Exposição ao biomonitoramento e diagnóstico precoce na silicose: uma revisão abrangente da literatura atual

Abstrato: A silicose é uma forma particular de fibrose pulmonar atribuível à exposição ocupacional à sílica cristalina. A exposição ocupacional à sílica cristalina também aumenta o risco de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), cancro e infecções pulmonares, especialmente tuberculose pulmonar. A silicose é atualmente diagnosticada em trabalhadores previamente expostos por radiografia de tórax padrão, quando as lesões são visíveis e irreversíveis. Portanto, seria necessário encontrar marcadores específicos e não invasivos que pudessem detectar a silicose em estágios mais precoces, antes da ocorrência de opacidades radiográficas. Nesta revisão narrativa apresentamos vários biomarcadores diagnósticos, de monitorização e preditivos com elevado potencial no tratamento da silicose, tais como citocinas pró e anti-inflamatórias (TNF (Tumour necrosis factor- ), IL-1 (Interleucina{ {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (célula Clara 16, um marcador indireto de destruição de células epiteliais), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, um marcador indireto de dano epitelial alveolar), neopterina (um indicador de imunidade celular) e gene MUC5B (Mucin 5B, mucina formadora de gel no muco). Estudos demonstraram que todos os marcadores citados apresentam alto potencial para diagnóstico precoce ou avaliação da progressão da silicose e representam alternativas promissoras à radiologia. Consideramos que é necessário um estudo multicêntrico para avaliar esses biomarcadores em correlação com história ocupacional, exame histopatológico, sinais de imagem e testes de função pulmonar em grandes grupos de indivíduos para melhor avaliar a acurácia dos biomarcadores apresentados.

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Palavras-chave: silicose; biomarcadores; diagnóstico precoce; monitoramento; história ocupacional

1. Introdução

Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10%), e o tempo de exposição deve ser de no mínimo 5 anos [1]. O desenvolvimento da silicose é um processo crônico e progressivo; portanto, uma vez que ocorre, é irreversível. Existem diversas características e comportamentos individuais que aumentam o risco de ocorrência, como patologias pré-existentes do trato respiratório (tuberculose pulmonar, rinite crônica, bronquite, etc.), polimorfismos genéticos, ingestão de álcool, tabagismo e atividade física [1 ,4].

2. Exposição Ocupacional

A sílica cristalina é o agente etiológico envolvido no desenvolvimento da silicose. É um mineral encontrado na crosta terrestre, [5] onde ocorre em duas formas distintas: cristalina (quartzo) e amorfa (diatomáceas) [1]. Tanto a forma cristalina quanto a amorfa se transformam em tridimita em altas temperaturas (800–1000 ◦C), que, por sua vez, submetida a temperaturas ainda mais altas (1100–1400 ◦C), se transforma em cristobalita . Estas três formas (quartzo, tridimita, cristobalita) são os principais agentes etiológicos da silicose, cujo potencial fibrogênico aumenta na ordem mencionada. Na Roménia, os valores-limite de exposição para o quartzo são de 1 mg/m3, enquanto para a tridimite e a cristobalite o valor é de 0,5 mg/m3 [1,2,4]. O Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional (NIOSH) recomenda que o limite de exposição seja inferior a 0,5 mg/m3 para qualquer forma alomórfica [6]. Segundo o Instituto Nacional de Saúde Pública, na Roménia, a silicose registou uma diminuição significativa no número de novos casos em 2019: 87 em comparação com 149 em 2018 e ficou em segundo lugar na estrutura geral de morbilidade. Mais tarde, em 2021, observou-se um ligeiro aumento no número global de casos: 55 em comparação com 30 em 2020. Entre 1998 e 2021, o valor médio de novos casos de sílica foi de 294,3 por ano [7]. Estudos epidemiológicos demonstraram que a exposição à sílica cristalina está associada ao aumento das taxas de mortalidade e morbidade [8] devido à silicose, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e câncer de pulmão [9]. Em todo o mundo, em 2019, 655,7 mil anos de vida ajustados por incapacidade foram atribuídos à silicose [10]. Em 2017, foram notificados 23.695 casos de silicose em todo o mundo. Entre 1990 e 2017, algumas regiões geográficas relataram uma diminuição no número de casos de silicose (principalmente na Europa), mas certas regiões, como a África do Norte e do Sul, a China e a África Subsaariana, relataram uma tendência ascendente [11]. O NIOSH identifica as seguintes atividades como ocupações em risco: (1) fabricação de vidro, cerâmica, cerâmica, tijolos, concreto e pedra artificial, (2) jateamento abrasivo, (3) trabalho de fundição, (4) fraturamento hidráulico, (5) corte de pedra e bancada de pedra, (6) perfuração de rochas, (7) trabalhos em pedreiras, (8) escavação de túneis, (9) construção, (10) mineração, (11) extração de petróleo e gás e (12) odontologia [6]. Dada a evolução da sociedade e dos processos tecnológicos, os médicos devem prestar especial atenção no diagnóstico da silicose tanto naqueles anteriormente expostos nas antigas indústrias, mesmo que alguns deles tenham desaparecido em certos países (por exemplo, mineração, fundições) e naqueles colocados em novas indústrias. profissões emergentes (por exemplo, jateamento de jeans, bancada de pedra artificial) [9,12].

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3. Materiais e Métodos

Este artigo é uma revisão narrativa desenvolvida para avaliar e apresentar diversos biomarcadores diagnósticos, de monitoramento e preditivos utilizados em pacientes com exposição ocupacional à sílica cristalina. Para esta revisão, a literatura existente foi selecionada em diversas bases de dados, como Pubmed, Scopus, ScienceDirect e Google Scholar. Após análise minuciosa conforme mostra a Figura 1 (n=138 274 artigos), selecionamos 33 estudos apresentados na Tabela 1, com o objetivo de estudar marcadores para avaliar o diagnóstico precoce e a progressão da silicose. As citocinas (TNF- (fator de necrose tumoral-), IL-1 (interleucina-1), IL-10, IL-6), CC16 (célula Clara 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), gene MUC5B (Mucin 5B) e neopterina foram selecionados como pontos de interesse para pesquisas futuras. Utilizamos os nomes dos marcadores citados seguidos dos termos "silicose", "inflamação", "antiinflamatório", "desregulação imunológica", "fisiopatologia", "evolução", "diagnóstico precoce", "polimorfismos genéticos" e "tratamento" em diferentes permutações. Para cada item, resumimos os mecanismos biológicos utilizando os motores de busca descritos acima e a literatura nacional. Apresentamos então uma seleção de estudos clínicos e experimentais que avaliaram diversos biomarcadores quanto ao seu valor potencial no diagnóstico precoce e na evolução da silicose. Não limitamos o intervalo de tempo, embora estudos mais recentes tenham sido preferidos.

Figura 1. Fluxograma da busca bibliográfica. Fluxograma da busca bibliográfica.

Tabela 1. Tabela de extração dos 33 artigos incluídos na revisão narrativa (TNF – Fator de necrose tumoral, OR – Odds ratio, IC – Intervalo de confiança, IL – Interleucina, CC16 – Clara célula 16, LBA – Lavado broncoalveolar, VEF1 —Volume expiratório forçado em 1 s, VC—Capacidade vital, ELISA—Ensaio imunoenzimático, KL-6—Krebs von den Lungen 6, SP-D—Proteína surfactante sérica D, MMP—Metaloproteinase de matriz, MUC5B—Mucina 5B, CWP — Pneumoconiose dos trabalhadores do carvão, NF-κB — Fator nuclear kappa B, iNOS — Óxido nítrico sintase indutível, IHC — Imunohistoquímica, TEM — Microscopia eletrônica de transmissão).

Tabela 1. Cont.

Tabela 1. Cont.

4. Efeitos na saúde

A silicose é a pneumoconiose mais comum e é classificada com base nos achados radiológicos em duas categorias: simples (<10 mm diameter opacities) and complicated (>opacidades de 10 mm de diâmetro). A patogênese da silicose é baseada em três teorias: destruição de macrófagos, inflamação que leva à fibrose e mecanismos imunológicos [4].

A destruição dos macrófagos fornece a base para o início da inflamação, fibrose e processos imunológicos. Partículas de sílica cristalina são fagocitadas por macrófagos levando a uma série de eventos que se apresentam, em ordem cronológica como segue: (1) ruptura da parede do fagossomo sob a ação dos lisossomos, (2) liberação do conteúdo no citoplasma dos macrófagos, (3) ) desintegração do macrófago, (4) liberação de partículas e enzimas no fluido extracelular, (5) retomada do processo. Uma vez ativados pela sílica de tamanho respirável, os macrófagos iniciarão o processo inflamatório, a hipersíntese de colágeno e os processos imunológicos (Figura 2) [1,4].

Figura 2. O papel dos biomarcadores apresentados na patogênese da silicose

Dado que o início histopatológico da doença não apresenta sinais radiológicos (há um atraso entre o início histopatológico e as lesões radiologicamente visíveis) [1,3], foram sugeridos potenciais biomarcadores úteis para o diagnóstico precoce. Resumimos os biomarcadores mencionados mais relevantes, conforme destacado pela literatura especializada até o momento.

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5. Biomarcadores

5.1. TNF

Os macrófagos alveolares, a primeira linha de defesa contra substâncias estranhas, ingerem sílica inalada, levando à morte celular e à liberação extracelular de sílica. A sílica é então capturada por outros macrófagos, levando a um ciclo repetitivo que mantém o processo inflamatório. Os macrófagos liberam vários mediadores, como oxidantes citotóxicos, metabólitos do ácido araquidônico e citocinas inflamatórias, incluindo TNF- e IL-1. Esses mediadores iniciam o influxo de células inflamatórias e induzem sua infiltração na parede alveolar, liberando enzimas proteolíticas e derivados tóxicos de oxigênio, levando ao dano celular e à destruição da matriz extracelular (45). O TNF é uma glicoproteína produzida principalmente por macrófagos ativados, mas também por outras células: mastócitos, linfócitos, fibroblastos, granulócitos e células NK (natural killer) [46]. Os efeitos do TNF incluem ativação de neutrófilos, macrófagos, linfócitos B e T e estimulação da síntese de imunoglobulinas. Também induz a morte de células tumorais por necrose ou apoptose e estimula a síntese de outras citocinas: IL-1, IL-6 e IFN (Interferon). O TNF- estimula a síntese e deposição de matriz extracelular e síntese de colágeno, promovendo assim o desenvolvimento de fibrose [13]. Portanto, o TNF- desempenha um papel importante na manutenção do processo inflamatório, ativando macrófagos, estimulando a produção de proteínas inflamatórias (citocinas) e estimulando linfócitos T [4]. O TNF- desempenha vários papéis importantes na silicose, incluindo o desencadeamento do influxo de células inflamatórias e a liberação de outras citocinas [13]. Estudos demonstraram que os níveis de TNF- estão elevados antes do início dos sinais clínicos associados à silicose, tornando o TNF- uma opção valiosa para o diagnóstico precoce [14,47]. Dados fornecidos por um estudo que incluiu 30 controles (indivíduos saudáveis), 28 indivíduos expostos à sílica (sem doença clínica) e 30 indivíduos à sílica mostraram que os níveis plasmáticos de TNF- estavam elevados em trabalhadores expostos (p < 0,05) e significativamente maior em pacientes com silicose do que no grupo de indivíduos saudáveis ​​(p < 0,01), provando que o TNF-é um contribuinte na patogênese da silicose [13]. Evidências de camundongos deficientes em TNF, que são resistentes ao desenvolvimento de fibrose induzida por sílica, apoiam a ideia de que o TNF-desempenha um papel significativo no desenvolvimento de fibrose pulmonar [16]. A liberação local de IL-1 e TNF- em culturas de monócitos e macrófagos em humanos demonstrou ser consistente com a patogênese da doença [39]. Usando inibidores específicos de TNF que alteram a resposta do gene NF-colágeno (não fibrilar), F-colágeno (fibrilar) e P4H (Prolil 4- hidroxilase) (níveis de expressão gênica fibrogênica), foi demonstrado que em quartzo- culturas de explantes tratadas, em comparação com controles, houve uma superexpressão de TNF e produção de colágeno esponjoso induzida por sílica [36]. O anti-TNF pode reduzir a inflamação pulmonar induzida pela sílica, diminuindo o NF-κB (fator nuclear kappa B), a sinalização, o estresse oxidativo e o TNF-, sugerindo que o anti-TNF pode ser usado para tratar lesões pulmonares induzidas pela sílica [37]. Estudos anteriores colocam polimorfismos promotores do TNF- em condições inflamatórias e propensas a infecções [4]. Atualmente, não existe nenhuma ligação documentada entre a suscetibilidade relacionada ao polimorfismo do TNF a infecções e à silicose, [23,48] mas permanece em aberto se uma associação direta é possível, dada a suscetibilidade dos pacientes com silicose à tuberculose pulmonar [4]. Uma meta-análise atribui que os polimorfismos do TNF -308 (11 estudos) e -238 (8 estudos) estão associados à suscetibilidade à silicose [17]. Nossos achados mostram que também outros polimorfismos do TNF estão ligados à silicose. Corbett et al. identificou uma forte ligação entre os polimorfismos do TNF -238 e -376 e a silicose grave [18]. Um estudo realizado em indivíduos que trabalhavam em uma fábrica de cimento descobriu que indivíduos que apresentavam variação genética nos loci do gene TNF -308 eram mais suscetíveis ao desenvolvimento de silicose. Essas descobertas foram sustentadas pela maior quantidade de TNF produzido por indivíduos com variação do gene TNF -308 (p=0 0,004) [19]. No geral, os estudos mostraram que o aumento dos níveis de TNF em trabalhadores expostos à sílica sem sinais clínicos da doença poderia ser um potencial biomarcador para o diagnóstico precoce de silicose. Existem ainda duas questões que necessitam de uma avaliação mais aprofundada na interpretação destes resultados. Primeiro, a genotipagem dos polimorfismos do TNF deve ser levada em consideração em todos os estudos que se referem ao TNF como biomarcador para silicose, uma vez que foi demonstrado que o TNF determina a suscetibilidade à silicose e ao desenvolvimento de uma forma complicada (fibrose maciça progressiva). Em segundo lugar, deve ser utilizada a classificação atualizada do TNF/TNF-. O TNF foi originalmente atribuído a duas moléculas, TNF-, um fator de necrose tumoral derivado de monócitos, e TNF--, um fator de necrose tumoral derivado de linfócitos [46]. Então, no Sétimo Congresso Internacional do TNF (17–21 de maio de 1998; Hyannis, Massachusetts), o nome "TNF-" foi alterado para "linfotoxina-". Concomitantemente, “TNF-” tornou-se um termo desnecessário, com o mesmo significado do termo original, “TNF”, que foi restabelecido como o nome oficial da citocina [49]. Embora tenha sido renomeado há mais de 20 anos, o TNF continua a ser usado como TNF- em um grande número de estudos científicos atuais, levando a algum tipo de mal-entendido sobre a que molécula os autores se referem. Num estudo experimental, o tratamento anti-TNF mostrou potencial promissor na redução da inflamação relacionada com a sílica. No entanto, faltam estudos clínicos e, neste momento, não podemos concluir sobre a eficácia da silicose.

5.2. IL-1

Macrófagos ativados por sílica cristalina de tamanho respirável produzem mediadores e iniciam o processo inflamatório. IL-1 produz efeitos sinérgicos com outras citocinas pró-inflamatórias, como TNF- e IL-6. As citocinas secretadas por macrófagos ativados (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) ​​por sua vez atrairão e ativarão os linfócitos T, levando à estimulação dos linfócitos B por o último (via IL-11 e IL{{10}}) e início da resposta imunológica. A persistência das partículas de sílica no tecido pulmonar induz uma ativação crônica de todas essas células, garantindo um processo inflamatório contínuo [4]. Estudos experimentais em animais e ensaios clínicos mostram que TNF e IL-1 são importantes na regulação de mediadores fibróticos na silicose. Diferenças interindividuais na produção de IL-1 e TNF- sustentam a ideia de que a silicose e a progressão para sua forma complicada estão ligadas à predisposição genética do hospedeiro para produzir essas proteínas, uma vez que em doenças inflamatórias foram encontradas algumas variantes alélicas para ser superexpresso. Por exemplo, o polimorfismo do gene IL-1 (IL-1RA +2018) exibe efeitos independentes e correlacionados com a suscetibilidade e gravidade da silicose em indivíduos expostos, portanto, a ocorrência de silicose depende não apenas de na intensidade, duração e tempo de exposição, mas também no polimorfismo das citocinas [24,39]. Esses resultados estão de acordo com os achados de Yucesoy B et al., onde IL-1RA +2018 foi significativamente aumentado em pacientes com silicose moderada e grave, sugerindo que essa variante afeta principalmente a suscetibilidade à doença [39] . Um estudo realizado em um grupo de 99 indivíduos expostos à sílica cristalina em uma fábrica de cerâmica turca mostrou níveis significativamente aumentados das interleucinas estudadas no soro, incluindo IL-1, em comparação com o grupo controle de 81 indivíduos. Além disso, os indivíduos mais velhos apresentavam valores séricos de IL-1 mais elevados em comparação com os indivíduos mais jovens [20]. Estudos que avaliaram a relação entre os níveis de IL-1 no sangue e a exposição à sílica cristalina mostraram correlações significativas entre a profusão de opacidades no grupo da sílica em comparação com indivíduos saudáveis ​​(p < 0,05) [21,38]. Embora a homologia entre IL-1 e IL-1 seja de 27%, [50] eles se ligam ao mesmo receptor, IL-1R1 (IL-1 receptor tipo 1), e induzem as mesmas funções biológicas [50,51]. Portanto, na silicose, a IL-1 está envolvida na deposição de colágeno e na modulação da atividade do PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas) [40]. Além disso, um estudo realizado em culturas de células amostradas de tecido pulmonar de roedores mostrou que após exposição à sílica cristalina, a IL-1 é rapidamente liberada pelos macrófagos alveolares, estimulando a produção de IL-1 , promovendo assim a inflamação pulmonar [41]. Juntamente com o TNF, os resultados mostraram que a genotipagem dos polimorfismos de IL-1, especialmente IL-1RA +2018, pode estar relacionada à suscetibilidade e gravidade da silicose. A correlação entre os níveis de IL-1 e a densidade de opacidades radiológicas em pacientes com sílica foi relatada em apenas um estudo e precisa ser confirmada em outras coortes. Portanto, mais estudos em grupos maiores de indivíduos são necessários para eventualmente implementar IL-1 no monitoramento da doença e IL-1 no protocolo de triagem de indivíduos expostos e determinar o IL específico-1 polimorfismos ligados ao desenvolvimento de silicose.

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5.3. IL-10

As citocinas antiinflamatórias são um grupo de moléculas imunorreguladoras que ajustam a resposta das citocinas pró-inflamatórias. Para controlar a resposta imune, as citocinas atuam em conjunto com certos inibidores específicos de citocinas e receptores solúveis de citocinas. Uma das citocinas antiinflamatórias mais importantes é a IL-10. IL-10 é um importante controlador da diferenciação e proliferação de várias células do sistema imunológico e modera e até mesmo suprime reações inflamatórias [52]. Na silicose, a IL-10 está elevada, mas tem um efeito duplo: por um lado, a IL-10 limita a amplitude da resposta inflamatória ao suprimir a produção de IL-1 , IL{{9 }} e TNF- em monócitos e macrófagos (53). Por outro lado, ao induzir o processo fibrótico, a IL-10 contribui para a extensão das lesões da pneumoconiose. Kurniawidjaja LM partiu da hipótese de que o processo inflamatório estimula a produção de IL-10, que tem função antiinflamatória. A proporção TNF-sobreIL-10 foi avaliada e os resultados mostraram que uma proporção menor que 1 teve um efeito protetor no desenvolvimento de silicose. A explicação mais provável foi que o efeito antiinflamatório do IL-10 supera o efeito inflamatório do TNF-. Se a relação TNF-/IL-10 for supraunitária, a IL-10 não é capaz de suprimir o efeito pró-inflamatório do TNF- , sugerindo que o fator de risco para silicose deve ser derivado desta relação e não dos valores independentes de TNF- e IL-10. A diferença significativa entre os valores da razão TNF-/IL-10 foi independente da variação genética do TNF- [49].

5.4. IL-6

IL{{0}} é uma citocina multifuncional e desempenha um papel essencial na inflamação e na imunidade. Nas doenças pulmonares, níveis elevados de IL-6 são encontrados no lavado broncoalveolar, no tecido pulmonar e no sangue. IL -6 facilita a infiltração pulmonar com células inflamatórias, induzindo a expressão celular de moléculas de adesão nas células inflamatórias e desempenha um papel na regulação da fibrose, modulando a expressão de citocinas Th2 (54). IL-6 controla a produção de IL-1 e TNF- e é conhecido como mediador primário da resposta de fase aguda e também tem efeitos antiinflamatórios. Na presença de TGF- (fator transformador de crescimento), IL-6 inibe o desenvolvimento de células T reguladoras e promove a diferenciação Th17, que produz IL-17 [16]. Braz NFT et al. e Blanco-Pérez JJ et al. investigou várias citocinas; uma das principais descobertas de ambos os estudos foi que níveis séricos mais elevados de IL-6 foram encontrados em pacientes com silicose e naqueles expostos à sílica cristalina do que em indivíduos saudáveis ​​não expostos [15,16]. Em um estudo clínico recente, um grupo de pacientes com silicose foi dividido em duas categorias para avaliar um tratamento potencial para a silicose (acetilcisteína + tetrandrina) e seu efeito nos níveis séricos de IL-6 e TNF-. Tetrandrina junto com N-acetilcisteína foi usada rotineiramente para tratar pacientes no grupo de observação, enquanto o grupo controle recebeu tratamento sintomático padrão. Antes da terapia, não foi observada diferença perceptível entre os níveis sanguíneos de IL-6 e TNF- (p > 00,05) dos dois grupos. Após o tratamento, os níveis das citadas citocinas foram reduzidos em ambos os grupos, mas no grupo de observação a redução foi consideravelmente menor (p < 0,05). A tetrandrina juntamente com a acetilcisteína podem contribuir bem para aumentar o impacto terapêutico clínico na silicose e reduzir a gravidade da inflamação. O efeito terapêutico clínico foi avaliado pela determinação da CVF (capacidade vital forçada), VEF1 (volume expiratório forçado em 1 s) e FR (frequência respiratória). CVF, VEF1 e FR apresentaram melhora após o tratamento, mas não houve correlação com a radiografia de tórax ou tomografia computadorizada. Com base nesses resultados, os autores concluíram que os níveis de IL-6 e TNF- no sangue periférico são importantes para o manejo da silicose, e sua detecção poderia reduzir o número de radiografias como procedimento de acompanhamento [22]. Juntamente com o TNF- e a IL-1, a IL-6 tem sido considerada há muito tempo uma citocina pró-inflamatória produzida pelo lipopolissacarídeo. IL-6 é frequentemente usado como um sinal de atividade sistêmica de citocinas pró-inflamatórias. A IL-6 possui características pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, assim como muitas outras citocinas, sendo a resposta proteica de fase aguda fortemente induzida pela IL-6. IL-6 tem impacto reduzido na produção de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 e TGF-, e reduz a secreção de citocinas pró-inflamatórias. Além de aumentar a produção de IL-1Ra (antagonista do receptor de IL-1) e a liberação do receptor solúvel de TNF, a IL-6 aumenta a síntese de glicocorticóides. IL-6 também previne a síntese de citocinas pró-inflamatórias, como GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos), IFN- e MIP-2 (proteína inflamatória de macrófagos-2) [55]. A IL-6 apresentou resultados promissores no diagnóstico da silicose, inclusive em seu estágio incipiente, quando as opacidades não são radiologicamente visíveis. No entanto, IL-6 é uma citocina secretada como resposta a muitas outras reações inflamatórias (infecções, exposição a outras partículas, etc.), e estas circunstâncias devem ser excluídas no julgamento individual do significado deste biomarcador. Em pacientes silicóticos já diagnosticados, a dinâmica da IL-6 poderia reduzir o número de radiografias de tórax e poderia ser utilizada no monitoramento do manejo da doença.

5.5. CC16

A proteína de células Clara (CC16) é uma proteína secretada pelas células Clara, cujo nome vem do seu peso molecular de 16 kD. É encontrada principalmente no trato respiratório distal, mais especificamente nos bronquíolos terminais [25,42,56]. Essa proteína tem função antiinflamatória, antioxidante, antifibrótica e imunossupressora [25,57]. A inflamação das vias aéreas pode levar a uma redução no número de células Clara, e o grau de redução pode refletir o dano às células epiteliais ao longo do tempo [58]. Vários estudos sugeriram até mesmo o CC16 como um biomarcador periférico de destruição epitelial pulmonar [25–28]. Diferentes níveis de dano às células de Clara podem levar a uma diminuição da função, especialmente da sua capacidade anti-inflamatória. Uma razão potencial poderia ser a capacidade do pó de sílica de causar danos inflamatórios aos pulmões; como esta inflamação aumenta gradualmente com a exposição prolongada, resulta na diminuição da secreção das células Clara através de danos celulares. Toxinas liberadas por fagócitos ativados e radicais livres também contribuirão para essa destruição [26]. Um estudo mostrou uma diminuição nos níveis de CC16 no LBA (líquido de lavagem broncoalveolar) no grupo com silicose com pequenas opacidades (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/mL), e os resultados por este método mostraram sensibilidade de 100% e especificidade de 95%, comparados aos resultados de ELISA [29]. Estas descobertas propõem uma nova abordagem à detecção do CC16, sendo um método muito mais acessível e reprodutível, que pode ser facilmente implementado como método de rastreio em todas as exposições ocupacionais relacionadas com a sílica, mesmo em áreas geográficas menos avançadas. Todos os achados mostraram que os níveis séricos e de BALF CC16 em pacientes com sílica foram significativamente mais baixos do que nos grupos não expostos. Além disso, foi relatado que os níveis séricos de CC16 diminuíram de acordo com o estágio da silicose e correlacionados com a relação VEF1/CV. A detecção de CC16 por ensaio de fluxo lateral semiquantitativo deve ser aplicada a grupos maiores de indivíduos para melhor avaliar a sensibilidade e especificidade em comparação ao ELISA em indivíduos expostos à sílica.

5.6. KL-6

KL-6, também conhecido como MUC-1 (Mucina 1), é uma glicoproteína semelhante à mucina com alto peso molecular e demonstra ser expressa em pneumócitos tipo 2 (principalmente no citoplasma e na membrana) [59,60], Células Clara e glândulas brônquicas [61]. Hoje em dia, sabe-se que níveis aumentados de LK-6 no soro refletem a presença de dano epitelial alveolar ativo [62]. KL-6 pode promover a migração e proliferação de fibroblastos e inibir a morte celular programada (apoptose). Assim, KL-6 pode levar à fibrose pulmonar [63]. O LK-6 liberado pela proliferação de pneumócitos tipo 2 na fibrose pulmonar relacionada à exposição ocupacional a poeira ou fibras, como as pneumoconioses, leva ao aumento da concentração sérica de LK-6. Assim, pode estimular processos fibróticos em pacientes com doença pulmonar intersticial e aumentar a possibilidade de necessidade de tratamento com anticorpos anti-KL-6 [64]. Um estudo em ratos mostrou que após 45 dias de exposição à sílica cristalina, a fibrose pulmonar tornou-se observável e o nível de KL-6 no soro foi positivamente correlacionado com a gravidade das lesões fibróticas [43]. Dados em seres humanos mostraram que as concentrações séricas de KL-6 são mais altas nas pneumoconioses do que em controles saudáveis ​​ou indivíduos expostos [30]. Assim, os resultados referentes especificamente à sílica são escassos. KL-6 é um potencial biomarcador para fibrose induzida por trabalho e para fibrose pulmonar em geral. O papel no diagnóstico da silicose ainda não está definido.

5.7. Gene MUC5B

O gene MUC5B codifica a proteína MUC5B, a principal mucina formadora de gel no muco de humanos e camundongos. Assim, o MUC5B contribui para a lubrificação e viscoelasticidade dos pulmões, saliva e muco cervical [65]. Estudos mostraram que a superexpressão de MUC5B nas vias aéreas distais perturba o equilíbrio necessário para apoiar o transporte mucociliar eficiente, afetando assim a função do muco. A implicação do MUC5B no desenvolvimento da fibrose pulmonar propõe duas hipóteses. Primeiro, a exposição a poeiras e micropartículas respiráveis ​​e, subsequentemente, a sua retenção nos pulmões, pode levar à disfunção mucociliar. Em segundo lugar, a inflamação induzida pelas substâncias retidas poderia representar o início da deposição de colágeno através de microlesões fibróticas. Outra teoria para a ocorrência de fibrose pulmonar ligada à superexpressão de MUC5B é sustentada por uma diminuição na depuração pulmonar e um aumento da viscosidade do muco [66]. Um estudo em ratos mostrou que as partículas de sílica podem levar não só a uma alteração na expressão de MUC5B, mas também à disfunção ciliar e à secreção excessiva de muco. Mais estudos são necessários para entender melhor se esses achados estão diretamente ligados à silicose e também devem incluir dados sobre os polimorfismos MUC5B e sua implicação na suscetibilidade à fibrose relacionada à sílica [44]. Um estudo realizado em uma população chinesa mostra que o polimorfismo do gene MUC5B rs2672794 está em associação direta com a pneumoconiose dos mineiros de carvão, portanto, o genótipo MUC5B rs2672794 CC pode aumentar o risco de desenvolver pneumoconiose [31]. Como o MUC5B é um gene extensivamente estudado pelo seu papel nafibrose pulmonar, em estudos futuros, a modificação da expressão gênica em humanos pela exposição à sílica deve ser considerada.

5.8. Neopterina

A neopterina, uma molécula de pirazinopirimidina que pertence à classe das pteridinas, é solúvel no plasma ou soro e é um indicador crucial e precoce da imunidade celular. Células dendríticas, macrófagos e monócitos que foram estimulados por IFN- produzem neopterina. A neopterina é um biomarcador prognóstico útil para estimulação imunológica, infecção persistente, imunidade mediada por células e estresse oxidativo (67). A secreção de neopterina induzida pelo IFN- está ligada à produção de oxidantes citotóxicos, tornando a neopterina uma candidata para monitorar o estresse oxidativo, não apenas a imunidade celular [32]. Os níveis séricos de neopterina poderiam ser usados ​​como um indicador do impacto relacionado à exposição à sílica e outros distúrbios ocupacionais. Níveis elevados de neopterina no soro de pacientes com silicose levantam a possibilidade de sua implicação na imunidade celular e na ativação contínua de macrófagos na patogênese da doença [34]. A neopterina pode ser considerada um biomarcador potencial para identificar os primeiros efeitos da sílica cristalina na saúde [32]. Porém, para que seja implementado na prática clínica, são necessários mais estudos para investigar parâmetros de estresse oxidativo além da neopterina [32]. Num estudo com trabalhadores expostos à sílica cristalina, foram encontrados níveis significativamente mais elevados em indivíduos expostos em comparação com indivíduos saudáveis ​​(p < 0,05). Os resultados também demonstraram que os valores aumentados de neopterina em indivíduos expostos são influenciados principalmente pela presença de sílica cristalina na fração respirável e não são afetados por características individuais ou tempo de exposição [35]. Porém, a análise do estudo parte de uma descrição incompleta do método, sem levar em conta a exposição média dos sujeitos à sílica cristalina. O estudo fornece informações limitadas sobre a exposição, especialmente sobre a exposição a longo prazo. Os dados baseiam-se apenas na fração respirável medida num determinado momento, embora a exposição dos indivíduos em alguns casos tenha sido superior a 20 anos. Outro estudo obteve diferenças estatísticas significativas nos níveis séricos e urinários de neopterina entre os indivíduos expostos e os indivíduos saudáveis. Os níveis de neopterina na urina e no soro têm sido visivelmente elevados em trabalhadores expostos à sílica. Níveis aumentados de neopterina no sangue, urina e outros fluidos corporais podem indicar o nível de ativação imunológica celular e estimar a quantidade de estresse oxidativo [33]. Estudos globais mostraram que a neopterina tem grande potencial como biomarcador para detecção precoce de silicose, mas, para melhor precisão, os parâmetros de estresse oxidativo também devem ser medidos.

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6. conclusões

A silicose ainda é um dos principais problemas de saúde industrial em todo o mundo. Dado o contexto atual onde o diagnóstico da silicose é estabelecido apenas com base em alterações radiológicas tardias e irreversíveis, a falta de biomarcadores específicos no protocolo de triagem de pacientes expostos à sílica torna-se cada vez mais necessária.

Para integrar os resultados apresentados à prática clínica e ao protocolo diagnóstico da silicose precoce, são necessários mais estudos para investigar o perfil de citocinas e polimorfismos funcionais em pacientes com silicose. Esses resultados devem ser correlacionados com a história ocupacional (tempo de exposição, tempo de retenção, duração e intensidade da exposição), exame histopatológico, achados de imagem e resultados de testes de função pulmonar. Além disso, estes resultados devem ser interpretados num contexto clínico e devem excluir doenças respiratórias relacionadas com a sílica, tais como bronquite industrial e possíveis exacerbações. Embora todos os resultados mostrem um enorme potencial para o diagnóstico precoce da silicose, a detecção de CC16 por imunocromatografia parece ser a mais promissora e deve ser aplicada a grupos maiores de indivíduos para demonstrar, numa escala muito mais ampla, a sensibilidade e especificidade do método para futura introdução na prática clínica. e protocolos de triagem.

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