Associação entre proteína solúvel-Klotho e síndrome metabólica na população adulta

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Abstrato:A proteína Klotho é uma proteína antienvelhecimento e desempenha vários papéis na regulação iônica, estresse antioxidante e metabolismo energético através de várias vias. A síndrome metabólica é uma combinação de várias condições que compõem vários fatores de risco para doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2. A regulação gênica e a expressão de proteínas são descobertas associadas à síndrome metabólica. Nosso objetivo foi descobrir a correlação entre a proteína Klotho e a síndrome metabólica em adultos geralmente saudáveis. Um estudo transversal de 9.976 entrevistados Maior ou igual a 18 anos da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição dos EUA (2007-2012), utilizando suas concentrações de proteína Klotho solúvel. Modelos de regressão linear multivariada foram usados ​​para analisar o efeito da proteína Klotho solúvel na prevalência da síndrome metabólica. A concentração de proteína solúvel Klotho foi inversamente correlacionada com a presença de síndromes metabólicas (p=0.013) e vários componentes que atendiam à definição de síndrome metabólica (p<0.05).>extrato de cistanche tubulosaA concentração da proteína Klotho Solúvel foi negativamente associada à obesidade abdominal e triglicerídeos (TG) elevados no modelo ajustado (p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">

Palavras-chave:Klotho; FGF23; síndrome metabólica

1. Introdução

O gene klotho foi originalmente identificado como um gene que herdou uma síndrome semelhante ao envelhecimento humano, codificando a proteína Klotho e expressando-se principalmente nos rins, cérebro e glândulas paratireoides [1-5]. As proteínas Klotho são componentes essenciais dos complexos de receptores do fator de crescimento de fibroblastos endócrinos (FGF), pois são necessários para a ligação de alta afinidade de FGF19, FGF21 e FGF23 aos seus receptores cognatos de FGF (FGFRs). Existem três subfamílias de Klotho∶ -Klotho, -Klotho e -Klotho. -Klotho ativa FGF23 e -Kotho ativa FGF19 e ​​FGF21 [6]. A palavra "Klotho" geralmente significa c-Klotho. Klotho pode existir em uma forma ligada à membrana, uma forma solúvel, circulante ou secretada, potencialmente funcionando como um fator endócrino [3]. Classicamente, a proteína Klotho é um cofator do FGF23, que regula a homeostase do fósforo e da vitamina D [2,3,7-10]. Foi postulado que o domínio extracelular da proteína Klotho é recortado na superfície da célula e secretado na corrente sanguínea, na forma de proteína Klotho solúvel, atua de forma variada nos tecidos-alvo e desempenha papéis na função hormonal e governa vários processos metabólicos em mamíferos. [2,3,5,7,8,10].

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Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150) e lipoproteína de baixa densidade (HDL) colesterol (HDL<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">

Cistanche pode anti-envelhecimento

À medida que a idade aumenta, a redução da proteína Klotho leva a várias doenças e as condições de saúde aumentam com a idade. Vários fatores de risco cardiovascular, incluindo hipertensão, diabetes, obesidade e hiperlipidemia, foram descobertos em um modelo de rato [12]. Por outro lado, a prevalência da síndrome metabólica aumenta com a idade, grau de obesidade e propensão ao diabetes tipo 2. Como a proteína Klotho é conhecida como uma proteína antienvelhecimento, tem muito a ver com o metabolismo energético. Nosso estudo teve como objetivo descobrir a correlação entre a concentração de Klotho e a síndrome metabólica.

2. Materiais e métodos

2.1. Desenho do Estudo e Seleção de Participantes

Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150 mg/dL) e baixo colesterol HDL (HDL<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">

2.2. Medição da proteína Klotho

O estudo mediu a proteína solúvel -Klotho, que é uma proteína pleiotrópica que atua em múltiplos alvos. Amostras de soro puro foram obtidas pelo laboratório do NHANES National Center for Health Statistics, entra para Controle e Prevenção de Doenças. As amostras foram recebidas em gelo seco e armazenadas a -80 graus Celsius até serem fornecidas para análise. A análise foi realizada por um kit ELISA comercial produzido pela IBL International, Japão. Não existe um ponto de corte específico de Klotho que possa indicar a idade biológica de um ser humano. Amostras com concentrações altas e muito altas de Klotho usaram diferentes diluições. O valor esperado e o valor obtido apresentaram boa linearidade na faixa de medição (R2=0,998 e 0,997, respectivamente). A precisão intra-ensaio exibiu um coeficiente de variação (CV) de 3,2 por cento e 3,9 por cento para 2 amostras recombinantes e 2,3 por cento e 3,3 por cento para 2 amostras humanas. O CV inter-ensaio de 2,8 por cento e 3,5 por cento; 3,8 por cento e 3,4 por cento, respectivamente. A mesma amostra será analisada duas vezes, e o resultado será a média dos 2 valores.comentários de cistanche tubulosaAmostras de controle de qualidade com concentrações baixas e altas também foram analisadas em duplicata em cada kit ELISA. Se o valor da amostra de controle de qualidade não estiver dentro da faixa 2SD, todos os resultados da análise serão rejeitados e as análises repetidas. A sensibilidade do ensaio obtida foi de 6 pg/mL. O valor de referência dos níveis de -Klotho variou de 285,8 a 1638,6 pg/mL (média: 698.0 pg/mL) [13].

2.3. Perfis bioquímicos

Perfis bioquímicos padrão foram amostrados do banco de dados 2007-2008 NHANES. Incluindo os níveis de aspartato aminotransferase (AST), creatinina (Cr), colesterol e glicose, os 21 analitos constituíram o perfil bioquímico de rotina. A amostra de soro foi armazenada sob condições de -30 graus C até ser testada pelo Centro Nacional de Saúde Ambiental. O sistema DxC800 usa um método de taxa enzimática para determinar AST, um método de taxa de Caffe para creatinina e um método de taxa de oxigênio para medir a glicose no soro. A Universidade de Minnesota, Minneapolis, MN, realizou os testes dos níveis de lipídios no sangue, incluindo HDL-colesterol e triglicerídeos. O analisador químico Roche Modular P foi usado para determinar HDL-colesterol e TG por método enzimático com reação de ponto final. A faixa linear do método:0-120 mg/dL para HDL-colesterol. A faixa de medição analítica para TG foi de 0-1000 mg/dL.

2.4. Outras Covariáveis

As covariáveis ​​incluíram: idade, sexo, raça/etnia, índice de massa corporal obtido a partir da variável demográfica e exame de medidas corporais. Os diagnósticos autorreferidos foram identificados pela pergunta "se algum médico ou outro profissional de saúde já lhe disse que você teve (doença coronariana e angina/angina pectoris)" (sim/não).cistache Reino UnidoOs participantes com medicamentos utilizados para hipertensão e diabetes foram identificados a partir dos dados do questionário de prescrição de medicamentos. Os dados sobre tabagismo foram fornecidos a partir do questionário sobre o uso de cigarros.

2.5. Análise Estatística

As variáveis ​​contínuas foram expressas como média ± DP. Além disso, as variáveis ​​categóricas foram expressas em números e porcentagens. A significância estatística foi analisada com testes t ou Qui-quadrado usando SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) para Windows. A análise de regressão linear multivariada foi usada para as concentrações de proteína Klotho e variáveis ​​contínuas para cada componente (circunferência da cintura, pressão arterial, glicose e perfis lipídicos). O Modelo1 não foi ajustado, enquanto o Modelo2 foi ajustado para idade, sexo, raça-etnia, IMC, AST sérica, creatinina sérica, doença arterial coronariana, angina/angina pectoris e tabagismo. p<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">

3. Resultados

3.1. Características dos Participantes do Estudo

Um total de 9.976 adultos foram incluídos no estudo e separados no grupo síndrome metabólica (N=3906) e no grupo síndrome não metabólica (N=6070). Houve diferenças significativas entre os dois grupos em relação às características basais (Tabela 1). A idade média do grupo com síndrome metabólica no início do estudo foi de 58,93 anos (DP 10,84) e 56,64 anos (DP 10,83) do grupo com síndrome não metabólica. Com relação à distribuição por sexo, 48,1 por cento e 50,3 por cento eram homens no grupo síndrome metabólica e no grupo síndrome não metabólica.

3.2. Associação entre a proteína Klotho e os componentes da síndrome metabólica

A Tabela 2 fornece as concentrações da proteína Klotho e a presença da síndrome metabólica. No modelo ajustado, a concentração de proteína Klotho foi inversamente associada à presença de síndrome metabólica (p=0.013). A Tabela 3 demonstra a correlação entre a concentração da proteína Klotho e os componentes da síndrome metabólica. No modelo ajustado, a concentração da proteína Klotho correlacionou-se inversamente com o número de componentes da síndrome metabólica (3:p<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">

4. Discussão

Este é o primeiro estudo a demonstrar a associação entre síndrome metabólica e concentração de proteína solúvel Klotho em adultos geralmente saudáveis. De acordo com nosso resultado, existe uma associação negativa significativa entre a prevalência de síndrome metabólica e a concentração da proteína Klotho. Entre os componentes da síndrome metabólica, foram divulgadas associações negativas para obesidade abdominal, assim como triglicerídeos elevados.

4.1. O Papel Biológico Básico da Proteína Klotho

Com o aumento da idade, a redução da proteína Klotho in vivo, que leva a várias doenças e condições de saúde, aumenta com a idade. Em um modelo de rato com múltiplos fatores de risco cardiovascular, incluindo hipertensão, diabetes, obesidade e hiperlipidemia, a entrega do gene Klotho in vivo pode melhorar a disfunção endotelial vascular [12]. A contribuição de Klotho leva ao encolhimento das empresas de função endotelial com diminuição do óxido nítrico (NO) e aumento da vasoconstrição. A calcificação das paredes dos vasos e a redução da elasticidade vascular podem ser razões importantes para a incidência de hipertensão em idosos [14]. A expressão e a produção de Klotho foram suprimidas em ratos espontaneamente hipertensos e os efeitos renais protegidos [15]. As proteínas c-Klotho, -Klotho, FGF21 e FGF23 são expressas em cardiomiócitos. Comparando indivíduos classificados por riscos cardiovasculares, amostras de biópsia de átrios cardíacos revelaram redução da expressão de Klotho cardíaco, e uma expressão elevada de FGFs cardíacos foi associada a maiores riscos cardiovasculares CV [16].

4.2. Proteína Klotho e Metabolismo de Glicose e Lipídios

O envelhecimento é considerado associado à diminuição da tolerância à glicose e ao diabetes mellitus tipo 2. O camundongo mutante Klotho é um novo modelo animal não obeso para diminuição da secreção e produção de insulina |17]. -Camundongos knock-out Klotho experimentam atrofia em muitos órgãos metabólicos, incluindo tecido adiposo e fígado [18]. Além disso, o nocaute do gene Klotho em camundongos com deficiência de leptina reduz a obesidade e aumenta a sensibilidade à insulina [10]. A obesidade é considerada um dos principais fatores de risco para a síndrome metabólica. Embora não tenha havido alterações na ingestão de alimentos, peso corporal ou níveis de glicose no sangue, os camundongos tratados com -Klotho reduziram a obesidade, aumentaram a massa magra e aumentaram o gasto energético [19]O papel proeminente do LCR -Klotho no balanço energético foi demonstrado por forte correlações com o peso corporal e uma capacidade de aumentar o gasto de energia [20].cistache wirkungO Klotho solúvel melhora a homeostase dos glicolipídios hepáticos para melhorar os fenótipos diabéticos e o acúmulo de lipídios no modelo de camundongos com diabetes mellitus tipo 2 ao comparar o grupo Klotho solúvel, heterozigoto solúvel e transgênico Klotho solúvel [21]. O exame histológico sugere que os camundongos Klotho possuem menos armazenamento de energia do que os camundongos do tipo selvagem em relação ao glicogênio no fígado e lipídios no tecido adiposo marrom [22]. A associação positiva entre glicemia elevada e Klotho foi significativa em nosso estudo. Na revisão da literatura, uma hipótese sugeriu que, quando submetida à supernutrição, a proteína Klotho pode induzir resistência à insulina para se opor às consequências de encurtamento da vida da lipotoxicidade e lipoapoptose [23]. O Klotho interfere na fosforilação mediada pela insulina, bloqueia a captação de glicose estimulada pela insulina e diminui a malonil-CoA, promovendo assim a oxidação dos ácidos graxos, reduzindo o conteúdo lipídico intracelular, aumentando o limiar apoptótico e prolongando a vida das células. O equilíbrio da regulação Klotho da resistência à insulina ou sensibilidade à insulina permanece incerto, enquanto o mecanismo de sinalização responsável pelas alterações mediadas por o-Klotho na expressão gênica relacionada aos lipídios ainda é desconhecido. Atualmente, mais pesquisas são necessárias para explorar o papel da proteína Klotho em diferentes órgãos terminais e a relação entre glicose e metabolismo lipídico.

4.3. Proteína Klotho e Sinalização Intracelular

Dados anteriores indicam que os níveis de Klotho solúvel não são afetados em pacientes com diabetes tipo 2 com e sem doença macrovascular [25]. Além disso, a hiperglicemia não afeta a produção renal de Klotho. Os níveis solúveis de Klotho não estão associados à função renal deteriorada em pacientes com doença renal crônica e têm um valor preditivo ruim para mortalidade por todas as causas após um acompanhamento de 2-anos [25]. Um papel para -Klotho na regulação da função mitocondrial das células progenitoras musculares e implicam o declínio de -Klotho como um impulsionador da regeneração muscular prejudicada com a idade [26].bioflavonóides cítricosAnálises de expressão de genes e proteínas mostram que -Klotho é abundantemente expresso em roedores e humanos no rim e no plexo coróide do cérebro e, em menor grau, em áreas como a glândula paratireóide, glândula tireóide, pâncreas e órgãos sexuais. ]. A sinalização Wnt inibe o acúmulo de lipídios, promove a função lisossomal e o tráfego intracelular de colesterol e regula a pressão arterial e aumenta o sinal de insulina [27,28]. -Klotho se liga a diferentes tipos de ligantes Wnt para suprimir a transdução de sinalização a jusante, e o knock-out -Klotho aumenta a sinalização Wnt em camundongos [4,29,30]. A proteína Klotho regula a atividade de várias glicoproteínas na superfície da célula, incluindo canais iônicos e receptores de fatores de crescimento, como receptores de insulina/fator de crescimento semelhante à insulina-1(IGF-1), o que resulta na supressão do estresse oxidativo [2,7]. O Klotho solúvel pode inibir a sinalização PI3K/AKT/mTORC1 para regular a expressão do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPARo) interagindo diretamente com o receptor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1) em camundongos com diabetes mellitus tipo 2 alimentados com dieta rica em gordura [10 ].

4.4. Família Klotho Protein e FGF

A proteína transmembrana Klotho é um cofator com FGF23, que regula o metabolismo do fósforo e da vitamina D. Alguns estudos apoiaram a hipótese de que o envelhecimento é devido ao metabolismo desregulado do fosfato, o que resulta em calcificação maciça na maioria dos tecidos e órgãos [9]. Um estudo de coorte transversal mediu o FGF23 circulado e descobriu a correlação entre o FGF23 e a composição corporal e o perfil lipídico. Os níveis de FGF23 foram maiores em indivíduos com síndrome metabólica em comparação com aqueles sem e associados a um risco aumentado de ter a síndrome metabólica [31]. Os níveis séricos de FGF23 estão elevados em indivíduos obesos, especialmente aqueles com obesidade abdominal. A presença de obesidade abdominal e o aumento dos níveis séricos de FGF23 em homens e mulheres na pós-menopausa [32]. O receptor de FGF (FGFR) pode ser ativado diretamente por FGF23 na ausência de Klotho [33]. A ligação de FGF23 independente de Klotho ao FGFR4 estimula a cascata PLCy/calcineurina/NFAT, que está associada à indução da expressão de citocinas inflamatórias em células hepáticas e cardíacas [34,35]. Independente da família FGF, a expressão da proteína Klotho no sistema cardiovascular (CV) e nas células imunes envolve a modulação da inflamação, incluindo a inibição da atividade de NF-kB, supressão da atividade biológica Wnt e regulação da geração intrínseca de espécies reativas de oxigênio (ROS)[29,30,33,36,37]. Por outro lado, Klotho exibe a atividade de -glicuronidase e sialidase e modifica a função de transportadores no rim e intestino [38]. Como o FGF23 pode ser um indicador do risco de síndrome metabólica, a proteína Klotho implica seu papel contra doenças metabólicas. Atualmente, nenhuma evidência de um receptor específico da proteína Klotho foi encontrada. Mais dados in vivo são necessários para apoiar as contribuições fisiológicas da proteína Klotho solúvel independente de FGF23 no mecanismo da síndrome metabólica.

4.5.Limitação

Tal como acontece com a maioria dos estudos, o desenho do presente estudo está sujeito a limitações. Primeiro, este é um estudo transversal, não foi possível acessar a causalidade entre Klotho e síndrome metabólica. Embora o NHANES defina recrutar uma amostra representativa aleatória da população dos EUA, aqueles que participaram da visita de pesquisa podem diferir de maneira sutil daqueles que não participaram, o que pode afetar os resultados deste estudo. Em segundo lugar, o valor da proteína Klotho neste estudo é a proteína x-Klotho solúvel mensurável. O soro Klotho apresenta variações circadianas e as amostras de sangue não foram obtidas em um determinado momento. A função de diferentes subtipos de proteína Klotho, proteína transmembrana Klotho, desempenha papéis em diferentes vias de sinalização, que no estudo de camundongos é mais importante no desenvolvimento do que Klotho solúvel. No entanto, nosso estudo não conseguiu medir os efeitos da transmembrana Klotho. Além disso, informações limitadas sobre a porcentagem de Klotho solúvel podem representar os níveis totais de Klotho. Terceiro, o efeito da família FGF e a deficiência de vitamina D foram considerados associados à síndrome metabólica. Dados limitados fornecidos nos ciclos de estudo do NHANES puderam ser obtidos [39]. Assim, não podemos fornecer os resultados com correção para a concentração de FGF e Vitamina D dos entrevistados.

5. Conclusões

Nosso estudo mostrou a correlação inversa entre a proteína Klotho e a presença de alguns componentes da síndrome metabólica (obesidade abdominal e TG elevados em uma população adulta geralmente saudável. A prevalência de síndromes metabólicas aumenta com a idade. A proteína Klotho é conhecida por ser um anti- proteína do envelhecimento, descoberta pela primeira vez no túbulo renal e encontrada para influenciar vários órgãos e tecidos. Os papéis biológicos das proteínas Klotho incluem estresse antioxidante, supressão do sinal de processos inflamatórios, regulação do metabolismo de fosfato e vitamina D e metabolismo energético O resultado deste estudo reforça o potencial dos papéis protetores da proteína Klotho e a possibilidade de independência das famílias FGF na síndrome metabólica e posterior estratégia terapêutica.

Este artigo foi extraído de Biomolecules 2022, 12, 70. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules