Capítulo 1: Proteção Renal com Inibidores de SGLT2: Efeitos na Doença Renal Aguda e Crônica

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Abstrato

Objetivo da Revisão: Esta revisão oferece uma avaliação narrativa crítica de evidências emergentes de que os inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2(SGLT2) exercem efeitos nefroprotetores em pessoas com diabetes tipo 2.

Descobertas recentes A classe de inibidores de SGLT2 de agentes redutores de glicose mostrou recentemente efeitos benéficos para reduzir o início e a progressão de complicações renais em pessoas com e sem diabetes. Ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais do 'mundo real', principalmente envolvendo pacientes com diabetes tipo 2, observaram que o uso de um inibidor de SGLT2 pode retardar o declínio da taxa de filtração glomerular (TFG), reduzir o aparecimento de microalbuminúria e retardar ou reverter o progressão da proteinúria.

Resumo: Os efeitos nefroprotetores dos inibidores de SGLT2 são efeitos de classe observados com cada um dos agentes aprovados em pessoas com TFG normal ou diminuída. Esses efeitos também são observados em indivíduos não diabéticos, magros e normotensos, sugerindo que os mecanismos se estendem além dos efeitos de redução de glicose, redução de peso e redução da pressão arterial que acompanham sua ação glicosúrica em pacientes com diabetes. Um mecanismo-chave é um feedback tubuloglomerular no qual os inibidores de SGLT2 fazem com que mais sódio passe ao longo do néfron: o sódio é detectado pelas células da mácula que agem via adenosina para contrair arteríolas glomerulares aferentes, protegendo assim os glomérulos reduzindo a pressão intraglomerular. Outros efeitos dos inibidores de SGLT2 melhoram a oxigenação tubular e o metabolismo e reduzeminflamação renale fibrose. Os inibidores de SGLT2 não aumentaram o risco de infecções do trato urinário ou o risco delesão renal aguda. No entanto, a introdução de um inibidor de SGLT2 em pacientes com TFG muito baixa não é encorajada devido a uma queda inicial na TFG, e é prudente descontinuar a terapia se houver um evento renal agudo, hipovolemia ou hipotensão.

Palavras-chave: Inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2(SGLT2). Doença renal diabética. Doença renal crônica. Albuminúria. Doença renal aguda

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Introdução

Os inibidores do cotransportador sódio-glicose-2(SGLT2) são agentes redutores de glicose que eliminam o excesso de glicose por meio de um efeito glicosúrico, reduzindo a reabsorção de glicose do filtrado renal[1,2e]. Desde a introdução do primeiro inibidor de SGLT2 em 2012, a classe cresceu para incluir canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e ertugliflozina na Europa e nas Américas, com membros adicionais da classe se estabelecendo em outras regiões (Tabela 1). Embora projetados para reduzir a hiperglicemia e auxiliar no controle do peso corporal no diabetes tipo 2, outras oportunidades terapêuticas são agora reconhecidas para os inibidores de SGLT2 para tratar as complicações cardiorrenais e comorbidades do diabetes tipo 2.

As preocupações iniciais sobre os inibidores de SGLT2 se concentraram em efeitos possivelmente prejudiciais no sistema renal, particularmente no aumento de infecções genito-urinárias, no comprometimento da saúde da bexiga e no agravamento da lesão renal aguda [3]. Também foi observado com apreensão que a administração de um inibidor de SGLT2 causou uma queda temporária na taxa de filtração glomerular e causou reduções persistentes no volume plasmático e na pressão arterial. No entanto, observações durantecardiovascularensaios de resultados e estudos do mundo real identificaram efeitos potencialmente vantajosos dos inibidores de SGLT2 para reduzir o risco de aparecimento e progressão de várias condições cardiovasculares e preservarfunção renal.

Esta revisão narrativa, baseada em uma extensa revisão da literatura (Quadro 1), oferece uma avaliação crítica das evidências emergentes das propriedades nefroprotetoras dos inibidores de SGLT2. Quadro 1 Estratégia de busca de literatura e critérios de seleção. MEDLINE, PubMed e Google Scholar foram pesquisados ​​por artigos publicados entre janeiro de 2010 e março de 2021 usando os termos 'inibidor do transportador de sódio-glicose', 'inibidor de SGLT2 e os nomes genéricos de inibidores de SGLT2 individuais em combinação com o termo 'doença renal', ' lesão renal aguda, 'doença renal crônica', 'função renal', 'diabetes e 'diabetes tipo 2'. Os estudos foram selecionados se fossem conduzidos em populações humanas e/ou descrevessem mecanismos clinicamente relevantes, publicados em inglês e fornecessem informações convincentes. Relatos de casos, editoriais, diretrizes e estudos pré-clínicos foram incluídos quando ofereceram informações ou interpretações não disponíveis em outras fontes.

Inibição de SGLT2

O desenvolvimento de inibidores de SGLT2 pode ser rastreado a partir das observações do século XIX de que o glicosídeo florizina causava glicosúria [4]. Estudos pré-clínicos na década de 1980 mostraram que o tratamento com florizina poderia controlar a hiperglicemia em ratos parcialmente pancreatectomizados, mas a aplicação clínica aguardava análogos sintéticos que evitavam a degradação da glicosidase intestinal e ofereciam potência e seletividade aprimoradas para inibir SGLT2 em vez de SGLT1 [5,6].

O SGLT2 é encontrado quase exclusivamente nas membranas luminais das células epiteliais que revestem o primeiro e o segundo segmentos dos túbulos proximais, onde medeia a reabsorção da maioria (tipicamente maior ou igual a 90%) da glicose filtrada (Fig.1). SGLT1 nas membranas luminais das células que revestem o terceiro segmento (reto) dos túbulos proximais medeia a reabsorção de baixas concentrações de glicose que permanecem no túbulo. O SGLT1 é mais abundante nas membranas apicais dos enterócitos, onde medeia a captação de glicose do lúmen intestinal. Para evitar interferência com a absorção intestinal de glicose, a alta seletividade para inibição de SGLT2 tem sido geralmente preferida (Tabela 1). No entanto, a canagliflozina exerce alguma supressão do SGLT1 e a sotagliflozina é um inibidor do SGLT1/2: ambos os agentes podem retardar a absorção intestinal da glicose antes de ser absorvida ou degradada, o que auxilia no controle glicêmico prandial. As quantidades desses agentes que são absorvidas e expostas ao rim, enquanto inibem SGLT2, são insuficientes para ter qualquer efeito inibitório substantivo sobre SGLT1 nos túbulos proximais.

Fig.1 Principais locais de ação dos inibidores do cotransportador sódio-glicose (SGLT). O SGLT2 (codificado pelo gene transportador de soluto slcSa2) é expresso quase inteiramente na membrana luminal das células epiteliais que revestem o primeiro e o segundo segmentos dos túbulos proximais. É um cotransportador de alta capacidade que atua com estequiometria sódio-glicose de 1:1 para mediar a reabsorção da maior parte da glicose filtrada. SGLT1 (codificado por slcSal) é expresso na membrana luminal das células que revestem o terceiro segmento (reto) dos túbulos proximais. Atua com uma estequiometria sódio-glicose de 2:1 e tem menor capacidade, mas maior afinidade do que SGLT2 para recuperar baixas concentrações de glicose remanescentes no túbulo. O SGLT1 é amplamente expresso e ocorre mais abundantemente nas membranas apicais dos enterócitos no intestino delgado, onde medeia a captação de glicose do lúmen intestinal. Ambos os transportadores são simportadores ativos secundários que dependem do gradiente de sódio criado pelas bombas de Na+-K十-ATPase nas membranas basolaterais que diminuem a concentração de sódio intracelular. A glicose que é absorvida pelos cotransportadores sódio-glicose nas células do túbulo proximal e nos enterócitos é eliminada através das membranas basolaterais e no interstício por meio de transportadores facilitadores de glicose (por exemplo, GLUT1 e GLUT2)

A hiperglicemia do diabetes significa que quantidades maiores do que o normal de glicose são filtradas dos glomérulos para os túbulos proximais, e quantidades aumentadas são reabsorvidas, associadas a uma regulação compensatória da expressão de SGLT2 e SGLT1 [9]. No entanto, o limiar renal para glicose é frequentemente violado, e a glicosúria é aumentada por inibidores de SGLT2 que agem por inibição competitiva reversível sem serem eles próprios transportados [2e]. Eles se ligam aos cotransportadores na superfície luminal com maior afinidade que a glicose e com um tempo de residência de vários minutos. Assim, uma concentração trivial (terapêutica) de um inibidor de SGLT no filtrado pode impedir a reabsorção de uma grande quantidade (até cerca de 100 g/dia) de glicose filtrada. Embora os inibidores de SGLT2 diminuam o limiar renal para glicose, seu efeito glicosúrico é autolimitado, de modo que não incorrem em risco de hipoglicemia clinicamente significativa. Isso ocorre porque, à medida que o inibidor aumenta a glicosúria, isso diminui a glicose no sangue, de modo que menos glicose é filtrada, e transportadores ativos suficientes (não inibidos) podem reabsorver (quase toda essa quantidade menor de glicose, o que impede que a glicose no sangue diminua abaixo da euglicemia).

Redução da glicose e redução do peso A atividade dos inibidores de SGLT2 é independente do estado da insulina, ou seja, não é diminuída pela resistência à insulina ou pela falta absoluta de insulina, permitindo a redução da glicose no diabetes tipo 2 e tipo 1. A dependência da extensão da hiperglicemia significa que a eficácia na redução da glicose é maior em indivíduos com concentrações mais altas de glicose no sangue e é especialmente útil na redução das excursões de glicose prandial. Meta-análises da redução de HbAlc com inibidores de SGLT2 no diabetes tipo 2 observaram consistentemente reduções de cerca de 0,5 a 1 por cento (6-11 mmol/mol) de uma linha de base de cerca de 8 por cento (64 mmol/ mol)[10-12]. Como os inibidores de SGLT2 têm um mecanismo de ação diferente de outros agentes redutores de glicose, eles podem ser usados ​​em combinação com outros agentes, incluindo insulina, e muitas vezes podem reduzir a quantidade de insulina necessária no diabetes tipo 2 e tipo 1 [13,14]. No entanto, os inibidores de SGLT2 não podem substituir a necessidade de insulina suficiente para sustentar as necessidades metabólicas fundamentais. A redução excessiva (ou atraso no início) da insulina é geralmente a razão para a cetoacidose diabética atípica (euglicêmica) (CAD), na qual a CAD ocorre sem hiperglicemia e, às vezes, revela que o diagnóstico de diabetes tipo 2 é tipo 1[15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg que continua além de um ano. A diminuição do peso é geralmente atribuída à perda de calorias através da glicosúria Tabela 2 Grandes ensaios clínicos randomizados controlados de resultados cardiovasculares (CVOTs) nos quais os eventos renais foram medidos durante o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 com um inibidor de SGLT2. Índice de massa corporal IMC, doença cardiovascular CVD, eGFR estimado taxa de filtração glomerular, droga redutora de glicose GLD, evento cardiovascular adverso maior MACE (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral), infarto do miocárdio IM, relação albumina-creatinina na urina UACR. Os valores para MACE, morte CV, IM, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, todas as mortes e composto renal são razões de risco com intervalos de confiança de 95%. [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 dias)eGFR de<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Efeitos cardiovasculares

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 dias)eGFR de<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Doença renal diabética

Todos os tipos de diabetes estão associados a um risco aumentado de função renal prejudicada (referida como nefropatia diabética ou doença renal diabética (DKD)). Isso é tipicamente reconhecido por uma doença renal crônica progressiva (DRC) com uma taxa de filtração glomerular estimada （eGFR）<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73m²） é tipicamente dobrado no diabetes tipo 2 com DRC e pode exceder 3 ml/min/1,73m² por ano em indivíduos com macroalbuminúria [29]. Estudos observacionais sugerem que 20-40 por cento das pessoas com diabetes tipo 2 incorrem em eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Os tratamentos convencionais (principalmente controle rigoroso da pressão arterial com inibidores da ECA ou BRA e controle intensivo da glicose no sangue) reduzem a progressão da DKD, mas não foram capazes de interromper a progressão da doença. Uma riqueza emergente de evidências agora sugere que os inibidores de SGLT2 podem proteger contra o início da DKD e retardar a progressão da doença independentemente e de forma aditiva ao bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Doença renal e uso de inibidores de SGLT2

Como uma redução na TFG reduz a quantidade de glicose fornecida aos túbulos proximais, a eficácia glicosúrica (e, portanto, a eficácia anti-hiperglicêmica) dos inibidores de SGLT2 diminui aproximadamente em linha com um declínio na TFG. abaixo do qual é recomendado não iniciar ou continuar o tratamento [35-38]. Com o crescente reconhecimento de que os inibidores de SGLT2 não comprometem a segurança renal e oferecem benefícios cardiorrenais, as indicações e os intervalos permitidos de eGFR foram expandidos (Tabela 3) e variam entre os países.

Pontos finais renais

O reconhecimento de que os inibidores de SGLT2 podem alterar o curso da doença renal diabética foi inicialmente obscurecido por observações de curto prazo focadas na queda inicial na eGFR. Essa queda é tipicamente de cerca de 5ml/min/1,73m², atingindo um nadir em 1-2 semanas e retornando lentamente aos valores de pré-tratamento nos próximos 3-9 meses(Fig.2). No entanto, evidências de ensaios de longo prazo em diabetes tipo 2, notadamente os ensaios de resultados cardiovasculares pós-comercialização (CVOTs) descritos abaixo, indicaram que a eGFR diminuiu posteriormente a uma taxa mais lenta com o uso de um inibidor de SGLT2 do que em tratados com placebo pacientes e que a albuminúria foi menos grave.

Os endpoints secundários pré-especificados nas CVOTs avaliaram várias medidas individuais e compostas da função renal que incluíram progressão da albuminúria (indicada por UACR), duplicação da creatinina sérica, diminuição da eGFR （para qualquer<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) foi reduzido em 38 por cento com o uso de empagliflozina, e também houve reduções significativas no número de pacientes com duplicação da creatinina sérica, declínio na TFGe para menor ou igual a 45 ml/min/1,73 m², e iniciar terapia de substituição renal.

O estudo DECLARE-TIMI 58 descobriu que o uso de dapagliflozina foi associado a uma redução de 47% em um composto renal de uma diminuição sustentada da eGFR em maior ou igual a 40% para<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

Uma análise combinada dos ensaios CANVAS e CANVAS-R (programa CANVAS) observou que o uso de canagliflozina reduziu em 40% um composto renal de redução sustentada (22 medidas consecutivas) (maior ou igual a 40%) na necessidade de eGFR terapia de substituição renal ou morte por causas renais [43]. A progressão da albuminúria (mudança de normal para micro ou micro para macroalbuminúria ou aumento maior ou igual a 30 por cento na microalbuminúria) foi reduzida com canagliflozina em 27 por cento, e muitos dos pacientes que receberam canagliflozina mostraram uma redução de micro ou macroalbuminúria.

No estudo VERTIS CV, o composto renal, que não incluiu uma medida de eGFR (duplicação da creatinina sérica, início da terapia de substituição renal ou morte por causa renal), foi reduzido numericamente em 19% (não estatisticamente significativo) por uso de ertugliflozina [44]. No entanto, uma análise separada de um composto renal compreendendo uma redução sustentada maior ou igual a 40% na eGFR, diálise/transplante renal ou morte renal observou uma redução de 34% com ertugliflozina e, em 5 anos, o declínio na eGFR foi significativamente menor (em 2,6 ml/min/1,73 m²) do que com placebo. Além disso, em 5 anos, a ertugliflozina reduziu a progressão de normal para microalbuminúria em 21% e aumentou a regressão de macro para micro e de macro ou micro para normoalbuminúria em 23%.

Várias meta-análises dos dados renais dos CVOTs acima e outros estudos confirmaram que os inibidores de SGLT2 reduziram um composto de agravamento da eGFR, ESKD ou morte renal em cerca de 33 por cento [46-48].

Ensaios em pessoas com estado renal comprometido Nos quatro CVOTs descritos acima, os efeitos benéficos do inibidor de SGLT2 sobre os vários parâmetros renais foram evidentes (em maior ou menor grau) independentemente do sexo, etnia, idade, peso, duração ou gravidade da doença. diabetes; presença ou ausência de doença cardiovascular; e eGFR de linha de base ou albuminúria de linha de base. No entanto, nesses estudos, poucos pacientes apresentavam DRC avançada (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 a<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

No CREDENCE, 60 por cento dos pacientes tiveram uma eGFR de<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{{0}} mg/g (mediana de UACR 927 mg/g). O composto renal (duplicação da creatinina sérica, ESKD, morte renal ou morte CV) foi 30 por cento menor com o uso de canagliflozina, e houve uma redução significativa na taxa de declínio na eGFR para aqueles que receberam canagliflozina em comparação com placebo (-1,85±0,13 versus -4,59±0,14 ml/min/1,73 m² /ano）. Se essas diferentes taxas de declínio na eGFR foram continuadas para essa população (idade 63,eGFR 56 ml/min/1,73 m²), calcula-se que levará mais de 10 anos a mais para os pacientes com canagliflozina progredirem para ESKD [49]. De fato, em CREDENCE houve 32% menos casos de ESKD (eGFR de<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">ou<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">ou<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 dias)eGFR de<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>ou<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">ou<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">