Avaliando a relação entre proteína C reativa de alta sensibilidade e função renal empregando randomização mendeliana no estudo J-MICC baseado na comunidade japonesa

ABSTRATO

Contexto: A inflamação é considerada umafator de risco para doença renal. No entanto, se o estado inflamatório é uma causa ou um resultado dedoença renal crônicapermanece controverso. Nosso objetivo foi investigar a relação causal entreproteína C reativa de alta sensibilidade(PCR-as) etaxa de filtração glomerular estimada(TFGe) usando abordagens de randomização mendeliana (MR).

Métodos:Um total de 10.521 participantes do Estudo de Coorte Colaborativo Multiinstitucional do Japão foram analisados ​​neste estudo. Utilizamos abordagens de RM de duas amostras (a ponderação de variância inversa (IVW), a mediana ponderada (WM) e o método MR-Egger) para estimar o efeito da PCR-as geneticamente determinada na função renal. Selecionamos quatro e três polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) associados à PCR-us como duas variáveis ​​​​instrumentais (IV): IVCRP e IVAsian, com base em SNPs previamente identificados em populações europeias e asiáticas. IVCRP e IVAsian explicaram 3,4% e 3,9% da variação da PCR-us, respectivamente.Resultados:Usando o IVCRP, a PCR-as geneticamente determinada não foi significativamente associada comTFGenos métodos IVW e WM (estimativa por aumento de 1 unidade em ln(hs-CRP), 0.000; intervalo de confiança [CI] de 95%, −0.{{ 7}}19 a 0.020 e −0.003; }}.019 a 0.014, respectivamente). Para IVAsian, encontramos resultados semelhantes usando os métodos IVW e WM (estimativa, 0.005; IC 95%, −0.{{44} }20 a 0,010 e −0,004; IC 95%, −0,020 a 0,012, respectivamente). O método MR-Egger também não mostrou relações causais entre PCRus e TFGe (RPIVC: −0,008; IC 95%, −0,058 a 0,042; IVAsian: 0,001; IC 95%, −0,036 a 0,036).

Conclusões:Nossas análises de RM de duas amostras com diferentes IVs não apoiaram um efeito causal da PCR-as na TFGe.

Palavras-chave: PCR-as; TFGe; Estudo de randomização mendeliana;epidemiologia genética; inflamação

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INTRODUÇÃO

A inflamação sistêmica é considerada uma dasfatores de risco para doenças crônicas comuns, Incluindodiabetes mellitus,1 hipertensão,2 doenças cardiovasculares,3 edoença renal crônica(DRC).4 Geralmente,proteína C-reativa(PCR) tem sido utilizada como biomarcador de inflamação sistêmica em pesquisas clínicas e básicas. Embora os estudos longitudinais anteriores tenham examinado a associação entre os níveis de PCR e a DRC em diferentes populações, as evidências da causalidade dessa associação permanecem controversas.5–7 No entanto, alguns pesquisadores demonstraram o efeito das funções biológicas orientadas pela PCR na função renal.8, 9 Um investigador também publicou uma meta-análise sugerindo que os suplementos de vitamina D poderiam reduzir os níveis circulantes de PCR.10 Em conjunto, estes estudos sugerem que as intervenções na PCR podem ajudar a melhorar a função renal.

Nos últimos anos,Randomização mendeliana(MR) tem atraído muita atenção na epidemiologia genética. A maior vantagem deste método é investigar uma relação causal entre uma exposição (X) e um resultado (Y) de um conjunto de dados observacionais usando variantes genéticas como variáveis ​​instrumentais (G: IV).11 O desenvolvimento da análise de RM ocorreu consecutivamente apósr identificando polimorfismos de nucleotídeo único(SNP) em estudos de associação genômica ampla (GWAS). Tal como acontece com outros resultados de saúde, GWAS anteriores identificaram SNPs associados aos níveis de PCR, incluindo o gene da PCR no cromossomo 1.12,13 Curiosamente, sabe-se que os níveis séricos de PCR são afetados por polimorfismos genéticos,14 o que indica que os SNPs associados aos níveis de PCR podem refletir a exposição prolongada a níveis de PCR mais{6}}mais baixos. Portanto, os SNPs associados aos níveis séricos de PCR são adequados para IVs para investigar as relações causais entre a PCR e diversas condições fisiopatológicas, e utilizados em estudos anteriores de RM entre adultos em países europeus.15–17

Nos países asiáticos, estudos de coorte em larga escala recolheram genomas humanos e realizaram genotipagem nas últimas décadas. Vários investigadores conduziram GWAS e encontraram novos loci associados aos níveis de PCR em populações asiáticas.18–20 Estes estudos permitem aos investigadores realizar estudos de RM utilizando SNPs associados a PCR em populações asiáticas, o que parece ser importante em termos de diferenças étnicas. Portanto, investigamos se os níveis de PCR-as geneticamente determinados usando dois IVs diferentes, com base em SNPs identificados em populações europeias e asiáticas, estavam causalmente relacionados comfunção renalem uma população japonesa usando abordagens de RM.

MÉTODOS

Assuntos de estudo

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1,73 m2, n=3,647), e inferior ao limite de quantificação para PCR-us (n=8), um total de 10.521 japoneses (1.667 para associação genética com PCR-as [denominado conjunto de dados de PCR] e 8.854 para associação genética com TFGe [denominado conjunto de dados de TFGe]) foram analisados ​​na RM de duas amostras deste estudo. O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes deste estudo. O Estudo J-MICC foi conduzido seguindo as Diretrizes Éticas para Pesquisa do Genoma Humano e Sequenciamento Genético. O procedimento deste estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão de Ética da Faculdade de Medicina da Universidade de Nagoya (939-14), do Aichi Cancer Center e de todos os institutos de pesquisa. Realizamos análises utilizando o conjunto de dados da versão 20190728.

Medição de PCR-as e TFGe

Amostras de soro foram coletadas de todos os participantes. Medimos a PCR-us usando nefelometria com látex. A creatinina sérica foi medida por método enzimático. Alguns institutos mediram a creatinina sérica pelo método Jaffe e depois a transformaram no valor equivalente do método enzimático. A TFGe foi calculada usando a equação japonesa proposta pela Sociedade Japonesa de Nefrologia: TFGe (mL= min=1,73 m2 )=194 × creatinina sérica (mg=dL) −1.{{10}}94 × idade −0,287 (× 0,739 para mulheres).24

Seleção de variáveis ​​instrumentais

A lista de SNPs candidatos para IVs é mostrada na tabela 1. Primeiro, selecionamos quatro SNPs (rs3093077, rs1205, rs1130864 e rs1800947) dentro do gene CRP que foi usado como IVs em estudos anteriores de RM.15 Neste estudo, esses SNPs foram selecionados como um subconjunto mínimo para obter diversidade no gene CRP em populações europeias e denominados IVCRP. A seguir, consideramos que é necessário selecionar SNPs e desenvolver IVs originais em uma população asiática porque o IVCRP foi desenvolvido com base em SNPs identificados em pessoas de ascendência europeia. Portanto, pesquisamos a palavra 'CRP' no catálogo GWAS (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​e restringimos os estudos de acordo com o seguintes critérios: 1) um estudo realizado em uma população asiática e 2) um estudo com fase de descoberta e replicação. Após a seleção baseada na web, finalmente selecionamos 13 SNPs. Para 151233628, devido à baixa qualidade de imputação (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Análise estatística

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 foi utilizado para evitar o uso de instrumentos genéticos fracos neste estudo.29 Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software R versão 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria). Em particular, um pacote R de "MendelianRandomization" foi usado para análises de MR de duas amostras.30