O nível de exercício apropriado atenua a disbiose intestinal e o aumento do ácido valérico para melhorar a neuroplasticidade e a função cognitiva após a cirurgia em ratos - Parte 1

A disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO) afeta o resultado de milhões de pacientes a cada ano. O envelhecimento é um fator de risco para DCPO. Aqui, mostramos que a aprendizagem induzida pela cirurgia e a disfunção da memória em ratos adultos.

Na medicina moderna, a cirurgia é um método de tratamento muito comum e necessária para muitas doenças. No entanto, alguns pacientes apresentarão disfunção cognitiva pós-operatória após a cirurgia, o que é um problema problemático para alguns pacientes.

A disfunção cognitiva pós-operatória refere-se a prejuízos na memória, atenção e capacidade de raciocínio que ocorrem após a cirurgia. Esta condição é rara em pessoas mais jovens, mas mais comum em pessoas mais velhas. A disfunção cognitiva pós-operatória causa alguns transtornos à vida, mas não significa que os pacientes precisem se sentir frustrados ou desapontados.

Embora a disfunção cognitiva pós-operatória afete a memória do paciente até certo ponto, há muitas maneiras de ajudar os pacientes a aliviar essa condição. Primeiro, os pacientes podem obter melhores resultados comunicando-se com os seus médicos e seguindo as suas recomendações de tratamento. Em segundo lugar, os pacientes podem melhorar as suas capacidades cognitivas através de exercícios adequados, como ler, escrever, ouvir música, etc. Além disso, hábitos normais de sono e alimentação também podem contribuir muito para restaurar a memória.

Finalmente, os pacientes precisam manter uma atitude positiva e otimista. A disfunção cognitiva pós-operatória não é o ponto final. Enquanto o paciente persistir no tratamento e nos exercícios, a memória do paciente se recuperará gradativamente. Portanto, não devemos preocupar-nos nem queixar-nos demasiado, mas sim reforçar a nossa confiança e acreditar que podemos ultrapassar as dificuldades e enfrentar o futuro com confiança. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da Cistanche deserticola vem dos múltiplos ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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O transplante de fezes de camundongos cirúrgicos, mas não de camundongos controle, levou ao comprometimento do aprendizado e da memória em camundongos não cirúrgicos. O exercício de baixa intensidade melhorou o aprendizado e a memória em ratos cirúrgicos. O exercício atenuou a neuroinflamação induzida pela cirurgia e diminuiu a diversidade da microbiota intestinal. Esses efeitos do exercício estavam presentes em camundongos que não praticaram exercício e que receberam fezes de camundongos que fizeram exercício.

O exercício reduz o ácido valérico, um produto da microbiota intestinal, no sangue. O ácido valérico piorou a neuroinflamação, o aprendizado e a memória em ratos submetidos a exercício com cirurgia. Os efeitos posteriores do exercício incluíram atenuação da diminuição do fator de crescimento, manutenção dos astrócitos na forma fenotípica A2, possivelmente por meio da diminuição da sinalização C3, e melhoria da neuroplasticidade.

Semelhante a esses resultados em camundongos adultos, o exercício atenuou o aprendizado e o comprometimento da memória em camundongos idosos submetidos à cirurgia. Camundongos velhos que receberam fezes de ratos velhos que fizeram exercícios tiveram melhor aprendizado e memória do que aqueles que receberam fezes de ratos velhos de controle. A cirurgia aumentou o ácido valérico no sangue. O ácido valérico bloqueou os efeitos do exercício no aprendizado e na memória em camundongos cirúrgicos antigos.

O exercício estabilizou a microbiota intestinal, reduziu a neuroinflamação, atenuou a diminuição do fator de crescimento e preservou a neuroplasticidade em camundongos idosos submetidos à cirurgia. Estes resultados fornecem evidências diretas de que a alteração da microbiota intestinal contribui para o desenvolvimento da DCPO. O ácido valérico é um mediador deste efeito e um alvo potencial para a saúde do cérebro. O exercício de baixa intensidade estabiliza a microbiota intestinal na presença de um insulto, como uma cirurgia.

DESTAQUES

O exercício reduz a neuroinflamação pós-operatória e o comprometimento da cognição e da neuroplasticidade.

O exercício diminui as alterações da microbiota intestinal e o ácido valérico aumenta após a cirurgia.

Os efeitos do exercício nas alterações induzidas pela cirurgia são transferíveis por transplante fecal.

O ácido valérico bloqueia os efeitos benéficos do exercício.

INTRODUÇÃO

A disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO) afeta milhões de pacientes a cada ano nos EUA e está associada ao aumento da mortalidade e ao custo de hospitalização [1–4]. A idade avançada é um fator de risco independente para DCPO [1, 2, 5]. Atualmente, os mecanismos da DCPO não são totalmente compreendidos e intervenções eficazes para reduzir a DCPO não foram identificadas. A neuroinflamação está implicada no desenvolvimento da DCPO [6, 7].

A cirurgia em tecidos ou órgãos periféricos pode induzir inflamação sistêmica, que então é transmitida ao cérebro para causar neuroinflamação e induzir DCPO [8, 9]. Microbiota intestinal envolvida na regulação da inflamação [10]. Curiosamente, a diversidade da microbiota intestinal muda e a disbiose está associada à disfunção de aprendizagem e memória após cirurgia em animais [11, 12].

Animais pré-tratados com probióticos melhoraram suas funções cognitivas [13]. No entanto, não foram relatadas evidências diretas que sugiram o envolvimento da microbiota intestinal na DCPO. Nós e outros demonstramos que o enriquecimento ambiental reduz o comprometimento do aprendizado e da memória após a cirurgia [14, 15]. Um estudo recente mostrou que a microbiota intestinal é importante para determinar se os seres humanos respondem ao exercício para melhorar a homeostase da glicose e a sensibilidade à insulina [16].

Foi demonstrado que o exercício melhora a memória de longo prazo dos humanos [17]. Uma melhor capacidade de exercício pré-cirúrgico está associada a uma menor diminuição nas pontuações do Mini-Exame do Estado Mental após cirurgia cardíaca em humanos [18]. Um estudo em animais mostrou que o exercício atenuou o aumento da neuroinflamação e o comprometimento do aprendizado e da memória após a cirurgia em ratos corredores de baixa capacidade. O exercício também melhorou a diversidade da microbiota intestinal destes ratos.

Embora o exercício pareça reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias no cérebro de ratos de alta capacidade, ele não atenua o aprendizado induzido pela cirurgia e o comprometimento da memória nesses ratos [19]. Esses resultados sugerem que o exercício ou a capacidade de exercício estão associados a um melhor aprendizado e memória. No entanto, não está claro se o exercício atenua a DCPO, especialmente em animais idosos, e se a microbiota intestinal desempenha um papel nos efeitos do exercício na DCPO.

Com base nas informações acima, levantamos a hipótese de que um nível adequado de exercício atenua a neuroinflamação e o comprometimento do aprendizado e da memória após a cirurgia e que esses efeitos são mediados por alterações na microbiota intestinal. Para testar essas hipóteses, submetemos camundongos adultos e idosos a diferentes níveis de exercício. O transplante fecal foi realizado para determinar o papel da microbiota intestinal nos efeitos do exercício no desenvolvimento de DCPO.

A exposição da artéria carótida esquerda foi escolhida como procedimento cirúrgico porque esse procedimento é um componente da endarterectomia carotídea comumente realizada em pacientes idosos.

Além disso, este procedimento não afetará as funções dos membros, que são necessárias para testes de aprendizagem e memória, e as funções dos órgãos para a saúde geral. Nossos resultados fornecem evidências diretas do envolvimento da microbiota intestinal na DCPO. O ácido valérico, um produto da microbiota intestinal, desempenha um papel crítico na mediação dos efeitos da microbiota intestinal na aprendizagem e no comprometimento da memória após a cirurgia.

RESULTADOS

O exercício de baixa intensidade preveniu a disfunção cognitiva induzida pela cirurgia, a neuroinflamação e o comprometimento da geração de células cerebrais e da arborização dendrítica, possivelmente por meio da estabilização da microbiota intestinal em camundongos adultos
Para determinar o efeito da atividade física na função e na estrutura do cérebro, camundongos com 9- semanas de idade foram submetidos a uma corrida forçada em esteira para ratos a 35-40% (baixa intensidade), 55-60% (intensidade média) ou 75-80% (alta intensidade) de sua capacidade máxima de exercício, respectivamente, 5 dias por semana durante 4 semanas antes de terem deixado a artéria carótida exposta por 15 minutos sob anestesia com isoflurano (cirurgia e anestesia).

Os ratos foram avaliados por reconhecimento de novos objetos e testes do labirinto de Barnes uma semana após a cirurgia. Os ratos de todos os grupos levaram menos tempo para encontrar a caixa alvo com mais sessões de treinamento no teste do labirinto de Barnes (Fig. 1A). A cirurgia foi um fator significativo em afetar os animais para encontrar a caixa alvo [F(1, 113)=7.360, P=0.008] e o exercício de baixa intensidade reverteu esse efeito da cirurgia nas sessões de treinamento de o teste do labirinto de Barnes [F(1, 76)=5.278, P=0.024].

Os ratos submetidos à cirurgia demoraram mais do que os ratos de controle para encontrar a caixa-alvo um ou oito dias após as sessões de treinamento. Este efeito da cirurgia foi atenuado pelo exercício de baixa intensidade, mas não pelo exercício de média ou alta intensidade (fig. 1B). Os camundongos submetidos à cirurgia passaram menos tempo com novos objetos do que os camundongos controle no teste de reconhecimento de novos objetos e essa diminuição do tempo foi revertida pelo exercício de baixa intensidade, mas não pelo exercício de média ou alta intensidade, independentemente de quando o teste foi realizado, 30 segundos ou 24 horas após o exploração inicial com dois objetos (fase de familiarização) (Fig. 1C).

Vários comprimentos de atraso entre as fases de familiarização e teste (de 10 s a 24 h) foram utilizados anteriormente. A memorização após curtos e longos atrasos pode envolver o córtex perirrinal e o hipocampo, respectivamente [20]. Nossos resultados sugerem que a cirurgia induz disfunção de aprendizagem e memória e que o exercício de baixa intensidade, mas não o exercício de média e alta intensidade, previne esses efeitos da cirurgia.

Como passo inicial para determinar se a microbiota intestinal desempenhava um papel nos efeitos do exercício na aprendizagem e na memória, ratos transplantados com fezes de ratos de controlo ou de ratos com exercício de baixa intensidade foram submetidos a cirurgia. O transplante com fezes de ratos de exercício reduziu o tempo para identificar a caixa-alvo nas sessões de treinamento [F (1, 26)=13 0,071, P =0 0,001] e um ou oito dias após as sessões de treinamento (Fig. 1D, E). Camundongos transplantados com fezes de camundongos em exercício passaram mais tempo com objetos novos do que camundongos transplantados com fezes de camundongos controle (Fig. 1F).

These results suggest that gut microbiota mediates the beneficial effects of low-intensity exercise. This level of exercise was used for mice receiving exercise conditioning in the following experiments and was referred to as exercise for simplicity. Exercise modified the diversity of gut microbiota within one sample (α diversity) and the difference in diversity among samples (β diversity) (Fig. 2A, B, and Supplementary Fig. 1a–c). Exercise increased the abundance of some bacteria, such as Bacteroidales and Alistipes. Control mice had abundant lactobacilliaceae and lactobacillus because the linear discriminant analysis (LDA) scores for the comparisons of these bacteria between control and exercise mice were all >3.5 (a direção pode ser negativa ou positiva) (Fig. Suplementar S1d), um limite que indica uma diferença na abundância de bactérias em amostras de diferentes condições experimentais [21].

O LDA foi realizado após a diferença entre amostras de diferentes condições experimentais ter sido determinada como significativa pelo teste de Kruskal-Wallis por classificação de acordo com o protocolo de análise do tamanho do efeito do LDA. Os camundongos apresentaram uma diversidade reduzida da microbiota intestinal e a diferença na diversidade entre as amostras 7 dias após a cirurgia. Essa redução foi atenuada em camundongos com exercício (Fig. 2C-F e Fig. Complementar S2). Camundongos que receberam transplante fecal tiveram tratamento com uma mistura de antibióticos para eliminar sua microbiota intestinal nativa antes do transplante. Este tratamento quase aboliu a microbiota intestinal nesses camundongos porque o DNA bacteriano nas fezes era pouco detectável (Fig. Suplementar S3). Os camundongos transplantados com fezes de camundongos com exercício também tiveram uma diferença reduzida na diversidade entre as amostras (Fig. 2G, H e Fig. Suplementar). S4a–c). A microbiota intestinal de camundongos transplantados com fezes de camundongos em exercício continha uma quantidade abundante de Alistipes. Os camundongos transplantados com fezes de camundongos controle continham uma grande quantidade de lactobacilliaceae e lactobacillus (Fig. Suplementar S4d).

Esses resultados sugerem que o exercício alterou a microbiota intestinal com aumento da abundância no filo Bacteroidetes, como Bacteroidales e Alistipes, e diminuição da abundância no filo Firmicutes, como lactobacilliaceae e lactobacillus. , camundongos transplantados com fezes de camundongos cirúrgicos reduziram a diversidade da microbiota intestinal em comparação com camundongos transplantados com fezes de camundongos controle. Camundongos que receberam fezes de camundongos cirúrgicos tiveram diminuição da abundância em Bacteroidales e Alistipes em comparação com camundongos que receberam fezes de camundongo controle (Figura Suplementar S5). Esses resultados sugerem que a microbiota alterada em camundongos cirúrgicos é transferida com sucesso para camundongos não cirúrgicos. Os ratos que receberam fezes de ratos cirúrgicos demoraram mais do que os ratos que receberam fezes de ratos de controle para identificar a caixa-alvo no labirinto de Barnes um dia após as sessões de treinamento. Os camundongos que receberam fezes de camundongos cirúrgicos também passaram menos tempo com objetos novos do que os camundongos que receberam fezes de camundongos de controle no teste de reconhecimento de novos objetos. No entanto, não houve diferença entre camundongos controle (camundongos ingênuos), camundongos que receberam antibióticos e camundongos que receberam fezes de camundongo controle no desempenho de Barnesmaze e testes de reconhecimento de novos objetos (Fig. Suplementar S6). Esses resultados indicam um papel da alteração da microbiota na aprendizagem e na memória. disfunção após a cirurgia.

Como passo inicial para identificar possíveis moléculas a jusante do exercício de baixa intensidade e da microbiota intestinal para regular a aprendizagem e a memória, realizamos a análise de RNA-seq. A cirurgia e o exercício alteraram os perfis de expressão de mRNA no hipocampo (Fig. 3A, B), uma região do cérebro envolvida no aprendizado e na memória [6, 22]. Os genes com mais alterações por cirurgia e exercício foram exibidos na Figura 3C. Entre eles, o mRNA do receptor 1 do complemento 3a (C3ar1) foi aumentado pela cirurgia e esse aumento foi atenuado pelo exercício com base em uma análise de variância bidirecional com cirurgia e exercício como dois fatores independentes (Fig. 3C, D). A expressão de mRNA de C3ar1 após a cirurgia diminuiu em camundongos transplantados com fezes de camundongos exercitados (Fig. 3E).

Consistente com este resultado de mRNA, a cirurgia aumentou a proteína C3ar (Fig. 4A, B). C3, um ligante para C3ar [23], também foi aumentado pela cirurgia e esse aumento foi reduzido pelo exercício (Fig. 4C, D). Consistente com as ideias de que a sinalização C3 é importante na imunomodulação [24] e que a cirurgia pode induzir neuroinflamação [ 8], a cirurgia aumentou a expressão da molécula adaptadora de ligação ao cálcio ionizado 1 (Iba -1) e da interleucina (IL) -6 no hipocampo e o exercício atenuou esse aumento (Fig. 4A, B, F). No entanto, a cirurgia e o exercício não alteraram significativamente a expressão de IL-1 (Fig. 4E). Esses resultados sugerem que a cirurgia induz respostas imunológicas e inflamatórias e que o exercício bloqueia essas respostas. O aprendizado e a memória geralmente requerem modificação estrutural do cérebro, como a gênese das células cerebrais e a arborização dendrítica [14, 22]. Incorporação de {20}}′-desoxiuridina (BrdU).

As células recém-geradas diminuídas incluíam células positivas para proteína ácida fibrilar glial (GFAP). O exercício atenuou esse efeito da cirurgia (Fig. 5A, B). A cirurgia também reduziu as interseções entre os ramos dendríticos e as densidades da coluna vertebral. Esses efeitos cirúrgicos foram atenuados pelo exercício (fig. 5C, D). Estes resultados sugerem que a cirurgia prejudica a carbonização dendrítica e que o exercício bloqueia esse prejuízo.

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