Bioatividade, biodisponibilidade e transformações da microbiota intestinal de compostos fenólicos dietéticos: implicações para a COVID-19

email de contatotina.xiang@wecistanche.comPara maiores informações

Desde janeiro de 2020, a Elsevier criou um centro de recursos COVID-19 com informações gratuitas em inglês e mandarim sobre o romancecoronavírus COVID-19. O centro de recursos COVID-19 está hospedado no Elsevier Connect, o site público de notícias e informações da empresa.

A Elsevier concede permissão para disponibilizar imediatamente todas as pesquisas-19-relacionadas à COVID que estão disponíveis no centro de recursos COVID-19 - incluindo este conteúdo de pesquisa - no PubMed Central e em outros repositórios financiados publicamente, como a OMS Banco de dados COVID com direitos para reutilização e análise de pesquisa irrestrita de qualquer forma ou por qualquer meio com reconhecimento da fonte original. Essas permissões são concedidas gratuitamente pela Elsevier enquanto a central de recursos COVID-19 permanecer ativa.

Abstrato

O surto de pneumonia misteriosa no final de 2019 está associado a um amplo interesse de pesquisa em todo o mundo. ocoronavírusdoença-19(COVID-19) atinge vários órgãos por meio de mecanismos inflamatórios, imunológicos e redox, e nenhum medicamento eficaz para sua profilaxia ou tratamento foi identificado até agora. O uso de compostos bioativos dietéticos, como compostos fenólicos (PC), surgiu como uma suposta abordagem nutricional ou terapêutica adjuvante para COVID-19. No presente estudo, são revisados ​​dados científicos sobre os mecanismos subjacentes à bioatividade do PC e sua utilidade na mitigação do COVID-19. Além disso,antioxidante, os efeitos antivirais, anti-inflamatórios e imunomoduladores do CP dietético são estudados. Além disso, as implicações da digestão sobre os supostos benefícios do PC dietético contra o COVID-19 são apresentadas abordando a biodisponibilidade e a biotransformação do PC pela microbiota intestinal. Por fim, questões de segurança e possíveis interações medicamentosas do CP e suas implicações naCOVID-19terapêuticas são discutidas.© 2021 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.Palavras-chave: Coronavírus; SARS-CoV-2}}; Curcumina; Resveratrol; Quercetina; Estresse oxidativo; Inflamação; Sistema imunológico.

1. Introdução

O surto de síndrome respiratória aguda grave no final de 2019 resultou em um enorme problema de saúde em todo o mundo. A doença causada porcoronavírus (COVID-19)foi iniciado em Wuhan (China) e se espalhou pelo mundo. Por isso, a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a doença como uma pandemia. Até 28 de abril de 2021, a OMS registrou mais de 145 milhões de casos infectados e o número de mortes ultrapassou 3 milhões [172]. O patógeno, um novo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS CoV-2), pertence a uma grande família de vírus que podem infectar animais e humanos, causando doenças respiratórias, gastrointestinais, hepáticas e neurológicas [168]. O SARS-CoV-2 tem maior transmissibilidade e infectividade, mas menor taxa de mortalidade, quando comparado a outros coronavírus (CoVs), como os que causam síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS -CoV) [93].

A maioria dos indivíduos infectados por SARS-CoV-2-é assintomática ou apresenta sintomas leves, provavelmente devido à ativação do sistema imunológico. No entanto, a doença evolui para síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), complicações cardíacas agudas, síndromes de disfunção de múltiplos órgãos, choque séptico e morte em cerca de 20% dos infectados (pessoas comuns com alguma comorbidade) [52]. Acredita-se que essas complicações estejam associadas ainflamatórioeestresse oxidativorespostas induzidas pela replicação viral [175].

Apesar da gravidade da doença, nenhuma terapia eficaz está disponível para melhorar os resultados em pacientes com suspeita ou confirmaçãoCOVID-19. Nesse contexto, estratégias nutricionais para reduzir o risco ou mitigar os sintomas da COVID- 19 ganharam atenção considerável. Como uma abordagem complementar não farmacológica, a suplementação dietética de nutracêuticos e probióticos está facilmente disponível e apresenta poucos ou nenhum efeito colateral [66,67]. Nesse sentido, os compostos fenólicos (CP) surgiram como supostas terapias nutricionais ou adjuvantes para COVID- 19 porque esses compostos estão associados a benefícios à saúde contra várias patologias [47]. Além disso, o PC exibe efeitos prebióticos, influenciando a microbiota intestinal e atenuando as complicações gastrointestinais relatadas no COVID-19. O PC é metabolizado pela microbiota colônica e os produtos resultantes podem ser absorvidos no intestino e exercer efeitos benéficos em vários órgãos [149].

Apesar da literatura existente sobre os efeitos do PC contra vários vírus, poucos estudos demonstraram sua ação contra CoVs [8,98]. Um estudo recente revisou a capacidade potencial do PC na prevenção e terapêutica do COVID-19 abordando as vias moleculares moduladas pelo PC [89]. No entanto, esta revisão não discutiu o impacto da digestão e do metabolismo na biodisponibilidade do PC ou os efeitos dos metabólitos do PC derivados da microbiota intestinal no papel putativo do PC naCOVID-19. Além disso, questões de segurança e possíveis interações medicamentosas não foram abordadas.

Esta revisão resume as evidências atuais sobre os mecanismos bioativos do CP dietético contra manifestações de COVID-19, bem como a influência da biodisponibilidade e transformações da microbiota intestinal nos efeitos putativos do CP. Além disso, os problemas de segurança e a interação do CP dietético com medicamentos usados ​​para mitigar certas manifestações de COVID-19 foram abordados.

2. Métodos

As bases de dados PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) e ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) foram usadas para pesquisar artigos por uma combinação de termos:coronavírus, COVID-19, SARS, MERS, influenza, NF-kB, tempestade de citocinas, imunomodulação e compostos fenólicos, antocianinas, flavonóides, isoflavonas, nutrição, fitoquímicos, compostos bioativos eestresse oxidativo. Por não se tratar de uma revisão sistemática, não foram definidos critérios de exclusão e inclusão. Todos os artigos até 20 de agosto de 2020, inclusive, foram considerados, e aqueles que forneceram dados relevantes para a discussão foram incluídos na revisão.

3. Visão geral da infecção por SARS-CoV-2

Os CoVs são vírus de RNA envelopados e de fita simples que infectam uma ampla variedade de espécies hospedeiras. Estruturalmente, os CoVs têm quatro proteínas estruturais: spike (S), membrana, envelope e nucleocapsídeo [181]. A proteína S medeia a entrada de SARS-CoV-2 na célula hospedeira através da ligação ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) nas células hospedeiras [145]. A entrada do CoV ativa a protease transmembranar serina 2 (TMPRSS2); este, juntamente com o ACE2, é o principal determinante da entrada deste vírus [145].

A replicação do CoV é mediada pela RNA polimerase para produzir poliproteínas. Essas poliproteínas são processadas por proteases de vírus, protease semelhante à papaína (PLPro) e protease principal da serina (protease semelhante à quimotripsina-3CLPro). Em seguida, o RNA mensageiro viral (mRNA) é usado para construir proteínas virais (maturação) que são posteriormente liberadas [185]. A helicase (Nsp13) é uma enzima altamente conservada em todos os CoVs e é crucial para a replicação viral, tornando-se um alvo promissor para terapias antivirais [137].

Após a infecção por SARS-CoV-2, o aumento da carga viral causa umainflamatóriotempestade de citocinas, uma liberação de citocinas fora de controle, levando a uma condição hiperinflamatória no hospedeiro [96]. O fator nuclear kappa B (NF-κB) desempenha um papel significativo na regulação da expressão de uma infinidade de genes envolvidos com respostas imunes e inflamatórias [176]. Uma vez ativada, a via NF-κB também promove a diferenciação de células T e B [92,117].

Uma das principais vias para a ativação de NF-ĸ após a infecção por CoV é a via de resposta primária de diferenciação mielóide 88 (MyD88) através de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs). Essa via induz uma variedade de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina (IL)-6 e TNF- [60,153]. O ACE2 é endocitado junto com o SARS-CoV-2, resultando na redução do ACE2 nas células, seguido por um aumento na angiotensina II sérica (Ang II) [61]. A Ang II atua como vasoconstritor e pró-inflamatóriocitocina através do receptor de Ang II tipo 1 (AT1R). O eixo Ang II-AT1R ativa o NF-ĸ e induz o fator de necrose tumoral- (TNF-), o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e a forma solúvel do receptor de IL-6 (SIL-6R) via desintegrina e metaloprotease 17 (ADAM17) [60,61,153]. Assim, quanto maior a carga viral, menor a concentração de ECA-2 devido à ligação do vírus, o que causa aumento dos níveis de Ang II no soro, ativando assim a via NF-ĸ. Certos glicocorticóides, como metilprednisolona, ​​prednisona e dexametasona, inibem a ativação de NF-κ e são usados ​​no tratamento deCOVID-19em vários países [150]. Assim, substâncias com esse mesmo mecanismo de ação seriam importantes agentes putativos para conter essa doença.

A superprodução de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a privação deantioxidantemecanismos são eventos cruciais para a replicação viral e a subsequente doença associada ao vírus [21,33]. Além disso, variações no pH celular, diminuição dos níveis reduzidos de glutationa (GSH) e a atividade da família NADPH oxidase (NOX) são eventos importantes. A produção de ROS derivada de NOX4-é modulada por ACE2 [21,33]. Além disso, os radicais livres, como o radical ânion superóxido (O2•–), óxido de cloro (ClO–), óxido nítrico (NO) e peroxinitrito (ONOO–) podem ser a causa da morte por pneumonia induzida por vírus [173]. Além disso, o estresse oxidativo ocorre não apenas devido à liberação de ROS, mas também devido a citocinas pró-oxidantes, como TNF- e IL-1, liberadas pela ativação de fagócitos [141].

Estresse oxidativodesempenha um papel crucial na patogênese daCOVID-19. Ele perpetua a tempestade de citocinas, bem como exacerba a hipóxia, incluindo a disfunção mitocondrial [18]. A interação entre ROS e tempestade de citocinas gera um ciclo autossustentável entre a tempestade de citocinas e o estresse oxidativo, levando à falência de múltiplos órgãos em pacientes graves com COVID-19 cuja condição progride para sepse e choque [18,173].

O Nrf2-mediadoantioxidanteé um mecanismo essencial para proteger as células da lesão oxidativa. Sob estresse oxidativo, o fator de transcrição Nrf2 (fator nuclear eritróide 2-relacionado com o fator 2) é translocado para o núcleo e ativa coordenadamente os genes citoprotetores contra o estresse oxidativo (OS) ligando-se aantioxidanteelemento responsivo (ARE) na região promotora do DNA. Além disso, o Nrf2 regula os genes envolvidos na imunidade e na inflamação, bem como nos mecanismos que afetam a suscetibilidade viral e a replicação de infecções respiratórias e não respiratórias [73,79,121,152,39,86].

Uma vezCOVID-19tem demonstrado atingir múltiplos órgãos por meio de mecanismos inflamatórios, imunológicos e redox, compostos bioativos dietéticos que modulam esses mecanismos podem ser uma alternativa nutricional para controlar a gravidade da doença.

4. Papel potencial do PC nas manifestações de SARS-CoV-2

PC tem pelo menos um anel aromático com um ou mais grupos hidroxila ligados. De acordo com sua estrutura química, eles podem ser divididos em várias classes: ácidos fenólicos, taninos, lignanas, flavonóides, estilbenos, cumarinas e curcuminóides (Material complementar, Fig. S1). São produtos do metabolismo secundário das plantas, proporcionando funções essenciais, incluindo proteção das plantas contra herbívoros e infecções microbianas, atração por polinizadores e animais dispersores de sementes, efeitos alelopáticos, proteção UV e moléculas sinalizadoras durante a formação de nódulos radiculares fixadores de nitrogênio. [56,32]. Na dieta humana, o CP é responsável pelos efeitos promotores da saúde devido à suaantioxidante, propriedades anti-inflamatórias, imunes e prebióticas [151]. Evidências crescentes sugerem que a ingestão modesta de CP a longo prazo pode ter efeitos favoráveis ​​na incidência de doenças crônicas ([114]; Paquette, 2017; [130]). Apesar de alguns estudos de intervenção humana sobre o efeito do CP para prevenir e possivelmente tratarCOVID-19, esses compostos já foram relatados como apresentando atividade antiviral contra a infecção por CoV, bem como forteantioxidantee propriedades anti-inflamatórias, sugerindo seu potencial papel na mitigação desta doença infecciosa.

4.1. Efeito antiviral do PC contra infecções por COV

Um bom agente antiviral deve prevenir o crescimento de vírus em células infectadas, inibindo sua fixação, penetração, descamação, replicação do genoma e expressão gênica. A Tabela 1 resume os estudos sobre os efeitos antivirais de PC contra CoVs.

4.1.1. Chá PC

O PC é o principal componente bioativo da Camellia sinensis L., cujas folhas são utilizadas para a preparação de chá verde e preto [36]. A atividade antiviral do chá verde e do chá preto PC na profilaxia e tratamento da COVID-19 foi recentemente revisada [112].

Estudos de encaixe molecular (procedimentos computacionais para pesquisar ligantes que se encaixam no sítio de ligação da proteína) revelaram {{0}}isoteaflavina-3-galato, teaflavina-3,3-galato, e ácido tânico como inibidores eficazes de 3CLPro (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" o="" que="" supostamente="" afetaria="" a="" replicação="" de="" cov.="" os="" pesquisadores="" relataram="" que="" o="" grupo="" galato="" ligado="" à="" posição="" 3'="" é="" importante="" para="" a="" interação="" com="" o="" 3clpro.="" outro="" estudo="" in="" silico="" recente="" revelou="" a="" forte="" interação="" de="" galato="" de="" epigalocatequina="" (egcg),="" galato="" de="" epicatequina="" (ecg)="" e="" galocatequina-3-galato="" (gcg)="" com="" um="" ou="" ambos="" os="" resíduos="" catalíticos="" de="" 3clpro="" [54].="" além="" disso,="" previu-se="" que="" os="" complexos="" entre="" a="" protease="" e="" esses="" pcs="" eram="" altamente="" estáveis.="" a="" teaflflavina,="" o="" composto="" responsável="" pela="" cor="" laranja/preta="" do="" chá="" preto,="" é="" um="" potente="" inibidor="" da="" rna="" polimerase="" do="" sars-cov-2="" [94].="" o="" galato="" de="" catequina="" (cg)="" e="" galato="" de="" galocatequina="" (gcg)="" mostraram="" alta="" atividade="" inibitória="" contra="" a="" proteína="" sars-cov-2="" n="" de="" maneira="" dependente="" da="" concentração="" e="" afetou="" a="" replicação="" do="" vírus.="" esses="" pc="" em="" uma="" concentração="" de="" 0,05="" µg/ml="" mostraram="" mais="" de="" 40%="" de="" atividade="" inibitória="" em="" um="" chip="" projetado="" com="" oligonucleotídeo="" de="" rna="" conjugado="" com="" pontos="" quânticos="">

4.1.2. Curcumina

A curcumina foi sugerida como uma possível opção de tratamento para pacientes com COVID-19 [187] porque inibe a ACE2 e suprime a entrada de SARS-CoV-2 nas células [158]. Em outro estudo de docking molecular, a curcumina exibiu um efeito inibitório na proteína SARS-CoV-2 S e seu receptor celular ACE2, com maior afinidade do que drogas como nafamostat e hidroxicloroquina [105]. Em um EC50 superior a 10 µM, a curcumina inibiu a replicação do vírus, reduzindo o número de proteínas S presentes na cultura de células Vero E6 infectadas com SARS-CoV [169].

4.1.3. Resveratrol

O efeito protetor do resveratrol contra vários vírus foi recentemente revisado [1]. O resveratrol liga-se de forma estável ao complexo proteína viral/receptor ACE2 do SARS-CoV-2, indicando que é um agente promissor contra o COVID-19 ao interromper a proteína S do vírus [162]. Além disso, o estilbeno diminuiu a expressão da proteína N no SARS-CoV-2 e reduziu a apoptose das células Vero E6. Além disso, o resveratrol aliviou a morte celular Vero E6 induzida por MERS-CoV, provavelmente devido a um efeito antiviral porque os níveis de título de vírus e RNA de MERS CoV eram mais baixos em células tratadas com resveratrol (150-250 µM) [91].

4.1.4. Quercetinae afins PCA

revisão recente apresentou evidências para o uso dequercetinajuntamente com a vitamina C na terapêutica e profilaxia de

COVID-19 (Colunga [15]).Quercetinafoi identificado pelo supercomputador SUMMIT drug-docking screen e Gene Set Enrichment Analysis de experimentos de perfil de expressão como um bom candidato terapêutico contra a infecção por SARS-CoV-2 [55]. De acordo com este sistema,quercetinainibiu a expressão de vários genes potenciais promotores de infecção por COV [55]. Além disso, estudos de ancoragem demonstraram que a miricetina e o fitomedicamento Equivir contendo miricetina se ligam ao receptor ACE2 e previnem a COVID-2-induzida por SARS-CoV-19 [119].Quercetinainibiu 3CLPro de MERS-CoV (IC50=34,8 µM), enquanto nenhuma atividade inibitória foi detectada contra MERS-CoV PLPro [124]. Outros PC relacionados à quercetina, como miricetina e scutelarina, exibiram ação inibitória contra a helicase do SARS-CoV [183]. A luteolina, um PC estruturalmente relacionado à quercetina, inibiu efetivamente a entrada do SARS-CoV de tipo selvagem nas células Vero E6 [182]. Em um estudo recente, o medicamento chinês Lianhuaqingwen, contendo quercetina, luteolina e kaempferol, inibiu a replicação do SARS-CoV-2 com um valor de IC50 de 411,2 µg.mL–1 em células Vero E6 [138].

4.1.5. PC de fontes diversas

O extrato de Sambucus nigra é uma fonte de várias antocianinas (cianidina {{0}}sambubiósido representando quase metade deles) e quercetina 3-rutinosídeo [161]. O extrato de S. nigra (0.004 g/mL) reduziu os títulos do vírus da bronquite infecciosa (IBV). Este vírus é um coronavírus patogênico de galinha, e o comprometimento da membrana viral é o mecanismo mais provável relatado pelos trabalhadores, comprometendo a estrutura do envelope e a formação de vesículas [23]. Forsythia suspensa Vahl. é amplamente utilizado na medicina tradicional chinesa e é rico em Forsythoside A. Este PC inibiu a infecção por CEK por IBV de forma dose-dependente (0,16–0,64 mM). Um efeito virucida direto foi observado quando o PC foi administrado

antes do IBV, mas não quando as células foram previamente infectadas [90]. Papyriflavonol A, presente em Broussonetia papyrifera, é o inibidor mais potente de PLPro, com um valor de IC50 de 3,7 µM [124]. Outro PC da mesma planta (broussochalcona B, broussochalcona A, 4-hidroxiisoloncocarpina, papirifflavonol A, 3 -(3-metil mas-2- enil)-3,4,{{ 12}}triidroxiflflavano, kazinol A, kazinol B, broussofflavan A, kazinol F e kazinol J) foram mais potentes contra PLPro do que contra 3CLPro. Um estudo de encaixe molecular revelou que a hesperidina, tangerina e naringenina de Citrus sp. apresentaram alta afinidade para o domínio de ligação ao receptor da proteína S e o domínio da protease da ACE2 da célula hospedeira [158].

4.2. Propriedades antioxidantes

A capacidade antioxidante do PC tem sido amplamente investigada nos últimos anos. Muitas vezes, constitui a base para vários de seus efeitos protetores nas células vivas. Os mecanismos subjacentes à capacidade antioxidante do PC envolvem a capacidade de quelação de íons metálicos, eliminação de ROS e proteção das defesas antioxidantes [103].

4.2.1. Propriedades antioxidantes diretas

A capacidade de eliminação direta do PC é exercida pela participação em reações envolvendo a doação de um elétron (ou seja, como um H) ou pela redução do hidroperóxido a álcool. Isso evita a formação dos radicais hidroxila ou alcoxila [45]. A atividade antioxidante do PC está diretamente relacionada às suas estruturas químicas [5]. A presença de grupos -CH2COOH e -CH=CHCOOH no anel benzênico em ácidos fenólicos aumenta suas atividades antioxidantes em comparação com o grupo -COOH (Material complementar, Fig. S1). Além disso, os grupos metoxila (-OCH3) e hidroxila fenólica (-OH) promovem as atividades antioxidantes desta classe de PC [25]. Para os flavonóides, a característica estrutural mais importante que contribui para uma alta capacidade de eliminação é a estrutura hidroxila do anel B [139] (Material complementar, Fig. S1). Os grupos hidroxila neste anel doam hidrogênio e elétrons para estabilizar ROS, incluindo radicais hidroxila e peroxila, gerando uma forma radical do antioxidante com maior estabilidade química do que o radical inicial. A formação desses radicais de vida relativamente longa pode modificar oxidações mediadas por radicais [127] implicadas em várias doenças, incluindo a infecção por SARS-CoV-2. Além disso, a capacidade quelante de metais pode contribuir para as propriedades antioxidantes do PC. Os flavonóides apresentam fortes centros nucleofílicos com alta afinidade por íons metálicos; eles são os principais catalisadores responsáveis ​​pela produção de ROS pelas células [48].

4.2.1.1. Estudos baseados em células.

Os níveis excessivos de ROS juntamente com uma diminuição na defesa antioxidante gerada pela infecção por SARS-CoV-2 induzem efeitos deletérios nas funções das células pulmonares (células epiteliais e endoteliais do pulmão) e glóbulos vermelhos (RBCs) (afetando a membrana celular e a funcionalidade do grupo heme), causando insuficiência respiratória hipóxica observada nos casos mais graves de COVID-19 ([83]; [115]). Portanto, os captadores de radicais livres, como o PC, podem ser uma terapêutica coadjuvante benéfica para os pacientes mais vulneráveis.

A Tabela S1 (Material suplementar) apresenta alguns PC com propriedades antioxidantes observadas em várias linhagens celulares, incluindo células epiteliais e endoteliais pulmonares e hemácias. Em particular, o estilbeno resveratrol desempenha um papel terapêutico potencial nas células epiteliais do pulmão, atenuando o estresse oxidativo gerado após a infecção por Pseudomonas aeruginosa [19] e Streptococcus pneumoniae [188]. O efeito antioxidante do resveratrol também foi demonstrado em i) células endoteliais vasculares pulmonares, onde 0.1 a 10 µM do composto atenuou HMGB1-induziu dano oxidativo mitocondrial e protegeu a barreira endotelial pulmonar [35 ] e em ii) RBCs, onde 100 µM do composto impediu a oxidação celular gerada por H2O2 [135]. O potencial antioxidante do resveratrol contra o estresse oxidativo induzido por H2O{13}}em hemácias é potencializado pela interação de outros PC presentes no extrato de vinho tinto [154].

Conforme mostrado na Tabela S1 (Material complementar), PC de azeite, chá verde e frutas cítricas mostraram um efeito antioxidante protetor nas células epiteliais do pulmão e eritrócitos. Entre certos PC de azeite, 3,4-dihidroxifenil etanol-ácido elenólico e hidroxitirosol exerceram a maior atividade protetora a 3 µM no estresse oxidativo induzido por AAPH em eritrócitos [123]. A oleuropeína (462,5 µM) reduziu o estado de estresse oxidativo das células epiteliais pulmonares A549, enquanto esse efeito foi mais pronunciado quando o composto foi encapsulado em carreadores lipídicos nanoestruturados [63]. Entre os CP do chá verde, o EGCG (30 µM) suprimiu mais efetivamente a hemólise induzida por AAPH em hemácias [85] e a fração flavonóide de sucos de laranja e bergamota (que continha vicenina-2, neohesperidina, narirutina, hesperidina, naringenina, tangeritina , e nobiletina) reduziram a geração de ROS nas células epiteliais do pulmão [43].

4.2.1.2. Estudos humanos.

A atividade antioxidante do PC tem sido investigada principalmente in vitro ou in vivo usando modelos animais [41,103], enquanto os estudos em humanos, ou seja, os ensaios clínicos ainda são limitados. A Tabela S2 (Material suplementar) resume os estudos sobre os efeitos antioxidantes de alguns dos PC selecionados em humanos. A possibilidade de uma ação antioxidante direta in vivo sempre foi questionada, pois requer a presença de PC no local exato da formação de EROs. Essa presença pode ser limitada pela baixa biodisponibilidade do CP, que é amplamente atribuída à sua má absorção no intestino, rápida metabolização e rápida eliminação [24]. O metabolismo e a biodisponibilidade de PC [30,103] são aspectos cruciais que devem ser considerados para uma avaliação mais abrangente do efeito de promoção da saúde desses compostos, conforme discutido na Seção 6. No entanto, alguns estudos foram realizados usando alimentos ricos em antioxidantes e bebidas que mostraram que CP de chás (preto e verde), vinho, uvas, azeite, frutas vermelhas e frutas e vegetais melhoraram o status antioxidante (atividade antioxidante do plasma) em indivíduos saudáveis ​​(Material complementar, Tabela S2).

4.2.2. Modulação genética das defesas antioxidantes enzimáticas

Recentemente, foi relatado que os mecanismos de ação do PC incluem processos mais do que a eliminação direta de ROS. Por exemplo, esses compostos i) ativam fatores de transcrição envolvidos na via Nrf2-ARE e induzem enzimas antioxidantes, ii) exibem efeito xenohormético e iii) melhoram a homeostase celular devido à sua atividade de ligação a peptídeos e proteínas [155] .

Embora estudos recentes tenham relatado o uso potencial de certos CP no tratamento de COVID-19, eles se concentraram principalmente nos mecanismos de atividade antiviral [101]. Em seguida, os efeitos do PC no sistema antioxidante endógeno modulando a via Nrf2 [77] e sua implicação na terapia com COVID-19 foram pouco abordados. PB125, um suplemento dietético fitoquímico contendo uma mistura de extratos com carnosol (6%) e ácido carnósico (15%) de Rosmarinus Officinalis, withaferin A (2%) de Withania somnifera e luteolina (98%) de Sophora japonica em uma proporção de 15:5:2 (m/m/m) e extraído a 50 mg do pó misturado por mL em etanol, foi um potente ativador de Nrf2 em concentrações variando de 4 a 22 µg/mL na linhagem celular HepG2 [65] . Além disso, PB125 regulou negativamente a expressão de mRNA de ACE2 e TMPRSS2 a uma concentração de 16 µg/mL em células HepG2 derivadas de fígado humano [107]. Além disso, o PB125 regulou negativamente 36 genes que codificam citocinas em células endoteliais primárias da artéria pulmonar humana estimuladas por endotoxina. Considerando que várias dessas citocinas foram identificadas na "tempestade de citocinas" observada em casos fatais de COVID-19, o grupo de estudo sugeriu que a ativação de Nrf2 diminuiu significativamente a intensidade da tempestade em pacientes acometidos por COVID-19 [107].

O PC modula o sistema antioxidante endógeno durante certas infecções virais [80]. A suplementação oral com quercetina (1 mg/dia por 5 dias consecutivos) paralela à instilação do vírus influenza aumentou as atividades da catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD) e a concentração de GSH. Portanto, a quercetina pode proteger os pulmões das ERO produzidas durante a infecção pelo vírus influenza, restaurando antioxidantes endógenos. A quercetina (20 µg/L) induziu simultaneamente a translocação de Nrf2 do citosol para o núcleo e a expressão de heme oxigenase (HO-1) e NAD(P)H quinona desidrogenase 1 (NQO1) (outras enzimas reguladas por a via Nrf2) em macrófagos alveolares, sugerindo que a suplementação com quercetina foi benéfica no tratamento de infecções virais respiratórias [179]. Assim, o aumento das defesas antioxidantes pela ativação do Nrf2 por flavonóides tem sido discutido [143] e provavelmente contribui para sua propriedade anti-inflamatória. Além disso, vários outros estudos indicaram que os flavonóides modulam a resposta inflamatória ativando vias que induzem a transcrição de sistemas de defesa antioxidantes e de desintoxicação [131]. Essa interação entre os efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios do PC reforça seu suposto papel benéfico contra manifestações da infecção por SARS-CoV-2.

4.3. Efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios

A capacidade imunomoduladora do PC é evidenciada por sua capacidade de modular a via do NF-k pela supressão da ativação do IKK ou pela prevenção da ligação do NF-κB ao DNA. Além disso, o PC modula a expressão de genes pró-inflamatórios e a produção de citocinas, além de influenciar várias populações de células imunes [165,174].

As células natural killer (NK), T e B são particularmente importantes para combater a infecção por COVID-19 porque são atores cruciais na resposta imune contra bactérias e vírus. A linfopenia (ou seja, baixa contagem de células T, B e NK) está entre os sinais de infecção por COVID- 19. Assim, agentes terapêuticos ou dietéticos que aumentam a contagem de células imunes são relevantes [95].

A administração de PC derivado de Cassia auriculata (25-100 mg/kg pc) aumentou as contagens de células T e B, bem como a proliferação e sensibilidade de células T em ratos idosos [71]. O resveratrol (2,5 µg/mL) não só aumentou a porcentagem de células T CD4 plus e CD8 plus, mas também estimulou a atividade de linfócitos T CD8 plus e células NK [42]. Honokiol, um PC extraído da casca da árvore de magnólia, a 120 mg/kg pc, aumentou a frequência de células dendríticas e a contagem e ativação de células T CD4 plus em um modelo de sepse in vivo [74]. Estudos in vitro e in vivo indicaram que o EGCG inibiu a migração de monócitos e aumentou as populações de células T reguladoras [110,166].

PC múltiplos, como narirutina [58], buteína [69], trans cinamaldeído e 2-metoxicinamaldeído [134], hidroxitirosol [9], kamebacetal A [64], kamebacaurina [64], excisanina A [64], kamebanin [64], piceatannol [12], naringina [2] (Ahmad et al., 2014), ácido sinápico [186] e malvidin [31] foram descritos para inibir a ativação da via NF-k. Além do PC isolado, extratos de plantas contendo múltiplos PC, como ácidos fenólicos, flavonóides e até precursores de PC, como ácidos quínico e chiquímico, inibem a via NF-k in vitro em concentrações que variam de 10 a 300 µg/mL [126,189] .

A tempestade de citocinas, secreção em massa de citocinas pró-inflamatórias, é um dos piores sinais da patologia COVID-19, muitas vezes levando a grandes complicações [27,96,111]. Nesse sentido, estudos têm demonstrado que o PC pode inibir a secreção de citocinas pró-inflamatórias em diversas condições. Por exemplo, o kaempferol (28,62 µg/mL) reduziu significativamente a concentração de IFN- em culturas de sangue total humano, enquanto a oleuropeína (54,05 µg/mL) reduziu a concentração de IL-1 [113]. O resveratrol reduziu os níveis de TNF- e IL-6 in vivo (100 mg/kg pc/dia) [146] e em linfócitos T CD4 mais infectados por HTLV- 1- (20–40 µg/mL) [ 49]. Além disso, a secreção de TNF- e IL-6 foi reduzida em monócitos primários humanos por oligonol (25 µg/mL), uma mistura derivada de frutas de lichia de PC de baixo peso molecular [88]. Em concentrações variando de 10,8 a 61 µg/mL, quercetina, fisetina, apigenina, resveratrol e rutina inibiram a produção de IL-6, enquanto curcumina e parcialmente fisetina (7,4 e 11,4 µg/mL, respectivamente) suprimiram a produção de TNF- em macrófagos infectados com vírus da dengue (DENV-2) [70]. Além disso, fisetina, apigenina e resveratrol reduziram a produção de IL-10, enquanto rutina e fisetina inibiram a produção de IFN- [70]. Em conjunto, esses dados mostraram que as propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias do CP dietético suportam um possível papel para estratégias nutricionais adjuvantes baseadas em CP para combater a tempestade inflamatória característica do COVID-19, além de mitigar as complicações associadas a essa inflamação .

5. Estudos em humanos sobre o uso de PC na COVID-19

Embora escassos, alguns estudos em andamento estão investigando o potencial terapêutico do CP para pacientes com COVID-19. Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, pacientes com COVID-19 que receberam uma dose diária de 160 mg de uma forma nano-micelar de curcumina por 14 dias relataram diminuição de IL-6 e IL{{ 8}} expressão e secreção no soro quando comparado com o grupo placebo [159]. Atualmente, três estudos clínicos estão registrados no ClinicalTri als.gov usando PC para combater a inflamação causada pelo COVID-19. Um desses ensaios avaliará o uso de um suplemento dietético contendo um complexo molecular de quebracho, extrato de tanino de castanha e vitamina B12 [128]. O segundo estudo visa avaliar o uso do extrato de Caesalpinia Spinosa rico em CP, com alta atividade antioxidante e anti-inflamatória, na diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-6) [99]. O terceiro ensaio clínico visa avaliar a segurança e eficácia da colchicina e frações de monoterpeno fenólicos à base de plantas quando adicionadas ao tratamento padrão em pacientes com COVID-19 [109]. Nenhum resultado sobre esses ensaios foi publicado ainda.

6. Biodisponibilidade de PC dietético

A biodisponibilidade do CP dietético deve ser considerada para uma avaliação mais abrangente do efeito de promoção da saúde do CP [30,103]. Apesar de ser o fitoquímico bioativo mais abundante na dieta humana, a biodisponibilidade do CP dietético costuma ser extremamente baixa, variando de 1 a 10 por cento da quantidade inicial. A biodisponibilidade do CP depende de vários fatores, como processamento de alimentos (cozimento), fatores relacionados aos alimentos (matriz alimentar) e interações com outros compostos (gordura e álcool) e fatores relacionados ao hospedeiro, incluindo fatores intestinais [30].

Os PC dietéticos são absorvidos no intestino delgado (Fig. 1), resultando em concentrações plasmáticas raramente superiores a 1–10 µM [155]. Entre todas as classes de PC, as flavonas, como a quercetina e a rutina, apresentam uma baixa taxa de absorção (0,3-1,5%), enquanto os flavonóis (catequinas), flavanonas (naringenina), genisteína e antocianinas apresentam alta biodisponibilidade (3-30%). [155]. Os taninos de alto peso molecular são pouco absorvidos devido ao seu tamanho molecular relativamente grande. PC ligado ao açúcar exibe biodisponibilidade limitada em sua forma nativa. Alguns deles são hidrolisados ​​no intestino, contribuindo para a alta variabilidade da biodisponibilidade de PC [72].

Além de sua baixa absorção, o PC dietético é extensivamente metabolizado pelas células intestinais e hepáticas. Portanto, eles estão presentes no plasma e tecidos humanos não apenas em sua forma nativa, mas também como metabólitos fenólicos. Esses metabólitos tornaram-se objeto de várias pesquisas mostrando os efeitos benéficos (poderosos agentes antioxidantes) de suas diferentes formas (glucuronidada, sulfatada ou metilada) [144].

Após administração oral, o resveratrol é absorvido por difusão passiva ou pela formação de complexos com transportadores de membrana seguidos de liberação na corrente sanguínea. Na corrente sanguínea, estão presentes principalmente como glicuronídeos, sulfatos ou na forma livre. A concentração de resveratrol no plasma humano depende da dose ingerida; é maior quando administrado pela manhã [4]. Além disso, sua administração com ribose ou piperina melhora sua biodisponibilidade, enquanto não foram relatadas alterações quando ingerido com ou sem álcool ou em combinação com outros CP, como a quercetina [132]. Em contraste, seu consumo com uma refeição rica em gordura compromete sua biodisponibilidade [132]. A microbiota intestinal humana desempenha um papel importante na variação interindividual da biodisponibilidade do resveratrol, e cepas como Slackia equolifaciens sp. e Adlercreutzia equolifaciens sp. foram identificados como produtores de diidro resveratrol [14].

A biodisponibilidade da curcumina é substancialmente baixa – cerca de 50 ng/mL é encontrado no plasma humano após administração oral (10-12 g de curcumina) [6]. As principais razões que contribuem para os baixos níveis plasmáticos e teciduais de curcumina parecem ser sua baixa solubilidade em água, má absorção, rápido metabolismo e rápida eliminação sistêmica [6]. Para melhorar sua biodisponibilidade, diferentes abordagens têm sido utilizadas, como o uso de um adjuvante, por exemplo, piperina que interfere na glicuronidação, uso de curcumina lipossomal, uso de nanopartículas de curcumina, uso de complexos fosfolipídicos de curcumina e uso de análogos estruturais de curcumina. 6].

A biodisponibilidade da quercetina é altamente dependente do tipo de matriz alimentar. Em particular, a aglicona de quercetina derivada de pó de extrato de casca de cebola é significativamente mais biodisponível do que a obtida a partir de extrato de casca de maçã [87] ou mesmo cápsulas duras cheias de pó de dihidrato de quercetina [16]. A biodisponibilidade oral da quercetina é bem compreendida. Apesar da administração de uma alta dose oral de quercetina, a concentração máxima da aglicona livre no plasma está apenas na faixa baixa de nM devido à sua biotransformação durante a digestão, absorção e metabolismo [3]. Portanto, sugere-se que a quercetina possa ser administrada diretamente por vias alternativas, como spray nasal ou na garganta, para tratar pacientes com COVID-19 em ensaios clínicos [171].

Estima-se que apenas aproximadamente 1,68 por cento das catequinas do chá ingeridas estão presentes no plasma humano (0,16 por cento), urina (1,1 por cento) e fezes (0,42 por cento) 6 h após a ingestão de chá [167]. Em particular, Yang et ai. relataram que as concentrações plasmáticas máximas para EGCG, EGC e EC foram {{10}},57, 1,60 e 0,6 µM, respectivamente, após o consumo de 3 g de chá verde descafeinado [177]. Para melhorar a biodisponibilidade das catequinas do chá, várias abordagens foram exploradas. Por exemplo, o encapsulamento de catequinas do chá em nanopartículas à base de proteínas, carboidratos e lipídios melhorou sua estabilidade, liberação sustentável e permeação da membrana celular, resultando em maior biodisponibilidade [17]. Além disso, a modificação molecular de compostos, como a síntese de EGCG hiperacetilado, aumentou a biodisponibilidade deste composto porque protegeu os grupos hidroxila no EGCG da degradação oxidativa até que seja desacetilado em seu EGCG parental por esterases nas células, diminuindo a biotransformação e o efluxo de EGCG. 84]. A coadministração de catequinas com outros compostos bioativos produziu um efeito sinérgico, resultando em melhor absorção e inibição de transportadores de efluxo [17].

A maioria dos efeitos antivirais e antioxidantes diretos do PC dietético in vitro foram observados em concentrações que variam de 0,1 e 640 µM (Tabela 1 e Material Suplementar, Tabela S1). Como discutido acima, os níveis sistêmicos de PC estão geralmente dentro da faixa de nM ou baixa µM devido à sua baixa biodisponibilidade e extensa biotransformação durante a digestão e após a absorção intestinal [41]. Assim, problemas de concentração podem limitar a relevância in vivo dos efeitos antivirais e antioxidantes sistêmicos diretos do PC. No entanto, os compostos de PC atingem concentrações dentro da faixa de mM e alta µM dentro do trato gastrointestinal [41], onde provavelmente exercem efeitos antivirais e antioxidantes.

7. Interação entre PC e microbiota intestinal: implicações para a proteção contra a COVID-19

Cerca de 90% do CP dietético não é absorvido no intestino delgado e, portanto, atinge o cólon [72], onde é extensivamente metabolizado pela microbiota intestinal em compostos de baixo peso molecular que geralmente têm uma taxa de absorção mais alta do que seus compostos originais (Fig. 1). Muitos desses metabólitos de PC têm efeitos bioativos e são os principais responsáveis ​​pelos efeitos biológicos sistêmicos do PC dietético [28]. Portanto, eles atendem aos requisitos para serem considerados pós-bióticos, ou seja, metabólitos derivados de microrganismos que possuem efeitos benéficos no hospedeiro [28]. Além disso, a interação entre PC e microbiota intestinal modula a composição e função do microbioma [28,72] (Fig. 1). Esta seção abordará como essa interação pode modificar as propriedades bioativas do PC que são relevantes para seus benefícios potenciais contra a infecção por SARS-CoV{10}}.

A microbiota colônica desconjuga porções de glicosídeo, glicuronídeo e ácido orgânico liberando agliconas derivadas de fenólicos que são subsequentemente clivadas pela fissão de anéis heterocíclicos e aromáticos e sofrem diidroxilação, descarboxilação, desmetilação, redução e isomerização de porções de alceno. Certas vias catabólicas foram elucidadas (Fig. 2) revelando que os ácidos protocatecuicos e outros hidroxibenzóicos são os principais metabólitos das antocianinas e outros flavonóides [28], enquanto as urolitinas são os principais metabólitos do PC relacionado ao ácido elágico [72,129]. As proantocianidinas são convertidas em catequinas que são posteriormente catabolizadas em hidroxifenil- -valerolactonas e posteriormente convertidas sequencialmente nos seguintes ácidos fenólicos: ácidos hidroxifenilvalérico, hidroxifenilpropiônico, hidroxifenil acético, hidroxibenzóico e hipúrico [10].

Vários benefícios sistêmicos para a saúde do CP dietético são dependentes de metabólitos fenólicos gerados pela microbiota intestinal. Certos efeitos demonstrados para esses metabólitos fenólicos, como as propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e imunomoduladoras, são relevantes no contexto da proteção contra COVID-19 (Fig. 2). As isoflavonas, como genisteína e daidzeína, são metabolizadas em equol que possui atividade antioxidante, anti-inflamatória, cardioprotetora, neuroprotetora e estrogênica. De fato, o equol parece ser responsável pelos efeitos de seus compostos de isoflavonas de origem [28,106]. Além disso, as urolitinas exibem atividades antioxidantes, anti-inflamatórias e antiproliferativas mais altas do que seus compostos parentais elagitaninos e ácido elágico [144], enquanto o ácido 3- (3-hidroxifenil)propanóico está implicado no efeito protetor de extrato de polifenol de semente de uva contra doenças neurodegenerativas [164]. Em contraste, as habilidades antioxidantes e antiproliferativas dos metabólitos flavonóides, ou seja, derivados de ácido fenilpropiônico, fenilacético e hidroxibenzóico, foram menores em comparação com seus compostos originais [37,51].

O papel potencial dos metabólitos de PC derivados de micróbios contra a infecção por SARS-CoV-2 vem dos estudos sobre o ácido protocatecuico. Após a ingestão humana de suco de cranberry, os níveis plasmáticos de ácido protocatecuico aumentaram e foram mais fortemente correlacionados com a capacidade antioxidante do plasma do que seu PC original [108]. Além disso, a modulação da função dos macrófagos pelo ácido protocatecuico é a principal responsável pelos efeitos antiaterogênicos da cianidina -3-glicosídeo da dieta em um modelo de aterosclerose em camundongos [163]. Além disso, o ácido protocatecuico demonstrou atenuar a resposta inflamatória e aumentar a depuração viral e a taxa de sobrevivência de camundongos desafiados com o vírus influenza H9N2 [122].

A outra face da interação entre o PC e a microbiota intestinal é a remodelação da primeira por fenólicos dietéticos em um efeito prebiótico [28]. Tal efeito tem sido implicado em vários benefícios induzidos por fenólicos, incluindo melhora da homeostase intestinal [104] e resposta imune, entre outros efeitos biológicos relevantes [72] (Fig. 2). Esses efeitos semelhantes aos prebióticos podem ser particularmente relevantes para a terapia com SARS-CoV-2 porque problemas gastrointestinais foram relatados em aproximadamente 50% dos pacientes em um estudo multicêntrico em Hubei, sendo a diarreia relatada em 17% dos pacientes [57]. Nutrição suplementar com fibras alimentares solúveis, que são prebióticos clássicos, e até mesmo com probióticos, têm sido recomendadas para terapia nutricional durante a recuperação de pacientes críticos com COVID{12}} [102,118]. Além disso, os pacientes com COVID{15}} exibiram disbiose intestinal caracterizada por uma diminuição na diversidade e abundância da microbiota intestinal [57.190], o que poderia representar um alvo potencial para o uso de PC (Fig. 2). Apoiando esta hipótese, o resveratrol [29] e certos oligômeros de resveratrol [184] demonstraram aliviar a diarreia induzida por rotavírus em modelos animais. A inibição dos canais epiteliais de Ca2 mais Cl– ativados contribui para os efeitos protetores anti-secretores e antimotilidade desses CP [184] (Fig. 2).

Os receptores ACE2, que são conhecidos por mediar a entrada do SARS-CoV-2 nas células animais [145], são altamente expressos nas células epiteliais gastrointestinais (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). A reconstituição da microbiota intestinal em ratos gnotobióticos demonstrou diminuir a expressão colônica de ACE2 em comparação com a de ratos livres de germes [178], fornecendo evidências de que a expressão colônica de ACE2 é modulada pela microbiota intestinal. Como o PC aumentou a abundância e a diversidade da microbiota intestinal em favor do crescimento de bactérias probióticas [149], a remodelação da microbiota intestinal pelo PC poderia modular a entrada do SARS-CoV{11}} no hospedeiro (Fig. 2).

Além disso, a gravidade da COVID-19 demonstrou uma associação com 23 táxons bacterianos de amostras fecais, principalmente do filo Firmicutes [190]. Clostridium ramosum e Clostridium hathewayi foram positivamente associados à gravidade da COVID-19, enquanto a bactéria Erysipelotrichaceae exibiu uma forte associação positiva com a carga fecal de SARS-CoV-2 [190]. Estas espécies de Clostridium estão associadas à bacteremia humana [40,46]. Além disso, a carga fecal de SARS-CoV-2 de pacientes com COVID-19 demonstra uma associação inversa com certas espécies de Bacteroides [190], que reduzem a expressão de ACE2 no intestino murino [53] ]. Esses dados sugerem que as espécies de Bacteroides provavelmente contribuem para combater a infecção por SARS-CoV-2 ao dificultar a entrada do vírus por meio do ACE2 [190]. De acordo com uma revisão recente, vários alimentos ricos em PC e PC, como curcumina, resveratrol, proantocianidinas poliméricas, vinho tinto sem álcool e chá verde, reduzem a relação Firmicutes/Bacteroides fecal [72]. Considerando uma relação de causa e efeito entre o perfil bacteriano intestinal e os prognósticos de COVID-19, espera-se que o PC reduza a carga de vírus e a gravidade de COVID-19 (Fig. 2).

Os estudos in vitro, modelos animais e ensaios clínicos fornecem evidências acumuladas de que o PC, particularmente taninos hidrolisáveis ​​e condensados, pode exercer efeitos semelhantes aos prebióticos, promovendo o crescimento de Lactobacilos e Bifidobactérias [28,38], que desempenham um papel fundamental na regulação respostas imunes locais e sistêmicas [147]. Portanto, espera-se que a ingestão de PC modifique a ecologia da microbiota intestinal em pacientes com COVID-19 para permitir uma resposta imune equilibrada contra SARS-CoV-2. Os mecanismos subjacentes ao efeito prebiótico do PC não foram completamente elucidados até agora, embora seja sugerido incluir porções de açúcar como fonte de energia ou efeitos antimicrobianos seletivos contra bactérias patogênicas com base em quelante de ferro, anti-adesão e inativação de proteínas de membrana que favoreceria o crescimento de bactérias probióticas e remodelaria a microbiota intestinal [28].

A remodelação da microbiota intestinal aumenta a produção de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA), como acetato, propionato e butirato, que demonstraram regular negativamente as citocinas pró-inflamatórias enquanto melhoram a resposta imune sistêmica após a absorção intestinal [78] (Fig. . 2). Esse mecanismo pode ser particularmente relevante para neutralizar a tempestade inflamatória relacionada ao SARS-CoV-2- que geralmente está associada à SDRA [147]. Vale ressaltar que o PC solúvel e principalmente o PC ligado à matriz de frutas aumentaram a produção de SCFA fecal in vitro [116,129] bem como in vivo [28,104]. Um experimento de transferência fecal realizado recentemente em camundongos demonstrou que alterações na microbiota intestinal foram responsáveis ​​pela infecção pneumocócica pulmonar secundária à infecção pelo vírus influenza A [142]. A suplementação oral com acetato, que é o AGCC predominante produzido pela microbiota intestinal, reduziu o impacto dessa infecção bacteriana ao modular a atividade dos macrófagos alveolares [142]. Esses dados indicam os SCFA como agentes terapêuticos relevantes contra as complicações das infecções respiratórias virais e reforçam o envolvimento do eixo intestino-pulmão nessas patologias (Fig. 2). O eixo intestino-pulmão compreende uma interação bidirecional, onde a função e a homeostase imunológica do pulmão podem ser afetadas por metabólitos da microbiota intestinal e vice-versa [26].

A disbiose associada à COVID-19-[57] tem um impacto potencial no perfil de metabólitos de PC derivados de micróbios e, portanto, deve ser cuidadosamente avaliada ao considerar o PC como adjuvante para o tratamento de SARS-CoV-2 (Fig . 2). Espécies fecais de Clostridium, que estão positivamente associadas a casos de COVID-19 de alta gravidade [190], também foram implicadas no metabolismo intestinal do PC [28]. Além disso, evidências emergentes revelam que diferenças interindividuais na ecologia da microbiota intestinal resultam em diferentes perfis de pós-bióticos derivados de fenólicos, que podem ter um papel fundamental nos efeitos biológicos do CP. Diferentes perfis metabólicos, denominados metabótipos, foram identificados para elagitaninos/ácido elágico [28] e isoflavona daidzeína [106], indicando a relevância da nutrição personalizada e da terapia farmacológica.

Apesar da abundância geral diminuída da microbiota intestinal em pacientes com SARS-CoV-2, há também uma abundância relativa aumentada de bactérias oportunistas nas fezes, como Rothia e Streptococcus [57]espécies, que geralmente estão associadas a maior suscetibilidade a infecção pulmonar bacteriana secundária em pacientes imunocomprometidos [100] e pacientes que sofrem de outras infecções virais respiratórias [148]. Por outro lado, a infecção por influenza demonstrou modificar o microbioma intestinal mobilizando células imunes derivadas do pulmão (células T) para o intestino delgado, onde essas células estimulam a produção de IFN- [34]. Esses achados corroboram o envolvimento do eixo intestino-pulmão na ligação das disfunções gastrointestinais e pulmonares em infecções respiratórias, incluindo COVID-19. Além disso, a modulação da ACE2 colônica pela microbiota intestinal reforça que o eixo intestino-pulmão provavelmente está envolvido na infecção por COVID{11}} [178]. Portanto, a modulação dietética da microbiota intestinal pode ser uma abordagem promissora para o tratamento da infecção por COVID{13}}, conforme sugerido recentemente por um estudo que recomenda fibra alimentar e probióticos [26].

Conforme resumido na Figura 2, as evidências discutidas nesta seção indicam que a microbiota intestinal provavelmente desempenha um papel fundamental nos efeitos putativos do PC contra a infecção por SARS-CoV-2. Portanto, a microbiota intestinal pode fornecer vias metabólicas para a produção de pós-bióticos derivados de PC bioativos específicos ou para ser direcionado para permitir a modulação da resposta imune resultando na redução da infecção viral e morbidade. Vários pós-bióticos derivados de PC exibem altas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, o que seria potencialmente benéfico contra a infecção por SARS-CoV-2. Além disso, a remodelação da microbiota intestinal por PC demonstrou desencadear vários mecanismos que podem contribuir para reduzir a infecção por SARS-CoV-2, como a regulação negativa da expressão intestinal de ACE2, regulação positiva da produção de SCFA e controle de bactérias oportunistas . A remodelação da microbiota intestinal pelo PC pode até modular as complicações respiratórias da infecção por SARS-CoV-2 por meio do eixo intestino-pulmão.

8. Questões de segurança

Além de sua ocorrência natural em frutas e hortaliças, o PC também está presente em aditivos alimentares para colorir e melhorar a saúde. PC também está disponível em comprimidos, cápsulas ou suplementos dietéticos em pó. A maioria dos CP não possui estudos toxicológicos suficientes realizados em animais para definir uma dose diária aceitável específica (IDA) para consumo seguro por humanos. No entanto, alimentos ricos em PC e PC são geralmente considerados seguros com base em evidências empíricas de seu consumo regular como constituintes naturais de alimentos e numerosos estudos em animais que revelam seus efeitos benéficos à saúde. As avaliações toxicológicas disponíveis para alguns PCs selecionados são discutidas abaixo. Em geral, a quercetina parece ser bem tolerada em humanos quando consumida por via oral, com uma incidência consideravelmente baixa de efeitos adversos observados em doses de até 1500 mg por dia [7]. Nas dietas ocidentais, a ingestão diária estimada de quercetina varia de 3 a 40 mg (equivalentes de aglicona), enquanto as doses diárias recomendadas de quercetina aglicona por meio de suplementos alimentares geralmente são de cerca de 500 mg. Em 2010, um ingrediente alimentar de quercetina de alta pureza foi considerado GRAS ("Generally Recognized As Safe") sob as condições de uso pretendidas pela Food and Drug Administration (FDA). Nesta avaliação, uma alta ingestão dentro da IDA estimada de 19–22 mg/kg pc também foi considerada segura, o que equivale a 1.330 a 1.540 mg de quercetina/dia para um adulto 70-kg [44] No entanto, um O estudo de toxicidade crônica revelou que ratos que receberam 40, 400 ou 1.900 mg de quercetina por dia durante dois anos exibiram um aumento dependente da dose na nefropatia crônica e uma incidência ligeiramente aumentada de hiperplasia focal do epitélio do túbulo renal. Além disso, uma maior incidência de adenomas renais foi observada em ratos machos nas doses de 400 e 1900 mg de quercetina/dia [157].

O resveratrol, que tem uma baixa ingestão alimentar de 6 a 8 mg/dia [20], está presente em suplementos alimentares comerciais em 50 a 500 mg de trans-resveratrol [140]. Em um estudo, o resveratrol e uma formulação nutracêutica contendo resveratrol (Longevinex) não apresentaram nenhum sinal de toxicidade em ratos Sprague-Dawley recebendo doses diárias de 50 e 100 mg por 28 dias. Outra formulação contendo um trans-resveratrol de alta pureza (resVida) exibiu baixa toxicidade oral, embora altas doses (2-3 g/kg pc/dia) parecessem ter como alvo os rins e a bexiga em animais. Foi observado desconforto/diarreia gastrointestinal frequente em humanos que receberam altas doses (2,5 g ou 5 g por dia) de resveratrol por 29 dias [160]. Com base nos estudos NOAEL, uma dose diária de 450 mg de resveratrol foi considerada segura para um indivíduo de 60-kg, usando um fator de segurança de 10-vez [170].

A curcumina é relatada como eficaz, segura e tolerável contra várias doenças crônicas em testes em humanos [81]. Ensaios clínicos envolvendo seres humanos saudáveis ​​revelaram que a curcumina induziu uma contração de 50% da vesícula biliar na dosagem de 40 mg/dia [133]. Apesar disso, o JECFA (The Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives) e a EFSA (European Food Safety Authority) estabeleceram uma IDA de até 3 mg/kg pc para a curcumina que é equivalente a 210 mg/dia para um {{6 }}kg adulto [76].

EGCG é o principal PC no chá verde. Os estudos toxicológicos demonstraram um padrão de hepatotoxicidade associado à ingestão de 140 a 1000 mg/dia de EGCG [120]. Um estudo de 13-semana em ratos e cães relatou um NOAEL de 500 mg/kg pc/dia para EGCG [68]. Considerando os cálculos de pureza e fator de segurança, este estudo gerou uma IDA de 4,6 mg/kg pc/dia para EGCG, o que equivale a 322 mg EGCG/dia para um adulto de 70-kg. Outros estudos sobre a toxicidade de EGCG conduzidos em animais e humanos foram revisados ​​recentemente, e uma ingestão de 338 mg de EGCG/dia foi relatada como segura [62]. Além disso, as agências reguladoras europeias propuseram limites diários de EGCG para suplementos, que variam de 300 a 1600 mg/dia [180].

Embora os estudos existentes indiquem que altas doses são seguras para a maioria dos CP dietéticos, são esperadas preocupações relevantes ao usar CP dietético como terapia adjuvante para pacientes grávidas com COVID-19. Recomenda-se que o consumo de alimentos e suplementos ricos em CP seja restringido durante o terceiro trimestre de gravidez devido à sua associação com constrição ductal no coração fetal [59]. Este efeito é provavelmente mediado por mecanismos anti-inflamatórios e é compartilhado por anti-inflamatórios não esteróides [59]. Portanto, a possível ocorrência de toxicidade durante as abordagens nutricionais de CP para a terapêutica de COVID-19 deve ser considerada antes de relatar uma declaração final sobre o uso clínico de CP.

9. Interações medicamentosas

As complexas interações entre nutrientes/nutracêuticos alimentares e medicamentos terapêuticos ainda não estão elucidadas. No entanto, o PC pode alterar a eficácia das terapias farmacológicas, influenciando a absorção e a biodisponibilidade do medicamento, pois o PC compete com os transportadores de medicamentos e enzimas metabolizadoras. Os transportadores de drogas são representados principalmente pelos transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC) e transportadores de soluto (SLC), que desempenham papéis fundamentais na absorção e disposição do medicamento, determinando assim a segurança e eficácia do medicamento (Li et al., 2016). As enzimas metabolizadoras de drogas incluem as enzimas intestinais e hepáticas do citocromo P (CYP), glucuronosiltransferases (UGTs) e sulfotransferases. A PC pode alterar a farmacocinética de certas drogas inibindo transportadores ou modulando a expressão de transportadores e enzimas metabolizadoras de drogas. Os flavonóides, que são substratos para UGTs, quando consumidos em combinação com certas drogas, podem inibir a glicuronidação das drogas como resultado da inibição competitiva [82].

Ao formular uma estratégia nutricional baseada em CP para terapia de COVID- 19, a interação de CP com vários medicamentos terapêuticos, como aqueles usados ​​para controlar as manifestações de COVID-19 (antivirais, antibióticos e glicocorticóides), deve ser considerado. O extrato de chá verde (contendo 100 µM de EGCG) demonstrou inibir os transportadores de drogas OATP1A1 e OATP1A2 in vitro [75]. Como essas proteínas transportadoras estão envolvidas no transporte de fluoroquinolonas e antirretrovirais, o extrato de chá verde deve ser evitado ao usar esses medicamentos [11]. Por outro lado, extratos de cebola e alho ricos em CP potencializaram a eficácia da estreptomicina e do cloranfenicol in vitro [97]. Em um estudo, coelhos que receberam o antibiótico norfloxacino (100 mg/kg pcp) após pré-tratamento com curcumina (60 mg/kg pc por dia, 3 dias, po) exibiram níveis aumentados de norfloxacino no plasma [125]. Em uma nota prática, a continuação do tratamento com curcumina resultou em uma redução de 24% e 26% na dose de manutenção e na dose de carga de norfloxacina, respectivamente [125]. Portanto, recomenda-se cautela durante a administração a longo prazo de curcumina e norfloxacino para evitar um aumento dos efeitos adversos do norfloxacino.

Em relação aos antivirais, os flavonóides do alho exerceram diferentes impactos na farmacocinética hepática de saquinavir e darunavir [13]. Além disso, o uso crônico da erva de São João, uma fonte de flavonóides, pode diminuir significativamente a absorção e a biodisponibilidade do indinavir em humanos. As plantas ricas em fenólicos, a saber, erva de São João e Glycyrrhiza uralensis, demonstraram reduzir a biodisponibilidade dos medicamentos midazolam e lidocaína, respectivamente, que são usados ​​para a intubação orotraqueal de pacientes com COVID-19 (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). Até onde sabemos, não há estudos atualmente disponíveis sobre interações entre glicocorticóides e CP.

Além dos medicamentos utilizados para combater as manifestações de COVID{0}}, a medicação de uso contínuo para pacientes com comorbidades (doenças crônicas como diabetes, doenças cardiovasculares e doenças respiratórias) também deve ser avaliada para interações com CP. De fato, doses diárias únicas ou repetidas de quercetina de 0,6 a 300 mg de quercetina/kg pc foram relatadas como aumentando a biodisponibilidade de medicamentos usados ​​por pacientes com doenças cardiovasculares, como digoxina, ranolazina, valsartana, verapamil e diltiazem. Por outro lado, a biodisponibilidade da sinvastatina foi diminuída com a ingestão oral de quercetina [7]. Em relação ao controle do diabetes, a quercetina (10 mg/kg) aumentou a biodisponibilidade da pioglitazona administrada por via intravenosa e oral em 25% a 75% em ratas [156]. No entanto, as evidências atuais sobre as interações de CP com esses medicamentos são escassas e, portanto, recomenda-se cautela na ingestão de CP para indivíduos sob essas terapias.

10. Conclusões

Conforme ilustrado na Figura 3, vários PC demonstraram exercer vários efeitos que podem mitigar as manifestações de COVID-19, incluindo efeitos antivirais, antioxidantes, imunomoduladores e anti-inflamatórios. Como a biodisponibilidade da maioria dos CP dietéticos é limitada, os efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e imunomoduladores mediados por genes são provavelmente os responsáveis ​​pelos efeitos sistêmicos do CP contra a infecção por SARS-CoV-2. No entanto, efeitos antivirais e antioxidantes diretos podem ocorrer no trato gastrointestinal, onde a PC ocorre em altas concentrações. Além disso, a interação entre PC e microbiota intestinal, que inclui a produção de pós-bióticos derivados de PC e a remodelação da microbiota intestinal, leva à ativação de diferentes vias metabólicas e de sinalização que reforçam a resposta antioxidante e imunológica do hospedeiro contra SARS-CoV{{ 9}} infecção. Vale ressaltar que vários dos efeitos e mecanismos discutidos na presente revisão também são relevantes para um potencial efeito protetor do CP contra outras doenças virais, incluindo aquelas causadas por vírus respiratórios e outros CoVs que não SARS-CoV-2.

Apesar dos alvos promissores identificados para o uso de CP para combater a infecção por SARS-CoV-2, questões de segurança relacionadas a CP e sua interação com outros medicamentos terapêuticos devem ser consideradas na estratégia de abordagem nutricional envolvendo CP. Além disso, o uso seguro e racional do CP dietético depende de uma melhor compreensão de como a doença de COVID-19 afeta a microbiota intestinal e seu impacto potencial nos efeitos benéficos do CP. Além disso, o perfil único do microbioma de diferentes metabótipos fenólicos humanos pode produzir respostas diferentes, indicando a necessidade de planejar abordagens personalizadas.

11. Limitações e perspectivas

Embora o presente estudo ofereça muitas informações úteis sobre o papel putativo do PC nas manifestações de COVID-19, uma importante limitação deste estudo deve ser observada, ou seja, a falta de ensaios clínicos avaliando o uso de compostos de PC em COVID{ {1}} pacientes. Até agora, apenas um ensaio clínico foi concluído, revelando os efeitos positivos da curcumina (na forma nano-micelar) na redução das manifestações inflamatórias em pacientes com COVID-19 [159]. Embora outros ensaios clínicos estejam sendo conduzidos, eles dizem respeito aos efeitos de extratos de plantas contendo PC e não aos efeitos de PC isolado.

no PC. Portanto, mais estudos investigando os efeitos antivirais dos CP em modelos animais ou ensaios clínicos são necessários para corroborar ainda mais os resultados promissores in silico e in vitro sobre os efeitos antivirais de determinados CP. Além disso, como o PC pode apresentar um certo nível de toxicidade e pode interagir com medicamentos usados ​​no manejo da COVID-19, estudos in vivo determinando os níveis de dose seguros de PC para uso terapêutico devem ser realizados. Assim que essa avaliação for concluída, o próximo passo deve ser a realização de ensaios clínicos em humanos para determinar a segurança do uso de PC Inumanos.

Vários dos potenciais mecanismos de proteção do PC contra a infecção por COVID-19 provavelmente dependem da interação bidirecional entre o PC e a microbiota intestinal. Portanto, uma maior compreensão de como o COVID-19 afeta a microbiota intestinal e o impacto dessas mudanças na transformação do PC durante a digestão também seria útil para projetar o uso racional do PC como adjuvante da terapia com COVID-19.

Com o PC se tornando protagonista no cenário nutracêutico da COVID-19, sem estudos extensivos em seres humanos, a presente revisão poderia servir de base para a elaboração de ensaios clínicos nesse sentido.

Agradecimentos

CIA para a Bolsa Individual CEECIND/04801/2017. É reconhecido o iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 e UIDP/04462/2020, um programa financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério da Ciência, Tecnologia e Ensino Superior, através de fundos nacionais. O financiamento do Programa INTERFACE, através do Fundo de Inovação, Tecnologia e Economia Circular (FITEC), também é reconhecido. Os autores agradecem à nutricionista AllanaV. Brasil por sua gentil assistência no desenho da figura 3 e do resumo gráfico.

Declaração de interesses concorrentes

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Material suplementar

O material complementar associado a este artigo pode ser encontrado, na versão online, em doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.

Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Bronze d,e,f, Tatiana Emanuelli g

a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brasil

b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brasil

c Universidade Federal do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brasil

d iBET, Instituto de Biologia Experimental

e Tecnológica, Oeiras, Portugal e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal

f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brasil

Referências

[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Atividade antiviral do resveratrol contra vírus humanos e animais. Adv Virol 2015;2015:184241. doi: 10.1155/2015/184241.

[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, et al. A naringina atenua o desenvolvimento de inflamação pulmonar aguda induzida por carragenina através da inibição de NF-κb, STAT3 e mediadores pró-inflamatórios e aumento de IκB e citocinas anti-inflamatórias. Inflamação 2015;38:846–57. doi:10.1007/s{12}}y.

[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. Biodisponibilidade da quercetina em humanos com foco na variação interindividual. Abrangente Rev Food Sci Food Safety 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.

[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, et al. Perfil farmacocinético e de segurança do trans-resveratrol em um estudo de dose múltipla crescente em voluntários saudáveis. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.

[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR e QSAR da atividade antioxidante dos flavonóides. Curr Med Chem 2007;14:827– 45. doi:10.2174/092986707780090954.

[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Biodisponibilidade da curcumina: problemas e promessas. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.

[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI, et al. Aspectos de segurança do uso de quercetina como suplemento alimentar. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.

[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, et al. Os polifenóis podem ter um papel contra a infecção por coronavírus? Uma visão geral da evidência in vitro. Front Med 2020;7:1–7 de maio. doi:10.3389/fmed.2020.00240.

[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Os polifenóis derivados do azeite de oliva atenuam efetivamente as respostas inflamatórias dos queratinócitos humanos, interferindo na via NF-κB. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.

[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Os dímeros de procianidina são metabolizados pela microbiota humana com ácido 2-(3,4- dihidroxifenil)acético e 5-( 3,4-dihidroxifenil)- - valerolactona como os principais metabólitos. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi:10.1021/jf803059z.

[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Interações medicamentosas de suplementos dietéticos comuns à base de plantas. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.

[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Piceatannol inibe a ativação de NF-κB induzida por TNF e a expressão gênica mediada por NF-κB através da supressão da IκB quinase e fosforilação de p65. J Im Immunol 2002;169(11):6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.

[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Flavonóides de alho e compostos organossulfurados: impacto na farmacocinética hepática de saquinavir e darunavir. Drug Metab Pharmacokinetics 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.

[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, et al. Metabolismo in vivo e in vitro do trans-resveratrol pela microbiota intestinal humana. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.

[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Quercetina e vitamina C: uma terapia experimental e sinérgica para a prevenção e tratamento da doença relacionada ao SARS-CoV-2 (COVID-19). Front Immunol 2020;11:1–11 de junho. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.

[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, et al. Níveis mais altos de quercetina no plasma após a administração oral de um extrato de casca de cebola em comparação com dihidrato de quercetina pura em humanos. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.

[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL, et al. Biodisponibilidade das catequinas do chá e sua melhoria. Moléculas 2018;23(9):10–13. doi:10.3390/moléculas23092346.

[18] Cecchini R, Cecchini AL. A patogênese da infecção por SARS-CoV-2 está relacionada ao estresse oxidativo como resposta à agressão. Hipóteses Med 2020. doi:10.1016/j.mehy.2020.110102.

[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Modelo de infecção de células epiteliais pulmonares por Pseudomonas aeruginosa 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248–55 Janeiro.

[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrol - pílulas para substituir uma dieta saudável? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.

[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT, et al. Agentes moduladores redox no tratamento de infecções virais. Int J Mol Sci 2020;21(11):1–21. doi:10.3390/ijms21114084.

[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH, et al. Inibição da atividade de protease do tipo SARS-CoV 3C pela teaflavina-3,3 - galato (TF3). Med Alternativa Complementar Baseada em Evidências 2005;2(2):209–15. doi:10.1093/ecam/neh081.

[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Os extratos de Sambucus nigra inibem o vírus da bronquite infecciosa em um ponto inicial durante a replicação. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/1746-6148-10-24.

[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. O resveratrol protege contra o dano oxidativo induzido pelo trióxido de arsênico através da manutenção da homeostase da glutationa e da inibição da progressão apoptótica. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.

[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Relação estrutura-atividade antioxidante de grupos metoxi, hidroxila fenólica e ácido carboxílico de ácidos fenólicos. Representante Científico 2020;10:2611. doi:10.1038/s41598-020-59451-z.

[26] Conte L, Toraldo DM. A segmentação do eixo da microbiota intestino-pulmão por meio de uma dieta rica em fibras e probióticos pode ter efeitos anti-inflamatórios na infecção por COVID-19. Terapeuta Adv Respir Dis 2020;14:1–5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. The cytokine storm in COVID-19: uma visão geral do envolvimento do sistema quimiocina/receptor de quimiocina. Fator de Crescimento de Citocinas Rev 2020;53:25–32 de maio. doi: 10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.

[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. Onde olhar para o quebra-cabeça de polifenóis e saúde? Os pós-bióticos e a microbiota intestinal estão associados aos tipos Metabo humanos. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.

[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Song X, Yu J, Yang Y, et al. Efeitos protetores e imunomodulação em leitões infectados com rotavírus após suplementação com resveratrol. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.

[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Biodisponibilidade dos polifenóis: status e controvérsias. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.

[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. A malvidina atenua a dor e a inflamação em ratos com osteoartrite suprimindo a via de sinalização NF-κB. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.

[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Dietary (poli)fenólicos na saúde humana: estruturas, biodisponibilidade e evidências de efeitos protetores contra doenças crônicas. Antioxidantes e Sinalização Redox 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.

[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Estresse oxidativo como protagonista na infecção por coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV). Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.

[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, et al. O vírus da gripe afeta a microbiota intestinal e a infecção secundária por Salmonella no intestino através de Interferons Tipo I. PLoS Patógenos 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/journal.ppat.1005572.

[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY, et al. A proteção da barreira endotelial pulmonar pelo resveratrol envolve a inibição da liberação de HMGB1 e dano oxidativo mitocondrial induzido por HMGB1-através de um mecanismo dependente de Nrf2-. Free Rad Biol Med 2015;88(Parte B):404–16. doi: 10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.

[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, et al. O galato de epigalocatequina (EGCG) é o polifenol quimiopreventivo do câncer mais eficaz no chá verde. Nutrientes 2012;4(11):1679–91. doi:10.3390/nu4111679.

[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Propriedades antioxidantes dos principais metabólitos da quercetina. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi:10.1007/s{10}}y.

[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C, et al. Uma pesquisa de modulação da microbiota intestinal por polifenóis dietéticos. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi: 10.1155/2015/ 850902.

[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, et al. Subversão da atividade antiviral da heme oxigenase-1 pelo vírus zika. Vírus 2019;11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.

[40] Elsayed S, Zhang K. Infecção humana causada por Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.

[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. A microbiota intestinal: um fator chave nos efeitos terapêuticos dos (poli)fenóis. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93 set. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.

[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Efeitos do resveratrol na função das células imunes humanas. Life Sci 2001;70(1):81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.

[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, et al. A fração flavonóide dos sucos de laranja e bergamota protege as células epiteliais do pulmão humano do estresse oxidativo induzido pelo peróxido de hidrogênio. Alt Med Complementar Baseado em Evidências 2015:957031 2015. doi: 10.1155/2015/957031.

[44] Administração de alimentos e medicamentos. Aviso GRAS para quercetina de alta pureza; 2010. pág. 1-41.

[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Como os antioxidantes nutricionais realmente funcionam: tom nucleofílico e para-hormese versus eliminação de radicais livres in vivo. Free Rad Biol Med 2014;66:24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.

[46] Forrester JD, Espanha DA. Bacteremia por Clostridium ramosum: relato de caso e revisão de literatura. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.

[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. Os efeitos dos polifenóis e outros bioativos na saúde humana. Food Function 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.

[48] ​​Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Mecanismos bioquímicos básicos por trás dos benefícios para a saúde dos polifenóis. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.

[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. Downregulation de citocinas pró-inflamatórias em células T infectadas por HTLV-1-por Resveratrol. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/s13046-016-0398-8.

[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, et al. Propriedades do resveratrol: estudos in vitro e in vivo sobre metabolismo, biodisponibilidade e efeitos biológicos em modelos animais e humanos. Longevidade Celular Med Oxidativa 2015:837042 2015. doi: 10.1155/2015/ 837042.

[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y, et al. Dos principais ácidos fenólicos formados durante a fermentação microbiana humana de suplementos de chá, frutas cítricas e flavonóides de soja, apenas 3,4-ácido diidroxifenilacético tem atividade antiproliferativa. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.

[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. A COVID-19 não leva a uma síndrome de desconforto respiratório agudo "típica". Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.

[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. Mineração da microbiota intestinal humana para organismos imunomoduladores. Célula 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.

[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Avaliação de polifenóis do chá verde como novos inibidores de protease (Mpro) do novo coronavírus (SARS CoV-2) - um estudo de simulação de dinâmica molecular e de encaixe in silico. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.

[55] Glinsky GV. Combinação tripartida de agentes de mitigação de pandemia candidatos: vitamina D, quercetina e estradiol propriedades manifestas de agentes medicinais para mitigação direcionada da pandemia de COVID-19 definida pelo rastreamento guiado por genômica de alvos de SARS-CoV-2 em humanos células. Biomedicina 2020;8:129. doi:10.3390/biomedicines8050129.

[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Funções dos flavonóides nas plantas. In: Flavonóides, química, bioquímica e aplicações. Boca Raton: CRC Press; 2006. pág. 397-442.

[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, et al. Alterações da microbiota intestinal em pacientes com COVID-19 ou influenza H1N1. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.

[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. A fração narirutina de cascas de frutas cítricas atenua a resposta inflamatória estimulada por LPS através da inibição da ativação de NF-κB e MAPKs. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. doi: 10. 1016/j.fct.2012.07.007.

[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. Alimentos ricos em polifenóis em geral e sobre os efeitos da gravidez: uma revisão. Drug Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.

[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: um novo vírus, mas um receptor familiar e síndrome de liberação de citocinas. Imunidade 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.

[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. A entrada de células SARS-CoV-2 depende de ACE2 e TMPRSS2 e é bloqueada por um inibidor de protease clinicamente comprovado. Célula 2020;181(2):271–280.e8. doi: 10. 1016/j.cell.2020.02.052.

[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. A segurança do consumo de chá verde e extrato de chá verde em adultos – resultados de uma revisão sistemática. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33 de março. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.

[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Encapsulação de oleuropeína em carreadores lipídicos nanoestruturados: Biocompatibilidade e eficácia antioxidante em células epiteliais pulmonares. Farmacêuticos 2020;12(5):429. doi:10.3390/pharmaceutics12050429.

[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS, et al. Os diterpenos de caurano de Isodon japonicus inibem a produção de óxido nítrico e prostaglandina E2 e a ativação de NF-κB em células RAW264.7 de macrófagos estimulados por LPS. Planta Medica 2001;67(5):406–10.

[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. A combinação fitoquímica PB125 ativa a via Nrf2 e induz proteção celular contra lesão oxidativa. Antioxidantes 2019;8(5):1–21. doi:10.3390/antiox8050119.