Ação quimiopreventiva do resveratrol: supressão de P53 - uma abordagem de direcionamento molecular Parte 1

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Abstrato:Extensas evidências experimentais, clínicas e epidemiológicas explicaram e provaram que os produtos de origem natural são significativamente importantes na prevenção e/ou melhora de vários distúrbios, incluindo diferentes tipos de câncer nos quais os pesquisadores estão extremamente focados. Dentre esses estudos sobre substâncias ativas naturais, destaca-se a ênfase no resveratrol e suas propriedades, especialmente o potencial papel anticancerígeno. O resveratrol é um produto natural comprovado por sua atividade terapêutica, com notáveis ​​propriedades anti-inflamatórias. Vários outros benefícios/ações também foram relatados, como cardioprotetor, antienvelhecimento, antioxidante, etc., e também sua rápida digestão/absorção. Esta revisão visa coletar e apresentar os últimos estudos publicados sobre o resveratrol e seu impacto na prevenção do câncer, sinais moleculares (especialmente a participação da proteína p53) e suas perspectivas terapêuticas. As informações mais recentes sobre a ação cicatrizante do resveratrol são apresentadas e concentradas para criar um banco de dados atualizado com foco neste tópico apresentado acima.

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Palavras-chave:Resveratrol; composto natural; polifenol; vinho tinto; p53; prevenção do câncer; proteção cardiovascular; sinais moleculares; testes clínicos

1. Introdução

Novas evidências são relatadas em demanda com o uso de compostos naturais (como os polifenóis) para o tratamento e mitigação de vários distúrbios, incluindo o câncer, doença que envolve a proliferação anormal das células do corpo que, depois de alteradas, podem migrar para outras órgãos do que o inicialmente afetado. Esse distúrbio é uma causa grande e crescente de morte global, com um aumento estimado de 19,3 milhões de novos casos de câncer por ano em 2025 e com mais de cem tipos diferentes de câncer conhecidos[1].

As terapias contra o câncer incluem cirurgia, radiação e procedimentos clínicos que compreendem quimioterapia citotóxica, tratamento hormonal, terapia com anticorpos e muitos outros [2].Porções naturais ou agentes para prevenir câncer em humanos estão se tornando mais difundidos. A maioria das estatísticas epidemiológicas sugere que o consumo de tipos de alimentos "não saudáveis" (ou seja, bebidas açucaradas; pão branco; frituras, grelhados ou grelhados; doces, biscoitos e bolos; junk food; produtos lácteos com baixo teor de gordura; carne processada e queijo; etc.) e a prevalência de várias formas de câncer estão intimamente associadas.extensão de vida de cistacheA tendência crescente de câncer de ano para ano em todo o mundo certamente se deve ao estilo de vida moderno envolvendo hábitos alimentares pouco saudáveis, sendo esta uma das principais causas que induzem, não só o câncer, mas também outros distúrbios [3-5].Desde os primórdios, muitas plantas foram usadas pela humanidade como remédios naturais na tentativa de curar e/ou melhorar certas doenças [6]. Com o tempo, o conhecimento sobre as plantas foi enriquecido, pois os cientistas se concentraram cada vez mais no corpo humano, sua saúde e nos métodos de manutenção (incluindo a dieta). Além disso, eles intensificaram sua atenção sobre os compostos biológicos que podem ser capitalizados e considerados para benefícios humanos, esses tipos de substâncias têm se mostrado cada vez mais eficientes nos últimos anos. Há resultados muito animadores sobre os efeitos e o papel de compostos naturais extraídos de plantas no melhor manejo de muitas doenças, incluindo o câncer. Relatórios experimentais, clínicos, epidemiológicos publicados, etc., observaram as propriedades anticancerígenas de algumas substâncias derivadas de plantas usadas na dieta humana. Os microcomponentes encontrados naturalmente nesses alimentos à base de plantas fornecem benefícios que ainda são insuficientemente quantificados para a saúde humana, sendo o resveratrol um desses compostos – um polifenol natural, oferece muitas opções médicas, desafios e benefícios, incluindo digestão rápida, antioxidante propriedades, proteção cardiovascular, papel antidiabético e antienvelhecimento, prevenção do câncer e muitos outros [7-11].

Cistanche pode anti-envelhecimento

O resveratrol é quimicamente reconhecido como 34',5-triidroxi-trans-estilbeno e possui o Número de Registro do Chemical Abstract Service (CAS) 501-36-0. Este composto pode ser encontrado em sua concentração máxima em mais de 70 espécies de plantas, especialmente em frutas (por exemplo, amendoim, bagas – mirtilos, amoras, cranberries e framboesas, uvas, etc.)[7].cistache nzA extração eficiente do resveratrol das uvas durante o processo de vinificação é bem conhecida, especialmente o vinho tinto sendo uma das fontes alimentares mais importantes para este componente ativo [8,11]. A este respeito, é de referir um interessante estudo publicado há quase duas décadas, conhecido como Paradoxo Francês, sobre o consumo moderado de vinho tinto que leva à diminuição da evolução das doenças cardiovasculares [9].

Desde sua descoberta em 1997, o resveratrol foi inicialmente administrado topicamente a camundongos para câncer de pele, e os resultados de tais experimentos foram publicados ao longo dos anos em vários artigos. Também foi constatado que doses extras de resveratrol administradas a animais os protegem contra todos os efeitos nocivos das dietas sem gordura e proporcionam benefícios nutricionais[10-14]. Como um composto natural, foi testado para vários distúrbios, incluindo prevenção e tratamento do câncer, sendo identificado como um possível agente terapêutico[15].

Dado que o resveratrol é uma fitoalexina, com a síntese aumentada em resposta à infecção fitopatogênica (com bactérias ou fungos), os pesquisadores também demonstraram interesse em explorar e explorar sua atividade antimicrobiana [16,17]. Além disso, o resveratrol ganhou destaque, sendo reconhecido por seu papel e por muitas atividades biológicas (incluindo carcinogênese) através do controle de diferentes vias de transdução de sinal.

Assim, considerando todo o exposto, a atualidade, potencial e impacto do presente tópico são óbvios. Esta revisão visa coletar e apresentar a literatura mais relevante e recente sobre o resveratrol, bem como seu impacto na prevenção do câncer, sinais moleculares (especialmente a participação da proteína p53) e perspectivas terapêuticas que podem ser investigadas. As informações resumidas são um banco de dados sólido e altamente informativo para os interessados ​​neste campo relacionado ao uso do resveratrol como um potencial agente anticancerígeno.

2. Metodologia

Para realizar esta revisão, os autores se envolveram em ampla pesquisa da literatura publicada sobre este tema, selecionando os artigos científicos que abordam o resveratrol como substância química, implicações do resveratrol em cânceres, vias de ação, ensaios clínicos, etc., destacando também os aspectos mais relevantes e interessantes. O intervalo de publicação dos artigos selecionados foi ilimitado, sendo igualmente considerados, incluindo os artigos publicados este ano (até a data de submissão do presente estudo). As bases de dados médicas e biológicas mais conhecidas (PubMed, Cochrane Library, Web of Science, etc.) foram acessadas para obter informações precisas e completas. Só para dar uma primeira ideia sobre a complexidade do trabalho realizado, quando foi realizada uma busca no PubMed sobre o título “resveratrol” e “cancer”, foram encontrados 3975 resultados de busca em julho de 2021.

Os critérios utilizados para selecionar a bibliografia adequada estão resumidos na Figura 1 (um fluxograma PRISMA), que destaca todo o processo de forma extremamente visível e clara, respeitando as recomendações de Page et al.[18,19]. As palavras-chave listadas como sendo as mais importantes no início deste artigo (resveratrol; composto natural;p53; proteção cardiovascular; prevenção do câncer; sinais moleculares; polifenol natural; ensaios clínicos; e outros) e os termos do Medical Subject Heading (MeSH) foram aplicado para buscar os dados publicados mais apropriados. Os potenciais artigos considerados elegíveis foram escolhidos primeiramente pelo título, palavras-chave e resumo; então, a análise de seu conteúdo foi decisiva, esse processo é facilitado por técnicas de filtragem (ou seja, Consultas Clínicas).tamanho do pênis cistancheOs resultados e dados mais informativos e relevantes foram extraídos, e a fonte foi utilizada como referência.

3. Como o resveratrol regulou as vias de sinalização celular no câncer

O resveratrol está comprovadamente envolvido na desintoxicação de carcinógenos e na via de sinalização de bioativação de procarcinógenos. Encontrada para reduzir o estresse oxidativo, inflamação e apoptose induzida pela ativação de vias intrínsecas e extrínsecas, também manifesta o efeito anticancerígeno [10]. O resveratrol é relatado como um inibidor ativo do crescimento tumoral em vários modelos experimentais. Além disso, é reconhecido por sua maior capacidade de produzir efeitos anti-angiogenéticos, possuindo assim um potente potencial metastático em células cancerígenas[10].

Os dados coletados indicam que vários mediadores têm sido capazes de modular a iniciação, promoção e progressão do câncer, como Jang et al. relataram pela primeira vez a atividade antitumoral in vivo do resveratrol [10]. Inúmeras maneiras de prevenir, interromper ou retardar o crescimento do tumor foram consequentemente sugeridas [20-22]. As enzimas do citocromo P450 presentes com relatos de fase I e I (tanto in vitro quanto in vivo) foram avaliadas quanto à conformação do repressor de ativação tumoral [23-25]. Genes como Cyp1A1, CYP1B e CYP1A2 bloqueiam a ativação de CDP transcricional, impedindo assim a transformação de agentes carcinogênicos em carcinógenos potenciais (ou seja, a transcrição de enzimas xenobióticas estágio D) [25,26]. Além disso, para enzimas de fase II, o desenvolvimento ou funcionamento (como no caso da glutationa peroxidase, glutationa s-transferase, uridina 5'-difosfato-glicuronil transferase (UGT), nitrito redutase (NAD(P)H), etc. .), também foi avaliado pelo seu papel [27].

Além disso, o resveratrol controla alguns dos mecanismos e canais de sinalização, incluindo os de bioativação de procarcinogênios e desintoxicação carcinogênica, minimizando o estresse oxidativo e a inflamação e induzindo apoptose ao estimular mecanismos externos e sutis que resultam em câncer [28-33].pó de cistacheO resveratrol afeta os três estágios da carcinogênese (desenvolvimento do tumor, avanço e progressão) e previne as etapas finais da carcinogênese, como angiogênese e metástases. Também afeta as funções mitocondriais, incluindo o trato respiratório da proteína supressora de tumor, oncoproteínas, expressão gênica, etc., especificamente associada ao p53 [35].

Além disso, em vários cânceres, o resveratrol é considerado semelhante a um sensibilizador químico que reduz o limiar de ativação da morte celular, sendo um agente antifúngico tradicional e regulador da resistência química das células tumorais [36,37]. Devido à característica estrogênica, o resveratrol tem alguns efeitos devido às semelhanças intrínsecas com o estrogênio sintético dietilestilbestrol. Ele pode se ligar, agir como um agonista ou como um anticorpo anti-receptor gama relacionado ao estrogênio (direcionando as concentrações, competição e expressão do receptor de estrogênio), às vezes causando reações opostas quando o resveratrol pode atuar como um superagonista (ou seja, na MCF humana -7 células) [38].

Muitos estudos revelaram o papel do resveratrol no estado redox intracelular. Este microcomponente, como todos os outros polifenóis, atua como um antioxidante celular chave, definindo a concentração e a forma celular. O resveratrol, no entanto, foi sugerido como um pró-oxidante, para produzir os efeitos anti-influenza de tumores no pulmão. O resveratrol também reduz a capacidade da membrana mitocondrial e aumenta a produção de oxigênio reativo (ROS), estimulando assim a apoptose [39,40]. Em vários modelos animais, o resveratrol é conhecido como um importante inibidor do desenvolvimento tumoral. Experimentos anteriores mostraram que os cânceres afetam uma variedade de células cultivadas, como cólon, mama, pulmão e leucemia[41-48]. O resveratrol funciona mais eficazmente nas linhagens celulares de melanoma MDA-MB-435, inibindo a diminuição da fração celular na fase G1 e o acúmulo associado da célula na fase S. Além disso, vários outros dados publicados documentaram a ação do resveratrol sobre diferentes células humanas, em uma parada de concentração micromolar em G1/S, fase S ou G2/M[49,50].

Embora alguns experimentos tenham mostrado que o resveratrol causa ciclos celulares por meio de um mecanismo reversível e não causa apoptose, vários outros achados sugeriram que a morte celular apoptótica pode ser considerada um método de acompanhamento [51]. No entanto, o resveratrol possui propriedades antiangiogênicas significativas, que ajudam a reduzir a capacidade metastática das células tumorais.extrato de salsa cistacheAs seguintes vias incluem a inibição da matriz extracelular da expressão do gene da metaloproteinase do tumor envolvendo metaloproteinases de matriz de forma invasiva (MMP-2 e MMP-9), inibição do desenvolvimento do fator l induzível por hipóxia (HIF{{ 3}}) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), todos esses fatores citados estão intimamente relacionados à formação de um novo vaso sanguíneo [50]. Embora a ativação de receptores extracelulares já tenha demonstrado que certos efeitos não cancerígenos do resveratrol são ativados, existem alguns relatos de que a internalização baseada em células é necessária para ativar tais alvos intracelulares. A microscopia multifotônica mostrou que o resveratrol é eficaz em células de neuroblastoma através de metabólitos de glicose, que permitem que a molécula tenha efeitos antitumorais, ao contrário de outros metabólitos [52,53]. Pesquisas in vitro e em cultura de células descobriram que o resveratrol tem potencial pró-apoptótico, um estudo modelo pelo xenoenxerto revelando que este composto pode inibir o crescimento do tumor se administrado por via oral [52,53].

A inibição do crescimento tumoral pode explicar outros mecanismos que não têm efeito pró-apoptótico, incluindo proliferação e atividade antiangiogênica do resveratrol [54]. Estudos baseados no impacto do resveratrol no modelo de carcinogênese espontânea in vivo também são mínimos e conflitantes. Os suplementos com resveratrol mostraram efeitos favoráveis, neutros e negativos nesses estudos experimentais, com base na via de administração, dosagem, tamanho do tumor, espécie e propriedades moleculares do tipo de célula cancerosa [55,56]. Graças a esses resultados pleiotrópicos, os cientistas encontraram o resveratrol como um potencial medicamento anticancerígeno e concentraram seus esforços na compreensão detalhada de seus mecanismos de ação.

4. Supressão de resveratrol e p53

Conhecida como uma importante proteína que suprime tumores, a p53 também desempenha uma função central na prevenção do câncer. A p53 do tipo selvagem previne o desenvolvimento de tumores através da inibição do ciclo celular e/ou apoptose, a p53 tem a capacidade de controlar a transcrição e o aumento da parada, divisão celular e/ou morte de genes alvo específicos envolvidos nesses processos (como danos ao ácido desoxirribonucleico (DNA), iniciação oncogenética, hipóxia e danos nos telômeros)[57-59]. Além disso, a p53 modula as vias de morte celular por meio de processos que atuam sobre o fator de transcrição de suas atividades ou aquelas que são independentes delas. A transcrição deste gene alvo é usada para apoptose p53-mediada, enquanto a apoptose p53-independente está associada principalmente com o antiapoptótico de proteínas proapoptóticas. Vários estudos demonstraram a ação da p53 com vias apoptóticas com expressão proteica prejudicada interna e externamente [60]. Em reação ao p53, proteínas mitocondriais (como Noxa, PUMA e p53AIP1) mostraram aumento da expressão. Além disso, p53 induz a transcrição da família pró-apoptótica de genes Bd-2 (como BAX e BAK), libera citocromo-c para o citoplasma e coordena sua conexão com o fator de ativação da protease apoptótica (Apaf{{ 16}}). A rede é qualificada para caspase 9 (gene CASP9); em consequência, o caspase para motoristas é desabilitado.

p53 também pode promover apoptose por receptores de morte ativos (como Fas, DR4 e DR5)[61]. A rota p53 é particularmente vulnerável a pequenos danos no DNA, sendo essencial para o diagnóstico precoce de lesão genética tumoral [62]. Em resposta a essa interrupção, a atividade de outras proteínas responsáveis ​​pela ativação de p53 (como a quinase de checkpoint 2 (Chk2)) é aumentada. Chk2 é uma quinase de fosforilação de serina/treonina que pode ser ativada com o resíduo de serina 20 que inibe a degeneração mediada por p53 do homólogo de minuto 2 de camundongo (MDM2), tornando assim possível estabilizar o resíduo de serina 20 via fosforilação [63]. A estabilização de p53 ajuda a ativar Cip1, um gene alvo chave (um inibidor da proteína p21 da quinase relacionada ao ciclismo (CDK) usado no processo do ciclo G1). As CDKs permitem a transformação de G1 em S e G2 em M, facilitando a síntese e replicação de DNA e célula divididos. A inibição é realizada parando várias proteínas inflamatórias e impedindo a progressão do ciclo celular [64]. O aumento de p53 pelo resveratrol induzido por quinases de proteína ativada por mitógeno (MAP) e o processo de apoptose foram observados. Pela primeira vez, os pesquisadores demonstraram que o resveratrol pode aumentar os níveis endógenos de p53 em células epidérmicas JB6, particularmente em condições fosforiladas, representando um modelo de cultura de células bem desenvolvido para estudar o desenvolvimento de tumores.

Curiosamente, de acordo com a presença de resveratrol, os níveis de proteínas quinases fosforiladas (ERK, p38 e JNK) estão crescendo ao longo do tempo [65,66]. Estudos focados em células MCF-7 sugeriram um mecanismo que estimula o resveratrol por quinases reguladas por sinal extracelular (ERKs), ativa o fosforilato da proteína p53 e está ligado à integridade da membrana plasmática [53]. Evidências mostraram que o resveratrol pode levar à morte p53-baseada ]6/-69] em muitas linhagens celulares. Estudos anteriores mostraram que este microcomponente suporta as células que expressam taxas de p53 induzindo alterações pós-tradução, incluindo fosforilação e acetilação, para desencadear e estabilizar a cultura de células tumorais [67-69].

Essas alterações acima mencionadas são necessárias para ativar transcricionalmente genes compatíveis com p53-[70]. Ironicamente, o resveratrol e outros compostos polifenólicos, independentemente do estado celular p53, também podem induzir a apoptose. Estudos recentes identificaram o uso de abordagens alternativas, incluindo p73, ap53-like supressor tumoral [71]. Outras pesquisas mostraram que nas células da mama com apoptose induzida por resveratrol vias independentes p53-dependentes podem causar morte celular em células tipo p53-tipo selvagem, mas não em células que expressam proteínas mutantes [72]. As atividades antiproliferativas e pró-apoptóticas do resveratrol demonstraram ter p53 regulado em células cancerígenas derivadas do pulmão (A5,49), fígado (HepG2), tireóide (FTC 236 e FTC 238) e osteossarcoma (SYSA1), etc. [{ {22}}]. O resveratrol aumentou a expressão de p53-p(ser15) e/ou p53-ac(lys 382) e aumentou a proteína p53 sem alteração no mRNA p53 em células de câncer de próstata. Este composto também tem sido associado com a transição da mitocôndria p53 e a mudança no ciclo celular [76-79]. Também foi revelado que os mutantes hot spot parecem ser mais fáceis de combinar do que o p53 do tipo selvagem. A origem amilóide de agregados com várias técnicas também foi mostrada em [76-79].

A introdução de p53 de tipo selvagem, formas de príon, mostrou ser a explicação para oligômeros e fibrilas mutantes de p53 R248Q. Em linhas de câncer de mama, a co-localização de p53 e agregados foram encontrados. As células MDA-MB231 mostram um aumento significativo no núcleo celular de mutantes R280Kp53 com agregados p53 [80]. O mutante p53 também tem sido reconhecido como coagregante de outras proteínas e pode contribuir para um ganho de função fenótipo. Além disso, os mutantes p53, p63 e p73 parecem estar presentes com seus parálogos [81,82]. O agregado amilóide p53 também foi encontrado em muitos tipos de tumores malignos, incluindo câncer de pele e ovário [83,84]. O comportamento bio-importante de mutantes p53 foi mostrado, e novas estratégias para interromper a formação de agregados foram determinadas [85-87]. Verificou-se que o resveratrol previne a agregação amiloide ligando-se a várias proteínas amiloides, incluindo transtirretina, polipeptídeo amiloide das ilhotas (IAPP) e alfa-sinucleína [88-93]. Os dados publicados examinaram a relação entre o resveratrol e p53 e avaliaram seu efeito na p53 amilóide [94,95]. Os resultados mostraram que o resveratrol pode ajudar a inibir parte da agregação do tumor p53. Tais achados indicam que as vias p53 estão envolvidas nos efeitos do resveratrol em células cancerígenas, conforme apresentado na Figura 2.

5. Resveratrol e sua biodisponibilidade

A baixa biodisponibilidade e o alto metabolismo do resveratrol são os principais problemas terapêuticos que persistem ao lidar com a concentração in vitro, sendo também essencial para muitos estudos realizados in vitro [96].

A biodisponibilidade das doses ingeridas e intravenosas de resveratrol não pode exceder a concentração plasmática farmacologicamente ativa devido ao seu rápido metabolismo de fase II no fígado e nos intestinos, mas a recirculação interhepática pode levar a uma remoção corporal tardia e um impacto prolongado. O resveratrol também tem um efeito prolongado ao se ligar às proteínas plasmáticas[37,97]. A cinética atual de absorção de plasma e artéria depende fortemente de certos compostos nutricionais. Após a obtenção de resveratrol puro em altas concentrações no vinho ou em dietas ricas neste composto, observou-se um aumento em sua biodisponibilidade após a administração [98]. O crescimento plasmático médio durante a administração de 300 mL de vinho tinto por dia foi determinado por 15 dias por Pignatelli et al. [99]. No entanto, nesses estudos, o nível plasmático exato de resveratrol não foi estabelecido, mas foi revelado que o nível médio de resveratrol no vinho tinto usado experimentalmente tinha um valor de 8,2 μM 【100】. Da mesma forma, com uma porção do extrato de uva consistindo em resveratrol (como parte do perfil metabólico do vinho tinto e extrato de uva), a absorção e extensão no intestino foram diminuídas e prolongadas [101]. Cerca de 25 mg de resveratrol resulta em concentrações plasmáticas livres de 1 a 5 ng/mL, doses mais altas de resveratrol produziram níveis livres até ou um pouco acima de 2 μM de aproximadamente 500 ng/mL 【102,103】.

Outro aspecto confuso dos níveis e metabólitos de resveratrol no corpo é o metabolismo da microbiota no resveratrol humano. Quando microbiomas fecais humanos foram usados, um perfil metabólito diferente foi identificado, então o metabolismo da microbiota gastrointestinal também é importante. Os dados publicados forneceram informações valiosas sobre o sistema molecular, e suas evidências apoiam a suposição de que os bioefeitos do resveratrol podem ser transmitidos por metabólitos, apesar de sua menor bioresponsabilidade ao vivo [104,105]. Ao estudar antioxidantes, bem como seus potenciais efeitos citostáticos, o resveratrol foi combinado com estilbenos específicos e demonstrou sinergismo (com pterostilbeno e polidatina) [106,107]. Em uma variedade de modelos in vitro, curcumina e resveratrol foram estudados e antioxidantes, citostáticos e apoptose indução também foram avaliados [108].

Alguns flavonóides, incluindo crisina, quercetina, catequina e genisteína, bem como várias outras combinações de flavonóides, também foram avaliados em combinação com o resveratrol. Os resultados comprovaram a dependência da disponibilidade e variações dos compostos estudados. Os estudos geralmente mostram que os mesmos resultados foram obtidos após o uso de misturas de compostos, mas em concentrações mais baixas[109]. O etanol também tem um efeito potencialmente significativo na solubilidade dos polifenóis e na fluidez da absorção celular, enquanto um alto grau de etanol neutraliza o perfil farmacológico dos polifenóis [110]. Vários estudos identificaram outros polifenóis no vinho tinto como agentes de controle químico (ou seja, quercetina, catequina e ácido gálico) [111-113]. Além disso, foi revelado que combinações sinérgicas de extratos de polifenóis de uvas (na forma de, mas não limitado a vinho) mostram aumento da atividade antiproliferação para as células cancerígenas do cólon [114].

As drogas quimioterápicas são amplamente utilizadas para interligar o DNA com células em rápido desenvolvimento, como cisplatina, carboplatina e oxaliplatina. Na maioria dos estudos, foi observado um efeito sinérgico na viabilidade celular (em relação a diferentes linhagens de células cancerosas), produzindo um efeito aditivo [115,116]. Efeitos especiais de fluorouracil, fludarabina, cladribina, gencitabina, clofarabina, etc. foram registrados por agentes de DNA intercalados, incluindo doxorrubicina e docetaxel, inibidores de topoisomerase e nucleotídeos análogos [117-119]. Combinando o efeito da droga isoladamente, resveratrol e compostos alquilantes de DNA (ciclofosfamida, temozolomida, melfalano e carmustina) contribuíram para resultados potenciais [120]. O resveratrol também demonstrou efeitos diminuídos ou neutralizados, dependendo do curso do tratamento, quando combinado com inibidores de microtúbulos (vinblastina e paclitaxel) [120].

A produção de estireno e a síntese química também têm se preocupado com a identificação de moléculas altamente ativas, especialmente a inibição da proliferação celular, para aplicações médicas [121]. Os desvios de hidroxilação e o padrão de metoxilação do resveratrol tiveram efeitos inibidores no tumor colorretal humano SW480 (linhagem celular) e não afetaram as células não tumorais [122].

O resveratrol pode interagir com outros polifenóis de forma aditiva ou sinérgica e pode afetar o comportamento e o metabolismo de outras drogas. As sinergias entre vários polifenóis e resveratrol foram investigadas e os resultados de outras formulações nutracêuticas foram subordinados [123-125]. Esse desafio inclui abordagens promissoras, como a quercetina ou outros flavonóides, usando análogos naturais ou sintéticos que aumentam ou têm um potencial maior que o resveratrol e combinam drogas sinérgicas ou biodisponíveis [126]. Como medicamento anticancerígeno, a última estratégia é muito atraente, pois os medicamentos tendem a diminuir as doses de compostos individuais levando a uma maior ação terapêutica como resultado de aditivos e sinergias e menos efeitos colaterais [127,128]. A biodisponibilidade do resveratrol nano encapsulado para o composto original também foi aprimorada [129,130]. O encapsulamento e o uso de rotas alternativas foram estudados [131].

Este artigo foi extraído de Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules