Ash1L Haploinsufficiency resulta em fenótipos semelhantes a autistas em camundongos e links gene receptor de efe para transtorno do espectro autista
Mar 23, 2022
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Yuze Yan, Miaomiao Tian, Meng Li, Wei Xiong, Shiguo Liu, Ji-Song Guan
Introdução
A metilação de proteína em grupo é usada como um mecanismo genético aparente que desempenha um papel importante na expressão genética e silenciamento, diferenciação celular e mancha genética. A histona metiltransferase ASH1L está intimamente relacionada com distúrbios intelectuais,autismo. O fator regulatório genético aparente pode ajustar o desenvolvimento sináptico e a plasticidade sináptica para participar de funções cognitivas de alto nível. Sucessão e tesoura (excessiva ou muito pouco sináptico) de um anel neural anormal tornaram-se o principal mecanismo patológico do autismo.
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Resultado
Ash1l ratos morreram em embriões, mas os ratos mutantes haploides (Ash1l +/-) sobreviveram. Através de uma série de experimentos comportamentais, verificou-se que os camundongos Ash1l +/- os camundongos apresentavam transtornos de comportamento autista, como transtorno de comportamento repetitivo, transtorno social e transtorno de desenvolvimento, além de comportamentos ansiosos.
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A hibridização in situ mostrou que ash1l foi expressa principalmente emNeurônios. Em comparação com camundongos normais, a densidade de espinhas dendríticas deNeurôniosnas regiões de estriatum cortical e dorsal de 1 mês de idade, os camundongos foram significativamente aumentados, o que pode ser causado pela redução da função de poda sináptica.
Para confirmar essa hipótese, cultura in vitro, verificou-se que a taxa de eliminação do nódulo de axônio posterior em fotoativadoNeurôniosde Ash1l +/- a origem do rato foi menor. Depois de aAV-HSYN-Cre e AAV-EF1A-Dio-EYFP neurônios eliminatórios específicos, Ash1l foram injetados no córtex auditivo, a taxa de eliminação de nódulo de axônio nos ratos de nocaute também foi menor após o treinamento auditivo. Isso sugere que há um distúrbio de poda sináptica dependente da atividade neuronal no córtex de ash1l +/- mouse.
A fim de descobrir o mecanismo molecular de Ash1l mediando a desordem de poda sináptica, descobrimos que o gene EphA7 tinha expressão diferencial comum espástica entre muitos genes expressos diferencialmente por sequenciamento unicelular. 1. Comunalidade regional: expressão regulada em córtex auditivo e estriado dorsal; 2. A comunhão da idade do tempo: Ash1l +/- foi regulado tanto em camundongos de 1 mês quanto em 12 meses.
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O receptor de quinase de tyrosina EphA7, membro da subfrina receptora Ephrin, desempenha um papel no desenvolvimento cortical e função sináptica. Usando a triagem celular fluorescentemente ativada, os pesquisadores descobriram que os neurônios ativados por camundongos normais expressavam altos níveis de EphA7, enquantoNeurôniosnão ativado expresso baixos níveis de EphA7.
Resumo
Genes associados ao TEA são enriquecidos para proteínas sinápticas e reguladores epigenéticos. Como esses moduladores de cromatina estabelecem traços de TEA permaneceram desconhecidos. Encontramos haploinsuffiência deAsh1lcausalmente induz ansiedade e comportamento autista, incluindo comportamento repetitivo, e altera o comportamento social. Esgotamento específico deAsh1lno cérebro induz defeitos comportamentais associados a TEA semelhantes. Enquanto a capacidade de aprendizagem permanece intacta, a capacidade de discriminação deAsh1lratos mutantes são reduzidos. Mecanicamente, exclusão deAsh1lemNeurôniosinduz sinapses excessivas devido aos déficits de poda de sinapse, especialmente durante o período pós-aprendizagem. A desregulação dos genes sinápticos é detectada noAsh1lcérebro mutante. Especificamente, o receptor Eph A7 é regulado em Ash1l+/−camundongos através do acúmulo de EZH2-mediado H3K27me3 em seu corpo genético. É importante ressaltar que a ativação crescente deEphA7em Ash1l+/−camundongos fornecendo seu ligante, ephrin-A5, promove fortemente a poda de sinapse e resgata déficits de discriminação. Nossos resultados sugerem queAsh1lhaploinsufficiency é um fator de risco altamente penetrante para TEA, resultante de déficits de poda de sinapse.
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