com a regulação positiva de genes inflamatórios.23 ONrf2A via serve como um hub ligando vias metabólicas e inflamatórias na DRC.23 A expressão reprimida desse fator citoprotetor está ligada a vários mecanismos patogênicos conhecidos por promover fibrose e progressão da doença.doenças renais, como senescência, inflamação, disfunção mitocondrial e hipóxia tecidual; Portanto,Nrf2a ativação é um alvo atraente para interromper a progressão da DRC.12,13,61,62 Aumentar a ação do Nrf2 e seus mediadores a jusante na DRC tem o potencial de atenuar, interromper ou mesmo reverter o declínio da função renal.

O papel do Nrf2 para a inflamação crônica na progressão da doença renal crônica

Divulgação

PS: conselhos científicos da Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma e Baxter Healthcare. GMC: conselho de administração da Satellite Healthcare, Inc.; consultor/consultor da Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit e Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: conselho consultivo médico da Reata Pharmaceuticals, Inc.; gabinete de oradores da BioPorto Inc.; líder de opinião chave para Alnylam Pharmaceuticals e Dicerna Pharmaceuticals; coinventor em patentes submetidas para o uso de NGAL como biomarcador de lesão renal; acordos de licenciamento com a Abbott Diagnostics e BioPorto Inc. para o desenvolvimento de NGAL como biomarcador de lesão renal. AL: comitê consultivo da Reata Pharmaceuticals, Inc.; doações da Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca e Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: consultor consultor para Alexion Pharmaceuticals e Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: comitê consultivo para Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: comitê consultivo para Reata Pharmaceuticals, Inc.; o comitê consultivo médico da Alport Syndrome Foundation; consultor da Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc. e UpToDate, Inc.; apoio à pesquisa dos Institutos Nacionais de Saúde e Baxter Healthcare.

Agradecimentos

Este trabalho recebeu apoio da Reata Pharmaceuticals, Inc.

Contribuições do autor

PS, GMC e BAW redigiram o manuscrito. PD, AL, SPA e SP forneceram insights editoriais.

Material suplementar

Arquivo Complementar (PDF).

Figura S1. Mecanismo molecular do Keap1-Nrf2durante a resposta ao estresse oxidativo76 Em condições normais, o Nrf2 é degradado e inativado após ser capturado pelos homodímeros Keap1. Sob condições de estresse oxidativo, a interação entre Keap1 e Nrf2 é inativada, resultando em diminuiçãoNrf2degradação. A translocação nuclear de Nrf2 estabilizado permite a ativação transcricional de genes alvo de Nrf2. Cys, resíduos de cisteína; Keap1, proteína associada a ECH do tipo kelch-1; Nrf2, fator nuclear, eritróide 2 como 2; Ub, degradação dependente de ubiquitina-proteassoma. Reproduzido com permissão de Nezu M et al. Segmentação do sistema KEAP1-NRF2 para evitardoenca renalprogressão. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Copyright © 2017 Karger Publishers, Basileia, Suíça.

Figura S2. Progressão dedoenca renalcomo parte dos processos de envelhecimento prematuro na DRC.87 O meio urêmico tóxico promove inflamação e expressão reprimida deNrf2, um fenômeno ligado ao estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, hipóxia tecidual e senescência. Evidências sugerem que essas características são os principais fatores de um fenótipo prematuramente envelhecido na DRC, incluindo envelhecimento vascular precoce (calcificação vascular), sarcopenia, osteoporose, insuficiência cardíaca, depressão e disfunção cognitiva. Além disso, as mesmas características podem levar ao envelhecimento precoce do rim por fibrose e inflamação renal. Além dos fatores hemodinâmicos e metabólicos, a inflamação e a fibrose podem levar à progressão da doença renal, criando um círculo vicioso. Os nefrologistas podem intervir nesse cenário usando estratégias de tratamento futuras estabelecidas, novas e putativas, como IECA/BRA, SGLT2i, agonista de Nrf2 e inibidores de RM. inibidor da enzima conversora da angiotensina/bloqueador do receptor da angiotensina (ACEi/ARB); DRC, crônicadoenca renal; MR, receptor mineralocorticóide;Nrf2, fator nuclear, eritróide 2 como 2; inibidor da proteína 2 de transporte de sódio-glicose (SGLT2i).

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