Papel antioxidante da medicina tradicional chinesa na doença de Parkinson

Fahim Muhammad a,1 , Yan Liu b,1 , Yongtao Zhou c,d , Hui Yang e , Hongyu Li a,b,*

Faculdade de Ciências da Vida, Universidade de Lanzhou, Lanzhou, China

b Escola de Farmácia, Universidade de Lanzhou, Donggang West Road No. 199, Lanzhou, 730020, China

c Departamento de Neurologia, Hospital Xuanwu da Capital Medical University, Pequim, China

d Centro Clínico deParkinson Doença, Capital Medical University, Pequim, China

e Instituto de Biologia Gansu Academy of Sciences, China

Contato:joanna.jia@wecistanche.com/WhatsApp: 008618081934791

Relevância etnofarmacológica:NeuroprotetorTradicional chinêsMedicamento(MTC) tem sido praticada na medicina alternativa desde os primeiros dias. Compostos neuroprotetores derivados da MTC, como crisina, canabidiol, toonasinóides e -Aaron, exercem uma eficácia significativa paraParkinsondoença(PD). Além disso, esses TCM neuroprotetores (Tradicional chinêsMedicamento)mostraram propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antitumorais, anti-sépticas e analgésicas. Pesquisas recentes mostraram que a redução das espécies reativas de oxigênio (ROS) diminuiu a toxicidade da -sinucleína ( -syn) e melhorou as regenerações dos neurônios dopaminérgicos, as principais características da DP (Parkinsondoença). Portanto, os efeitos neuroprotetores da nova MTC (Tradicional chinêsMedicamento)devido às suas atividades anti-radicais precisava de investigações profundas.

Objetivos do estudo:Esta revisão visa esclarecer a MTC neuroprotetora (Tradicional chinêsMedicamento)e seus componentes com suas propriedades antioxidantes à comunidade científica para futuras pesquisas.

Método:As informações relevantes sobre a MTC neuroprotetora (Tradicional chinêsMedicamento)foi coletado de bancos de dados científicos (PubMed, Web of Science, Google Scholar, ScienceDirect, SciFinder, Wiley Online Library, ACS Publications e CNKI). A informação também foi obtida de MS e Ph.D. teses, livros e bases de dados online. A literatura citada nesta revisão data de 2001 a 2 de junho de 0201.

Resultados:Novas terapias para DP(Parkinsondoença)são acessíveis, principalmente dependem de Rivastigmina e Donepezil, oferece para retardar a progressão da doença em um estágio inicial, mas abrange muitas desvantagens. Os pesquisadores estão tentando encontrar uma droga potencial contra a DP, que seja proficiente em prevenir ou curar o progresso da doença, mas ainda precisa ser identificada. O insulto oxidativo e a disfunção mitocondrial são considerados os principais culpados das neurodegenerações. As espécies reativas de oxigênio (ROS) são o único agente causador em todas as interações, levando à DP(Parkinsondoença), de disfunções mitocondriais, toxicidade agregativa -syn e degeneração de neurônios DA. É evidente a partir do equilíbrio redox, que parece uma abordagem terapêutica imperativa contra a DP e foi necessária para as atividades neuronais significativas.

Conclusão:Nosso estudo está explicando o TCM recentemente descoberto (Tradicional chinêsMedicamento)e suas propriedades neuroprotetoras e antioxidantes. Mas também trazer à tona as possíveis abordagens de tratamento contra a DP(Parkinsondoença)para futuros pesquisadores.

Palavras-chave:Parkinsondoença, Espécies que reagem ao oxigênio,Tradicional chinêsMedicamento, Alfa-sinucleína, Neurônio dopaminérgico

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1. Introdução

Parkinsondoença(PD) é o segundo neurodegenerativo progressivo do mundo e um distúrbio crônico comum após a doença de Alzheimer (DA). PD(Parkinsondoença)é um distúrbio neurodegenerativo relacionado à idade com aproximadamente 1% de prevalência em pessoas com mais de 60 anos e 4% da população acima de 85 anos (Wright Willis et al., 2010). Os principais fatores envolvidos no início da DP(Parkinsondoença)são degenerações de neurônios dopaminérgicos (DA) e acúmulos de -sinucleína ( -syn) na substância negra par compacta (SNPs) do cérebro. PD(Parkinsondoença)causa tremores, rigidez e lentidão dos movimentos (Hirsch et al., 2016; Kalinderi et al., 2016; Van Den Eeden et al., 2003). De acordo com as estatísticas, a DP afeta 0,3% de toda a população nos países industrializados, enquanto a difusão mostra um incremento de ~1% da população com mais de 60 anos (Zou et al., 2014). Ao mesmo tempo, as taxas de incidência de DP relatadas são de 8 a 18 por 100 mil indivíduos a cada ano. Nos últimos 60 anos, o início da DP mostrou um aumento severo nas taxas de prevalência (Fig. 1). Através de dados de meta-análises mundiais, a taxa de incidência de DP é cerca de 40 vezes mais dominante em indivíduos com idade maior ou igual a 80 do que naqueles com 40-49 anos (de Lau e Breteler, 2006). Normalmente, a DP é excepcional em indivíduos<40 years="" old="" (chong="" et="" al.,="" 2015).="" but="" patients="" are="" apt="" to="" live="" with="" the="" disease="" for="" many="" years="" due="" to="" its="" slow="" and="" progressive="" nature="" (trinh="" and="" farrer,="" 2013).="" therefore,="" the="" vast="" spreading="" rate="" of="" pd="" tends="" to="" be="" high="" in="" the="" elderly="" (i.e.,="" 80="" years="" of="">

Além disso, a pesquisa mostrou que a DP(Parkinsondoença)é maior nas populações masculinas do que nas femininas (Lin e Farrer, 2014). A diferença foi calculada estatisticamente entre dois grupos etários (49–59) (Blandini, 2013). Mas a diferença entre os gêneros foi comparativamente menor entre as idades de 49 a 59 anos e muito mais significativa em pessoas por volta dos 80 anos (Li et al., 2011). Uma das principais causas de DP(Parkinsondoença)é espécies reativas de oxigênio (ROS), que degeneram ativamente os neurônios DA e aumentam o dobramento incorreto da proteína -syn como entidades intracelulares tóxicas (Wang et al., 2015; Yan et al., 2013). Considerando as demandas sociais da DP e a carga econômica sobre as famílias afetadas, encoraja o neurobiologista a identificar e desenvolver urgentemente drogas terapêuticas neuroprotetoras com propriedades antioxidantes.

Fig. 1. Descrevendo um resumo sobre a prevalência de DP(Parkinsondoença)na população chinesa em comparação com a Europa e também mostrando uma meta-análise da prevalência mundial de DP, incluindo custo por paciente em DP.

1.1. Variações nos sinais e sintomas da DP

As funções motoras distintivas supremas incluem bradicinesia, rigidez, tremor de repouso e incerteza postural. As características não motoras consistiam em sintomas psiquiátricos, comprometimento cognitivo, disfunção olfativa e disfunção autonômica (Li et al., 2011). Portanto, muitos DP(Parkinsondoença)subcategorias, incluindo instabilidade postural e tremores associados a falhas cognitivas, dificuldade em previsões e avanços mais elevados da doença (Su et al., 2021). Subtipos adicionais sugerem diversos mecanismos patogênicos e desenvolvimento para vários DP(Parkinsondoença)traços (Surmeier et al., 2017). Neuropatologicamente, a DP é categorizada pela perda neuronal, associada ao acúmulo de -syn como corpos de Lewy (LB) e inclusões citoplasmáticas, particularmente no tronco cerebral e regiões corticais do cérebro (Poewe et al., 2017). Estudos atuais mostraram que o estresse oxidativo, o manuseio incorreto de proteínas e a disfunção mitocondrial desempenham um papel vital na patogênese da DP esporádica. Esses métodos são persuadidos por fatores não genéticos, possivelmente em interações com fatores genéticos suscetíveis (Lu et al., 2017). Assim, é necessária a conscientização sobre os fatores não genéticos para compreender a patogênese da doença e melhorar as estratégias terapêuticas de forma eficaz (Lu et al., 2013). Um vasto, bem planejado e futuro estudo de grupo baseado na população é adequado para examinar a eficácia de vários fatores de risco potenciais e suas associações (Wang et al., 2011). O estresse oxidativo (OS) tem um papel crucial em distúrbios neurológicos; ultimamente, atenção especial tem sido dada à OS em várias doenças cerebrais, incluindo a DP. Na realidade, a produção excessiva de ROS nos locais da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (ETC) é considerada a causa emergente de morte neuronal (Bohnen e Albin, 2011). Até agora, não há cura permanente para a DP, e o tratamento geralmente é sintomático. As abordagens de tratamento recentemente disponíveis para doenças neurodegenerativas visam apenas uma pequena parcela da população, apenas reduzindo os sintomas dos distúrbios e falhando na prevenção da progressão da doença (Selikhova et al., 2009). Portanto, os cientistas mudaram seu interesse para a MTC neuroprotetora (Tradicional chinêsMedicamento)com propriedades antioxidantes para prevenir e curar a progressão da DP através do direcionamento da produção de espécies de radicais livres na ETC mitocondrial para reduzir o OS.

1.2. Desregulação mitocondrial e DP(Parkinsondoença)

As mitocôndrias ilustram papéis vitais na vida e na morte de uma célula de um organismo. As mitocôndrias realizaram variedades dos principais desenvolvimentos regulatórios nas células dos organismos: gerações de ROS (Han et al., 2020), morte de células apoptóticas (Tamtaji et al., 2020), homeostase do cálcio (Elyasi et al., 2020), metabolismo de aminoácidos e nitrogênio , produção de ATP, heme e biossíntese e desintoxicação de ferro-enxofre (De Virgilio et al., 2016; Kulisevsky et al., 2013). A mitocôndria fornece uma vasta quantidade de energias celulares na forma de ATP pelo ciclo de fosforilação oxidativa; devido a esse ciclo, os elétrons são transferidos dos cofatores pelos complexos I-IV, situados na membrana mitocondrial interna (Yang et al., 2020). Em vários locais da ETC mitocondrial, ROS podem ser gerados, particularmente no complexo I a III, onde os elétrons dificilmente vazam para o oxigênio e formam um ânion superóxido (O2.-) para produzir ROS nas mitocôndrias (Yamaguchi et al., 2020). As mitocôndrias são o principal local de produção de ROS no nível celular, com cerca de 1 a 4% da ingestão de O2 mitocondrial transformada em ROS (Ahmed et al., 2021). Além disso, na CTE, ocorrem reações enzimáticas contendo enzimas -cetoglutarato desidrogenase que produz superóxido. Máximo superóxido celular convertido em H2O2, seja por reação redox ou dismutase espontânea (Akanji et al., 2021). O H2O2 é um radical livre reativo estável e permeável à membrana, tem uma vida útil relativamente longa e permite difusões dentro das células. Como uma espécie redox-ativa, o H2O2 pode lesar algumas enzimas oxidando seus grupos tiol. O H2O2 pode ser destruído por sistemas antioxidantes e citosólicos mitocondriais. Pode gerar os radicais hidroxila reativos (OH) na existência de Fe mais 2 cátions pelas reações de Fenton (Bento-Pereira e Dinkova-Kostova, 2021). Devido ao forte potencial oxidante de OH pode prejudicar a macromolécula (DNA e proteína) nos locais de origem. Mais tarde, os grupos OH tornam-se um elemento tremendamente perigoso para o organismo através da desregulação mitocondrial, uma causa significativa de DP(Parkinsondoença).

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1.3. ROS e PD

A geração de ROS pela NO sintase está associada a uma série de comportamentos prejudiciais. As mitocôndrias também são uma fonte de EROs, que parecem contribuir para o envelhecimento e doenças neurodegenerativas. Outras instâncias para gerar ROS são complexos metálicos, citocromo P450 e monoamina oxidase (Yan et al., 2013). O dano oxidativo do DNA devido a ROS é uma das entidades aparentes na DP(Parkinsondoença)(Chen et al., 2020). A principal causa de morte celular neuronal é a disfunção mitocondrial e OS. Posteriormente, abordagens terapêuticas que melhoram as EROs e melhoram as funções mitocondriais na prevenção da DP(Parkinsondoença)são minuciosamente explicados no cenário atual. ROS, como radicais hidroxila, peróxido de hidrogênio e superóxido, são continuamente produzidos em organismos aeróbicos. Em condições fisiológicas normais, o nível de produção de ROS está em equilíbrio com a capacidade de antioxidantes. O OS é uma grande ameaça para o sistema nervoso central (SNC), principalmente devido ao alto consumo de oxigênio e também ao seu enriquecimento em ácidos graxos poliinsaturados, tornando-o suscetível à peroxidação lipídica. Esses são os poucos fatores que causam o aumento da produção de ROS na DP (Fu et al., 2020). Lesões por OS têm sido associadas à patogênese de doenças neurodegenerativas, incluindo DP(Parkinsondoença)e vários outros distúrbios relacionados (Fig. 2). PD(Parkinsondoença)compartilha várias características patológicas, incluindo deposições anormais de proteínas (-Syn) ligadas a ativações microgliais e alterações no equilíbrio redox dos tecidos para induzir ROS (Angelova, 2021). Essa é a razão pela qual PD(Parkinsondoença)contribui para aumentar a produção de EROs. Esses métodos são persuadidos por fatores não genéticos, possivelmente em interações com fatores genéticos suscetíveis (Ghosh et al., 2020). Assim, é necessária a conscientização sobre os fatores não genéticos para compreender a patogênese da doença e melhorar as estratégias terapêuticas de forma eficaz. Enquanto deficiências do Complexo I na cadeia respiratória mitocondrial, desregulação de gerações de apoptose neural, degenerações de neurônios DA e mutações genéticas de LRRK2, SNCA, PINK1, são possíveis causas da formação de ROS na DP (Dorszewska et al., 2021). De fato, a participação excessiva na produção de EROs causa estresse oxidativo. O estresse oxidativo tem sido associado à patogênese da DP (A et al., 2020). Grandes volumes de antioxidantes são necessários para atingir efeitos defensivos no SNC de pacientes com DP. Além disso, a administração de antioxidantes é inadequada para eliminar a toxicidade de ROS em altas doses, resultando em uma pequena janela terapêutica aberta no distúrbio neurológico. Isso destacou a necessidade de abordagens alternativas para neutralizar terapeuticamente e neutralizar os efeitos prejudiciais de ROS. Em seguida, restaurar o equilíbrio redox celular através das propriedades antioxidantes da fitoterapia (Zeng, 2017).

Fig. 2. Possíveis mecanismos de ação da disfunção mitocondrial via ROS levando à DP(Parkinsondoença).

1.4. Estresse oxidativo (OS) e DP(Parkinsondoença)

OS é um mecanismo chave de distúrbios neurológicos que podem prejudicar diretamente o SNC. OS é a reação em cascata caracterizada por aumentos significativos de compostos oxidados. Essas oxidações aumentadas de compostos perturbaram as demandas de oxigênio e diminuíram os antioxidantes. Portanto, moléculas instáveis ​​e citotóxicas chamadas radicais livres (ROS) são produzidas. A pequena quantidade de ROS não causa danos e coordena com o sistema antioxidante do corpo para manter a homeostase normal. Os antioxidantes são representados por enzimas antioxidantes como fatores de proteção de ROS, por exemplo, catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD) e glutationa-S-transferase (GST); enquanto os fatores antioxidantes não enzimáticos compreendem carotenóides, melatonina e microelementos (Blesa et al., 2015). Esses fatores se unem para proteger contra lesões por ROS. Enzimas como SOD geralmente funcionam em associação com fatores antioxidantes não enzimáticos, que são chamados de cofatores, e abrigos antioxidação estabelecidos para neutralizar os radicais livres e, assim, restaurar a homeostase interna normal. No entanto, uma vez que as ROS superam a atividade antioxidante celular, ocorre OS, levando ao acúmulo de compostos citotóxicos que resultam em falha enzimática, desordens de proteínas (-Syn) e oxidação de lipídios (Sarrafchi et al., 2016). Além disso, o OS leva à destruição dos tecidos neuronais DA no SNPc, o que é significativo na DP(Parkinsondoença)patogênese. Não há dúvida de que, no SNC, a OS contribui significativamente como dano oxidativo a lipídios, proteínas e DNA. Mas os ácidos graxos poliinsaturados são os mais propensos à peroxidação lipídica, e o OS afeta severamente a função dos lipídios para manter a fluidez e a permeabilidade da membrana. Da mesma forma, o dano ao DNA por OS altera suas propriedades de codificação nas transcrições ou interfere nas funções metabólicas normais e esse dano ocorre principalmente em modificações pós-traducionais (Narne et al., 2017). Como resultado, alguns genes causadores de DP como PINK1, DJ-1, PARKIN, LRRK2 e SNCA geraram e influenciaram o funcionamento mitocondrial para tornar a geração de ROS vulnerável a OS. Portanto, métodos homeostáticos celulares como mitofagia e ubiquitina-proteassomas também estão sob a influência de OS (Desai et al., 2018). A interação entre vários mecanismos genéticos e esporádicos contribui para a neurodegeneração devido a reações oxidativas que levam a OS, danificando proteínas patogênicas celulares vitais (-syn) e causando a degeneração dos neurônios DA (Fig. 3). Portanto, várias formas monogênicas de DP(Parkinsondoença)foram descobertos com mutações na quinase de repetição rica em leucina-2 (LRRK2). LRRK2 é a causa mais comum de DP esporádica e genética. LRRK2 é uma proteína complexa com mutações de domínio catalítico implicadas na patogênese da DP(Parkinsondoença)(Shah et al., 2018). A mutação comum G2019S está associada ao aumento da atividade da quinase e causa defeitos na autofagia, na estrutura do citoesqueleto e no transporte de vesículas sinápticas. Recentemente, observa-se que LRRK2-G2019S induz OS e lesões via inativação de antioxidantes mitocondriais que são capazes de regular as ações de LRRK2 em nível mitocondrial. Portanto, os antioxidantes são necessários para manter o ambiente oxidativo e minimizar as lesões de ROS no nível mitocondrial (Ramos-Gonzalez et al., 2021). As drogas à base de plantas são a principal fonte de antioxidantes, incluindo vários outros compostos que participaram da redução da produção de EROs no tratamento, por exemplo, flavonóides à base de plantas (Tabela 1).

Fig. 3. Representando o possível mecanismo de estresse oxidativo via ROS levando a PD(Parkinsondoença). ROS gerado na ETC mitocondrial através de uma reação redox. Devido à falta de antioxidantes, o excesso de ROS gerou e perturbou o SNCA, PINK-1, DJ-1 e LRRK-2 para formar a proteína -Syn. Essa mutação genética prejudicou as vias de degradação de proteínas por meio da inativação da maquinaria lisossomal e, como resultado, os acúmulos de -Syn causam demência por corpos de Lewy, uma forma inicial de estresse oxidativo. Além disso, a produção excessiva de ROS também desequilibrou o sistema de defesa antioxidante nas células e levou ao acúmulo de ferro. Esse acúmulo de ferro causa danos ao metabolismo da dopamina. Em suma, a figura explica o papel inicial do ROS através de várias vias para gerar estresse oxidativo, que é uma das principais causas de DP(Parkinsondoença)nas células neuronais.

1.5. -Syn e PD(Parkinsondoença)

A proteína -syn associada à mitocôndria participou na produção de energia mitocondrial e na biogênese geralmente ligada à DP(Parkinsondoença)patogênese (Ryan et al., 2015). As -Syn fibrilar, oligomérica e insolúvel são proteínas neurotóxicas afetadas por vários fatores. Fórmulas de corpos de Lewy e neurites de Lewy nos neurônios da DP(Parkinsondoença)os pacientes são inclusões agregadas de -syn (Lashuel et al., 2013). Esses acúmulos de -syn desempenham um papel importante nas progressões da DP e aumentam a ameaça de demência por corpos de Lewy (Mittal et al., 2017). No estudo de tecidos cerebrais de pacientes com DP, as protofibrilas e oligômeros -syn são altamente regulados (Duffy et al., 2018). -syn pode se ligar e localizar com membrana mitocondrial e interromper as funções. Vários fatores que atuam na estrutura -syn compreendem modificações pós-traducionais e mutações genéticas (Ono et al., 2011). Além disso, as atividades do complexo I e III de redução de -syn na membrana interna mitocondrial de camundongos sugerem uma estreita afiliação entre as funções mitocôndrias e -syn através de regulações do metabolismo lipídico (Ferrer et al., 2011). As mutações -syn (A30P e A53T) na membrana interna mitocondrial são responsáveis ​​pela capacidade anfifílica dos fosfolipídios, levando à disfunção mitocondrial por interromper a atividade do complexo I (Guardia-Laguarta et al., 2014). In vivo, a mutação -syn A30P pode contribuir para o dano oxidativo nas mitocôndrias e desencadeia a apoptose mitocondrial (Kleiner et al., 2021). Esses efeitos oxidativos e nitrativos nos resíduos -syn promoveram as agregações anormais de -syn. Enquanto, mutações de LRRK2, DJ-1, Parkin e PINK1 reconhecidas na genética da DP estimularam os acúmulos de -syn, desencadeando estresse oxidativo e perturbando o ambiente interno de homeostase do neurônio (Shah et al., 2020). Enquanto os mecanismos de toxicidade de -Syn na membrana mitocondrial permanecem sutis, uma indicação provocadora é que a disfunção mitocondrial pode ser o primeiro fator envolvido em agregações neurotóxicas de -Syn no neurônio DA do SNPc. Recentemente, uma pesquisa realizada em camundongos Mito-Park confirmou que o dano ao DNA mitocondrial está envolvido nas formações -syn agregações próximas às formações do corpo de Lewy. Inclusive, é provável que haja uma relação mútua entre a patologia agregada -syn e as disfunções mitocondriais, enquanto as mutações DJ-1 LRRK2, PINK1 e PARKIN estão envolvidas nos avanços patológicos -syn (Ryan et al., 2015). Além disso, pesquisas anteriores descreveram os efeitos benéficos de -syn no nível celular, em vez de seus efeitos prejudiciais mencionados acima. Mostrou que em condições particulares, -syn atua como uma proteína útil para a vida das células. Isso acontece quando -syn endógeno é neutralizado com metanfetamina de intoxicação. Enquanto isso, a desregulação da proteína alfa chaperona da cadeia de cisteína leva à patologia das células, que é combatida pela superexpressão de -syn. Em série com isso, as expressões de regulação positiva de -syn protegeram as células do dano oxidativo da dopamina. Além disso, o encurtamento de -syn, juntamente com depleções de - e -sinucleína, modificou a estrutura e a função do cérebro (Oueslati et al., 2015; Ryskalin et al., 2018).

1.6. Neurônios dopaminérgicos (DA) e PD(Parkinsondoença)

DA is a neurotransmitter under physiological conditions and shows an integral role in locomotory movement, learning, and memory (Mishra et al., 2018). DA is also one of the most widely deliberated neurotransmitters in the brain due to its contribution to neurological and numerous mental disorders. In the CNS of mammals, midbrain dopaminergic neurons are the primary source of producing DA. DA group cells function for the brain's identification and localization via histo fluorescence (Beaulieu and Gainetdinov, 2011). DA is anatomically and functionally situated in the mesencephalon and diencephalon of the brain region (Carmichael et al., 2021). This brain region consisted of nearly 90% of the DA brain cells. Most likely, the very popular is the nigrostriatal system, which originates in SNPc. The SNPc pathway plays an essential function in controlling voluntary motor movements (Speranza et al., 2021). DA neurons are related to >1 por cento do número total de neurônios cerebrais e desempenham um papel significativo na regulação de várias características de um cérebro simples. Provavelmente, eles estão envolvidos em comportamentos motores, motivações e memória de trabalho (Walton et al., 2020). Na toxicidade dos neurônios DA, o estresse oxidativo desempenha um papel dominante via desregulação mitocondrial, a principal causa de DP(Parkinsondoença)(Ferrazzoli et al., 2020). MTC(Tradicional chinêsMedicamento)desempenhou um papel vital na recuperação de neurônios DA degenerativos por meio de propriedades antioxidantes como parte da prescrição tradicional na história da medicina (Chen et al., 2007). Pesquisas anteriores confirmaram que a MTC com propriedades antioxidantes endossa neurônios DA expostos a 6-OHDA melhorados em vários modelos de DP e funções de memória prejudicadas (Zhang et al., 2015; Zou et al., 2014). O TCM neuroprotetor usado anteriormente com múltiplas propriedades é mencionado abaixo.

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2. Alvos terapêuticos prévios da MTC neuroprotetora com propriedades antioxidantes contra a DP(Parkinsondoença)

Ginkgo biloba [G. biloba] é um TCM muito popular(Tradicional chinêsMedicamento), e seus extratos amplamente utilizados para tratar distúrbios de comprometimento da memória por um longo tempo (Li et al., 2020). O pré-tratamento do extrato de G. Biloba diminuiu a degeneração dos neurônios DA em ratos experimentais intoxicados com uma neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA), de forma dose-dependente (Guo et al., 2015; Ren e Zuo, 2012 ). Extrato adicional de G. Biloba melhorou os déficits motores, melhorou a coordenação muscular, neutralizou os subprodutos da peroxidação lipídica e restaurou a glutationa (GSH) no SNPc. Enquanto o pré-tratamento do extrato de G. Biloba recuperou catalases e superóxido dismutases (SOD). EGb761 é um componente de G. Biloba e melhorou significativamente as disfunções em camundongos intoxicados por 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP). Além disso, o EGb761 reduziu marcadamente a perda induzida por MPTP dos níveis de dopamina no cérebro (B ajenaru et al., 2021). O efeito neuroprotetor do EGb761 contra o tratamento com MPTP foi associado à redução das gerações de ROS e inibições da peroxidação lipídica (Yin et al., 2021). Da mesma forma, o pré-tratamento de With ania somnifera [W. Somnifera] apresentou propriedades antioxidantes em modelos de PD (ratos) tratados com 6-OHDA (Rajput et al., 2017; Sengupta et al., 2016). Em outro estudo, a coadministração de extrato de Centella Asiatica em ratos tratados com MPTP recuperou significativamente a toxicidade induzida por MPTP em biomarcadores oxidativos e aumentou o número de enzimas antioxidantes no estriado e hipocampo (Haleagrahara e Ponnusamy, 2010). Além disso, Rhizoma Curcuma longa no chinês Jiang Huang em tratamento inibiu significativamente a redução de GSH gerada por MPTP e a peroxidação lipídica e melhorou as expressões de SOD e SNPc (Jurenka, 2009). Da mesma forma, Quercus dentata (Q. dentata) em chinês [Hu shu] é um famoso MTC e atenuou significativamente as degenerações via 6-exposição OHDA na DP(Parkinsondoença)modelos de ratos (Taib et al., 2020). Além disso, Q. dentate no tratamento reduziu as gerações de ROS mitocondriais, melhorou a expressão de SOD e glutationa peroxidase (GPx) em comparação com grupos controle (Lee et al., 2020). Além disso, o pré-tratamento de quercetina melhorou o equilíbrio motor e a coordenação do sinal nos camundongos experimentais tratados com MPTP e reduziu significativamente o nível de 4-hidroxi-2- nominal (4-HNE) no SNPC do cérebro em comparação com grupos de controle. Além disso, o extrato de quercetina possuía propriedades antioxidantes, reduzia significativamente a produção de ROS e aumentava as expressões de SOD no cérebro (Benameur et al., 2021; Gomes et al., 2014). Radix Scutellaria (R. Scutellaria) em chinês [Huang qin] é um dos métodos eficazes de MTC(Tradicional chinêsMedicamento)drogas amplamente utilizadas para tratar a demência em idosos. Por exemplo, R. Scutellaria protegeu os neurônios dopaminérgicos contra a toxina e melhorou a função motora em camundongos de laboratório tratados com MPTP de forma dependente da dose. Enquanto, R. Scutellaria restaurou as expressões do biomarcador antioxidante no corpo estriado do cérebro (Gaire et al., 2014; Zhao et al., 2020). Em DP(Parkinsondoença),a apoptose tem sido considerada o principal mecanismo de morte dos neurônios DA. Vários iniciadores e caspases de carrascos intervêm na apoptose. A ativação da caspase do iniciador-9 mediou a via intrínseca conhecida como via mediada por mitocôndrias. Da mesma forma, a ativação de caspase-8 mediou a via apoptótica extrínseca conhecida como via mediada por receptores de morte celular. Ambas as caspases iniciadoras se unem em um único caminho de caspases carrascas e compreendem caspase-3 e caspase-6. Portanto, a ativação de caspases carrascas leva a características morfológicas de apoptose, como fragmentações subsequentes de DNA. Estudos acumulados mostraram a propriedade anti-apoptótica de alguns extratos de ervas chinesas. Estas propriedades anti-apoptóticas da MTC(Tradicional chinêsMedicamento)desempenham um papel muito importante na erradicação da DP e suas progressões. Por exemplo, o pré-tratamento de Ginsenoside (Rg1) uma droga baseada em componentes de Radix ginseng em chinês chamado [Ren shen] aumentou a proteína anti-apoptótica Bcl-2 e Bcl-2 mRNA, e reduziu a Bax pró-apoptótico, expressões de mRNA Bax em camundongos tratados com MPTP (Lee et al., 2012; Zhou et al., 2014). Em outro estudo, Herba Cistanche (H. Cistanche) em chinês [Rou Cong Rong] interrompeu a redução da dopamina e melhorou a função motora no tratamento nos camundongos expostos ao MPTP. Além disso, H. Cistanches diminui a ativação induzida por MPTP das vias de sinalização pró-apoptóticas de caspase-3 e caspase-8 (Li et al., 2016). Enquanto Fructus Mori (F. Mori) em chinês chamado de extrato [Sang Shen] estudo em camundongos intoxicados com MPTP mostrou que melhorou significativamente o déficit motor e reduziu as gerações de ROS mitocondriais em comparação com um grupo controle (Deng et al., 2014; Kim e Ah, 2013). Estudo in vitro, o extrato de amoreira em tratamento protegeu as linhagens celulares SHSY5Y através da inibição da via de sinalização apoptótica (Liu et al., 2020; Tam et al., 2021). Da mesma forma, o extrato de Radix Notoginseng (R. Notoginseng) em chinês [San Qi] no tratamento diminuiu a expressão de -Syn e controlou a pró-caspase-3, pró-caspase-9 caspase-12, e expressões de sinalização pró-apoptótica em comparação com o grupo controle. Além disso, R. notoginseng promoveu as moléculas com propriedades anti-estresse oxidativas e inibiu a expressão de enzimas pró-inflamatórias em ratos de modelos de DP (Lan et al., 2012). Radix chuanxiong (R. chuanxiong) em chinês [Chuan xiong], é uma MTC muito popular e tem sido amplamente usada para curar doenças renais, cardíacas e cerebrais há centenas de anos (Chen et al., 2019; Zeng, 2017). A administração de tetrametilpirazina bis-nitrona (TN-2), um derivado de R. chuanxiong, a ratos expostos ao MPTP por 14-dias impediu a redução da dopamina em comparação com um grupo controle (Zeng et al., 2018 ). Além disso, TN-2 no tratamento controlou as disfunções das expressões Bcl-2 e Bax e ativou as proteínas caspase (Jin et al., 2014).

Da mesma forma, Radix Salviae Miltiorrhizae (RS Miltiorrhizae), em chinês [Danshen], é uma erva tradicional bem conhecida usada extensivamente para tratar doenças neurodegenerativas por milhares de anos. Tanshinone I é um dos principais flavonóides bioativos de RS Miltiorrhizae. A modulação da reação excessiva microglial pode significar um novo alvo terapêutico para diminuir o avanço de distúrbios neurológicos. A tanshinona I foi avaliada para reduzir a neuroinflamação no tratamento através da inibição da expressão de mRNA de TNF- , IL-1 , iNOS e liberação de TNF- e óxido nítrico (NO) em micróglias ativadas por lipopolissacarídeos (LPS) caminho (Phung et al., 2020).

Enquanto a ativação microglial pode fornecer neuroproteção através da inibição de neuro-inflamações. Esta neuroinflamação celular tem sido associada como um dos fatores causadores de várias doenças neurodegenerativas como a DP(Parkinsondoença). A via metabólica dos esfingolipídeos (SMP) desempenha um papel significativo na proliferação celular, sobrevivência, quimiotaxia e neuroinflamação em macrófagos periféricos. A esfingosina quinase1 (SphK1), uma enzima vital do SMP, e seus receptores são expressos em células microgliais de camundongos, onde SphK1 altera as expressões de citocinas pró-inflamatórias de óxido nítrico na microglia exposta com LPS. O tratamento com LPS melhorou as expressões de mRNA e proteína de SphK1 na microglia. A supressão de SphK1 por seus inibidores diminuiu a expressão de mRNA de iNOS, TNF-, IL-1 e a liberação de TNF- e óxido nítrico (NO) em micróglias ativadas por LPS (Jiang et al., 2020).

Além disso, a adição de esfingosina 1 fosfato (S1P), um produto da degradação do metabolismo dos esfingolipídeos, aumentou os níveis de expressão de TNF-, IL-1 e iNOS e a produção de TNF- e NO na micróglia ativada. Portanto, para resumir, a supressão de SphK1 na microglia ativada inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias e NO, e a adição de S1P exógena à microglia ativada aumenta suas respostas inflamatórias. Além disso, a produção crônica de citocinas pró-inflamatórias pela microglia também está envolvida na modulação de SphK1, S1P e neuroinflamação (Yuan et al., 2020). Portanto, o metabolismo dos esfingolipídeos sob a MTC(Tradicional chinêsMedicamento)o tratamento pode ser visto como uma abordagem terapêutica potencial futura no controle da neuroinflamação para curar distúrbios neurodegenerativos (Rahman et al., 2021).

Como mencionado acima, todo o TCM(Tradicional chinêsMedicamento)e seus papéis neuroprotetores seguindo os vários mecanismos contra a DP(Parkinsondoença)desempenhou um papel significativo nas ciências neurológicas. Mas o estudo sobre elas não é suficiente para cumprir a real exigência da DP de prevenir ou erradicar completamente. Portanto, pesquisadores do cérebro em todo o mundo estão trabalhando em substâncias neuroprotetoras e extratos de medicamentos fitoterápicos para descobrir o tratamento eficaz contra a DP. Consequentemente, é uma tarefa urgente e desafiadora nas ciências básicas e na medicina clínica desenvolver um novo medicamento sintético ou localizar uma droga natural para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos. As terapias de reposição baseadas em dopamina consistem em precursores de dopamina; no entanto, efeitos infelizes podem aparecer no futuro para uso a longo prazo (Wu et al., 2021). Novas terapias de farmacoterapia e reposição celular rotineiramente usadas antes em modelos humanos precisam de avaliações extensas (Zhu et al., 2021).

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3. TCM neuroprotetor recentemente descoberto com propriedades antioxidantes contra DP(Parkinsondoença)

As atuais abordagens de tratamento acessíveis para distúrbios neurológicos atingem apenas uma pequena parcela dos indivíduos, dificilmente melhoram os sintomas da doença e não conseguem impedir o avanço. Medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA contra a DP(Parkinsondoença), como Rivastigmina e Donepezil, diminuem a DP(Parkinsondoença)sintomas e retardar o avanço, mas inseguro para uso a longo prazo. O tratamento com levodopa melhorou os sintomas motores da DP(Parkinsondoença)na maioria dos pacientes, mas muitas vezes causaram complicações motoras, reconhecidas como discinesia induzida por L-DOPA devido ao seu uso a longo prazo. Os medicamentos atualmente disponíveis aprovados pela FDA para tratar a DP(Parkinsondoença)são resistentes a antimaláricos e antibióticos, além dos sistemas cardiovascular e endócrino. Todos esses problemas com os tratamentos atuais acabam levando à incapacidade permanente ou à morte dos pacientes. Várias metodologias farmacológicas estão sendo examinadas, envolvendo um extrato natural da MTC(Tradicional chinêsMedicamento)para transmitir um efeito vantajoso contra a DP (Guo et al., 2007). Os medicamentos convencionais antiparkinsonismo melhoram efetivamente os sintomas da DP durante os vários anos iniciais de início em pacientes, conforme mencionado acima (Prasad e Hung, 2021). Pacientes com DP ocasionalmente sofrem menos de sintomas não motores (depressão, ansiedade e irritabilidade). Enquanto, de outras maneiras, sofrem muito com flutuações motoras, como sinais sensoriais, neuropsiquiátricos, gastrointestinais e autonômicos, incluindo fadiga, dor e distúrbios do sono. Esses sintomas motores e não motores são possivelmente os resultados do tratamento com mediadores dopaminérgicos (Rota et al., 2020). Vários estudos reconheceram que os sintomas motores da DP são conjuntos em todos os estágios com a divisão fundamental da qualidade de vida (Meloni et al., 2020). MTC(Tradicional chinêsMedicamento)tem um longo histórico de aplicações em todo o mundo e é gradualmente considerada uma medicina alternativa para eliminar distúrbios por meio de várias abordagens (Matos et al., 2021; Ren e Zuo, 2012). Longa história, uso extensivo, tradição antiga e um número máximo de registros médicos sem efeitos colaterais destacam o valor geral da MTC(Tradicional chinêsMedicamento). Por alguns anos, pesquisas sobre a relação entre componentes ativos (prescrições) da MTC e doenças neurodegenerativas foram publicadas em muitos periódicos da SCI. Esta notícia incentiva os cientistas a compreender os mecanismos da MTC com uma nova perspectiva de pesquisa, conferindo uma nova base teórica para aplicações clínicas. O mecanismo molecular exato de ação da MTC com propriedades antioxidantes contra doenças neurológicas ainda está sob investigação e precisa ser pesquisado em grande escala. No entanto, a otimização da produção de ROS através da via antioxidante Nrf2, que participa da saída de PD via DLB (demência de corpos de Lewy), é bem pensada como o objetivo principal desses produtos de MTC (Ji, (2021) ; Ji et al., 2021a,b). Um candidato promissor do TCM neuroprotetor com propriedades antioxidantes exigia neutralizar os danos mediados por ROS através da estimulação de enzimas antioxidantes endógenas localizadas no SNC. Essas enzimas compreendem peroxirredoxinas, catalases e superóxido dismutases (Schreibelt et al., 2007; van Muiswinkel et al., 2005). A transcrição de proteínas citoprotetoras é controlada pelo fator de transcrição nuclear Nrf2, que desempenha um papel fundamental na regulação das reações redox celulares (Nguyen et al., 2004). No entanto, na exposição a ROS, o Nrf2 se desprende do Keap1 citoplasmático. Em seguida, ele se transloca para os nucléolos do núcleo, ligando-os aos elementos de resposta antioxidante das regiões promotoras do gene e codificando as enzimas antioxidantes (Nguyen et al., 2003). Da mesma forma, vários xenobióticos compreendendo 1, 2-ditiol-3-tiona, tertbutil hidroquinona, sulforafano e fumarato de dimetila imitam sinais oxidativos transitórios endossando a transcrição de enzimas antioxidantes Nrf2-dirigidas (Itoh et al. ., 2003). Neste artigo, revisamos o envolvimento da MTC neuroprotetora com propriedades antioxidantes para diminuir a lesão induzida por ROS na patologia da DP, seguindo a via gerada por antioxidantes induzida por Nrf{25}}(Clements et al., 2006) Tabela 1. Além disso, a MTC anteriormente neuroprotetora exibiu atividades antiapoptóticas através do aumento do Bcl-2 e redução das expressões Bax no nível de mRNA no tratamento (Li et al., 2014; Xue et al., 2014). Além disso, esses TCM neuroprotetores ativaram as vias de autofagia e eliminaram a toxicidade anormal da proteína no nível celular no SNPc (Ting et al., 2018). OS descreve procedimentos destrutivos resultantes de um desequilíbrio entre a formação de ROS e defesas antioxidantes limitadas. Devido à produção aumentada de ROS e/ou defesa antioxidante prejudicada, distúrbios no equilíbrio redox celular eventualmente levam a alterações oxidativas de macromoléculas biológicas, como proteínas, lipídios e ácidos nucleicos (Ganie et al., 2016).

A investigação reconheceu inúmeras plantas que apresentam propriedades medicinais contra doenças neurodegenerativas como a DP(Parkinsondoença)durante as últimas duas décadas. Os nomes dos componentes neuroprotetores da MTC recentemente descobertos estão listados na Tabela 1, com propriedades antioxidantes. Portanto, o objetivo de escrever este artigo de revisão é discutir algumas das MTC significativas (Baishao, Shichangpu, Danggui, Shanzhuyu, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, Heshouwu, Dangshen, Huanglian, Tianma, Zhigancao, HuangQin) no meio ao seu potencial neuroprotetor com propriedades antioxidantes como características adicionais contra DLB e DP (Tabela: 1) (Ren e Zuo, 2012).

4. Problemas atuais a serem superados na terapia de DP

Alguns estudos mencionaram que a MTC(Tradicional chinêsMedicamento)o tratamento está envolvido na modificação pós-transcricional no nível de mRNA (Lyu et al., 2019). Essas mudanças podem ser benéficas ou levar a um papel perigoso na DP(Parkinsondoença), precisava de mais investigações em larga escala. Por exemplo, extratos de folhas de G. Biloba são usados ​​para tratar distúrbios neurológicos crônicos. Portanto, um oligonucleotídeo de microarrays de alta densidade foi aplicado para descrever os efeitos transcricionais no cortical e no hipocampo de SNPc de rato. A análise de expressão gênica de mRNAs mostrou uma mudança mais de 3-vezes em sua expressão. No córtex, mRNAs para associações de microtúbulos e treonina fosfatase foram significativamente aumentados. O estudo mostra que os alimentos de rato suplementados com extrato de G. Biloba distinguiram os efeitos dos neuromoduladores in vivo e demonstraram alterações na expressão genômica (Singh et al., 2019). Portanto, mais investigações são necessárias para monitorar as ações biológicas dos extratos tratados no nível pós-transcricional. Enquanto, em outro estudo, o splicing do mRNA precursor é um passo essencial na modificação pós-transcricional de expressões de genes, proporcionando expansões significativas dos proteomas funcionais de organismos eucarióticos com números de genes limitados na MTC neuroprotetora(Tradicional chinêsMedicamento)tratamento. O gene humano médio compreende sete íntrons e oito éxons, produzindo três ou mais isoformas de mRNA de splicing alternativo. Estudos bioquímicos permitiram a análise estrutural, funcional e composicional do complexo de splicing em várias fases dentro dos ciclos dos spliceossomos. Mecanismos de splicing alternativos incluem conexões mRNA-proteína de fatores de splicing com locais de monitoramento denominados intensificadores ou silenciadores. Portanto, mutações que levam a doenças são frequentemente encontradas em sítios de splicing próximos a bordas axônicas ou de íntrons ou podem até acontecer perto de elementos intensificadores ou silenciadores regulatórios de RNA. Juntos, esses estudos fornecem percepções sistemáticas de como os conjuntos de spliceossomos, sua dinâmica e catálise ocorrem e como a maquinaria de emenda alternativa é controlada e progride pela MTC (Fu et al., 2013; Han et al., 2017). Tais descobertas tornam a maquinaria do spliceossoma um novo e atraente alvo para a MTC(Tradicional chinêsMedicamento)e seus componentes como intervenções terapêuticas contra a DP. Além disso, pode ser uma ameaça na forma da MTC e dos efeitos comportamentais de seu componente neuroprotetor na alteração das ações da maquinaria de emenda. No SNC, o splicing alternativo é um mecanismo eficaz que regula as funções dos genes (Su et al., 2018), mas mais estudos precisam ser feitos em larga escala sob a influência da MTC neuroprotetora com propriedades antioxidantes no futuro.

5. Futuros alvos terapêuticos da DP(Parkinsondoença)

5.1. Tirosina fosfotransferase (Fyn)

Fyn é uma quinase não receptora da família Src e está altamente associada ao desenvolvimento do cérebro, regulação do sistema imunológico e proliferação celular. Coletivamente, estudos pré-clínicos mostraram o papel progressivo do Fyn em aspectos da patogênese da DP. Pode controlar a fosforilação de -syn, morte de neurônios DA induzida por OS ou glutamato melhorada e excitotoxicidade neuroinflamatória na mediação da via de sinalização. Essas descobertas sugeriram que o direcionamento terapêutico de Fyn ou suas vias relacionadas pode caracterizar uma nova metodologia contra DP(Parkinsondoença)tratamento no futuro (Angelopoulou et al., 2021).

5.2. Saracatinibe

Saracatinib é um inibidor não seletivo de Fyn e já foi verificado em ensaios clínicos para a doença de Alzheimer. Portanto, visando um novo papel seletivo dos inibidores de Fyn na DP(Parkinsondoença)poderia ajudar a desenvolver futuras estratégias terapêuticas direcionadas ao Fyn sob a MTC neuroprotetora(Tradicional chinêsMedicamento)(McFarthing et al., 2020).

5.3. axônio degenerado

O axônio degenerado é um passo crítico na patogênese de doenças neurológicas (Lingor et al., 2012). Evidências cumulativas sugerem que as degenerações axonais ocorrem precocemente na DP(Parkinsondoença)e representam um alvo promissor para futuras estratégias terapêuticas (Cheng et al., 2010).

5.4. hipocampo adulto

A neurogênese é considerada uma parte significativa do cérebro para o progresso e tratamento da depressão e ansiedade. Modelos humanos post-mortem e animais genéticos de DP(Parkinsondoença)estudos observaram as interrupções da neurogênese grave do hipocampo (Lim et al., 2018). Estes são todos os tipos não motores de sintomas relacionados já vistos na DP(Parkinsondoença). A neurogênese hipocampal adulta pode levar a um novo alvo terapêutico contra a DP para futuros cientistas e fornecer uma cura promissora para a DP (Agrawal e Schaffer, 2005).

5.5. Proteínas de choque térmico (HSPs)

HSPs reconhecidas como chaperonas moleculares para apoiar o dobramento de proteínas recentemente se tornaram um novo alvo de pesquisa em DP(Parkinsondoença). Na DP, a patogênese da doença é destacada por proteínas mal dobradas e formações de corpos de inclusão intracelulares (Ebrahimi-Fakhari et al., 2014). Além disso, as HSPs podem ter efeitos antiapoptóticos e manter a homeostase do neurônio DA regular contra estresses. Portanto, algumas descobertas recentes de novos indutores de HSPs sugeriram que as HSPs poderiam ser um potencial alvo terapêutico para DP e outros distúrbios neurodegenerativos no futuro (Erekat et al., 2014).

5.6. Receptor canabinóide CB2 (CB2r)

CB2r é uma nova abordagem para prevenir e tratar doenças do SNC. Esses receptores foram descobertos no SNC e nos tecidos periféricos. Estudos recentes afirmam que o CB2r poderia ser o alvo terapêutico da DP sob o tratamento neuroprotetor da MTC em estudos futuros (Teodoro et al., 2021).

5.7. Receptores Ativados por Proliferador de Peroxissoma (PPARs)

Os Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissoma (PPARs) pertencem às superfamílias de receptores nucleares. Anteriormente, em vários procedimentos metabólicos, o PPAR é um alvo primário para sensibilizadores de insulina, compreendendo a homeostase da glicose. Enquanto estudos recentes confirmaram as características de ativação do PPAR na neurogênese. Portanto, em futuros estudos neurológicos, o PPAR pode servir como um potencial alvo terapêutico contra a DP (Avarachan et al., 2021; Lim et al., 2021).

5.8. Hipóxia

A hipóxia é uma condição de baixo suprimento de oxigênio para o cérebro. Várias séries de estudos apontaram o papel crucial da hipóxia na DP(Parkinsondoença)patogênese. No entanto, a hipóxia grave é prejudicial ao cérebro. Aqui estamos apresentando hipóxia, um novo alvo terapêutico para tratar a DP(Parkinsondoença)sob a influência neuroprotetora da MTC(Tradicional chinêsMedicamento)com propriedades antioxidantes (Burtscher et al., 2021).

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6. Os possíveis mecanismos neuroprotetores da MTC

Estamos introduzindo os efeitos da MTC(Tradicional chinêsMedicamento)ervas nas regenerações neurais e seu impacto em várias doenças importantes das neurodegenerações, incluindo depressões, isquemia cerebral DA e DP, que possivelmente forneceram a referência para tratamentos clínicos (Bandiwadekar et al., 2021). Como resultado, um número crescente de pacientes com DP(Parkinsondoença)usar medicina complementar e alternativa (CAM). Os dados epidemiológicos estimaram que a frequência de uso de CAM para DP está entre 25,7 e 76% em sete países separados (Farr et al., 2020; Redd et al., 2021). Além disso, a MTC(Tradicional chinêsMedicamento)é um dos principais módulos do CAM, desempenhando um papel vital na assistência médica por milhares de anos na China contra pacientes com deficiências de memória e demência. Os medicamentos fitoterápicos chineses pertencem principalmente a terapias farmacológicas. Extratos de ervas podem prevenir a perda neuronal e seus compostos bioativos compreendem efeitos anti-inflamatórios, antiapoptóticos e antioxidantes (Meng et al., 2020; Mohd Sairazi e Sirajudeen, 2020). Os tratamentos da DP baseados em MTC estabeleceram vários resultados positivos, como atividades de inibição de DAT, atividades de estresse antioxidante, inibições antiapoptóticas e de neuroinflamação, aumento da neurogênese, elevação na secreção de fator neurotrófico (NTF), remoção de proteínas anormais toxicidade e redução de gerações de ROS de células internas através de suas características antioxidantes em células neuronais. Da pesquisa anterior, alguns dados foram experimentados para avaliar as potenciais vantagens terapêuticas da MTC contra a DP(Parkinsondoença). Mas suas suposições são imprevisíveis devido à qualidade da pesquisa primária e menos dados, portanto, mais pesquisas precisam ser feitas (Chang et al., 2021).

6.1. Atividade de inibição de DAT

A Indicação Futura apresentou que inúmeras toxinas ambientais participam da DP(Parkinsondoença)patogênese. A DP tratada com neurotoxina(Parkinsondoença)O estudo de modelos identificou que a atividade do transportador DA (DAT) desempenha um papel essencial na morte do neurônio DA causada pelo estresse oxidativo através da captação de neurotoxinas (Chen et al., 2007). Portanto, os modelos expostos à neurotoxina são usados ​​em estudos neuroprotetores contra a DP (Chia et al., 2020). Os efeitos inibitórios dos polifenóis do chá na atividade do DAT foram encontrados nos neurônios DA no SNPc de modelos de camundongos expostos (Prediger et al., 2011). O chá verde, um conhecido TCM, interrompe a absorção de 1-metil-4- fenil piridínio (MPP plus ) e 3H-dopamina, protegendo os neurônios DA da vulnerabilidade ao inibir a atividade do DAT. Outras provas sugeriram que o EGCG pode diminuir as lesões dos radicais livres e o estresse oxidativo por inibições de DAT no SNPc (Limanaqi et al., 2019).

6.2. Atividade anti-estresse oxidativa

MTC(Tradicional chinêsMedicamento)e seus extratos geralmente atuam como efeitos anti-OS de antioxidantes. MTC(Tradicional chinêsMedicamento)As atividades antioxidantes foram encontradas nos extratos de Passiflora, Toona Sinensis, Cannabis sativa, Huang qin, Baicalein, chá verde, Ginsenoside e extratos de curcumina confirmados por pesquisas in vitro e in vivo (Ding et al., 2018). Por exemplo, os flavonóides reagiram como antioxidantes eliminando íons de metais de transição, espécies de nitrogênio e ROS. O extrato contendo polifenóis do TCM pareceu não ser tóxico para os neurônios DA do SNPc e protegeu os neurônios DA de lesões oxidativas (Javed et al., 2018). Os humores antioxidantes de flavonóides e polifenóis podem ser devidos à inibição de proteínas nucleares e ativadoras-1 e fatores de transcrição redox-sensíveis. Extratos de ervas glicosídeos mostraram atividades antioxidantes, que reduziram as peroxidações lipídicas no cérebro de ratos (Lv et al., 2007). Descobriu-se que, ao controlar o estresse oxidativo, o TCM reduz a apoptose induzida por DA nas células PC12. Ao mesmo tempo, todas as outras MTC neuroprotetoras com propriedades antioxidantes neutralizaram as gerações de ROS em várias DP de animais(Parkinsondoença)modelos de tratamento. Por exemplo, o pré-tratamento com Chrysin neutralizou as gerações de ROS induzidas por DA e liberou o citocromo-C mitocondrial no citosol das células (Liu et al., 2015).

6.3. Atividade anti-apoptose e anti-inflamatória

As atividades anti-apoptose e anti-inflamatória são frequentemente observadas em extratos de Ginsenosídeos, Passiflora, Toona Sinensis, Huangqin, Baicaleína, Chá Verde e Curcumina. Tratamento destes MTC(Tradicional chinêsMedicamento)extratos em linhagens celulares intoxicadas por 6- OHDA reduziram o NF-kappa B, um fator primordial na morte celular neuronal inflamatória (Zhang et al., 2017). A baicaleína preveniu o NF-kappa B e diminuiu a expressão da óxido nítrico sintase (iNOS) através da inibição do promotor iNOS para transcrição (Qi et al., 2013). A microglia ativada também está associada ao aumento da expressão de iNOS e contribui para a neuroinflamação nos neurônios DA. TCM descoberto anteriormente(Tradicional chinêsMedicamento)verificou seus efeitos na microglia ativada para diminuir a expressão de mRNA de IL-1 , iNOS e TNF- em LPS para parar a neuroinflamação mencionada anteriormente. Esta via de ativação microglial pode ser o alvo terapêutico para verificar as novas drogas contra distúrbios neurológicos. Além disso, ensaios clínicos de chá verde mostraram que o NF-kappa B interrompeu os linfócitos T e mostrou neuroproteção em doenças autoimunes. O papel neuroprotetor dos flavonóides da crisina e da baicaleína da MTC foi encontrado por suas reações de inibição neuroinflamatória e ativação microglial (Song et al., 2020). Mais tarde, esses polifenóis e flavonóides reduziram a degeneração dos neurônios DA mediada por neuro-inflamação (Li et al., 2005). Em Ginsenoside (Rb1, Rb2), os efeitos anti-inflamatórios foram detectados. Este Ginsenoside ativou o NF-kappa B e suprimiu as expressões da ciclooxigenase-2 (COX-2) nos camundongos. Além disso, os efeitos anti-apoptose e anti-inflamatório da MTC melhoraram a circulação do sangue cerebral em condições patológicas (Xu et al., 2018).

6.4. Efeitos semelhantes à neurotrofina no crescimento de neurites

As linhas de células PC-12 são o meio importante para examinar o PD(Parkinsondoença)doença na fase inicial nos laboratórios de pesquisa. Efeitos neuroprotetores foram encontrados na MTC(Tradicional chinêsMedicamento)extratos como Ginsenoside, passiflora, curcumina, cannabis Sativa, etc. (Xu et al., 2021). Sob a presença de fatores de crescimento nervoso, as células PC-12 cresceram e foram consideradas controle, enquanto o papel neurotrófico de diferentes concentrações de Ginsenoside foi avaliado pela análise do crescimento de neuritos. Observou-se que este Ginsenoside promoveu o crescimento de neurites na presença de uma dose subótima de (3-4 ng/ml) NGF para cultura 8d. Após 18 dias de cultura, o Ginsenoside aumentou o crescimento de neurites na ausência de NGF (Sng et al., 2021).

6.5. Atividade inibitória dos receptores NMDA

A MTC(Tradicional chinêsMedicamento)extrato de ervas mostrou efeitos inibitórios sobre os receptores NMDA que intercedem por sinais neuronais ou excitotoxicidade do glutamato. O Rb1 e Rg3 extraídos do TCM(Tradicional chinêsMedicamento)ginseng no laboratório de pesquisa prolongou significativamente a sobrevivência neuronal e reduziu a neurotoxicidade induzida por glutamato nos neurônios corticais cerebrais dos camundongos (Huang et al., 2019). Na cultura de células do hipocampo, o ginseng Rg3 pode dificultar a ativação dos receptores de neurônios NMDA, significando que os efeitos inibitórios dos receptores NMDA podem ser um dos novos mecanismos de ações de neuroproteção para vários TCM (Ip et al., 2016). Um extrato de MTC chamado SY-21 também foi observado para exibir neuroproteção por inibir as atividades dos receptores NMDA (Dajas et al., 2005). Fosforilação da tirosina, uma subunidade NR2A dos receptores NMDA associada às ativações dos receptores NMDA. As administrações de SY-21 inibiram a isquemia, levando à elevação do nível de fosforilação da tirosina das subunidades dos receptores NMDA (NR2A) que reflete a regulação positiva das atividades dos receptores NMDA (Wang et al., 2009).

6.6. Possíveis intervenções na proteína quinase C

Os dados da pesquisa anterior sugeriram que alguns mecanismos, como sobrevivência ou morte celular e vias de transdução de sinal, contribuem para a MTC(Tradicional chinêsMedicamento)funções neuroprotetoras (Lin et al., 2014). A via de sinalização PKC e os genes de sobrevivência celular multifuncional foram observados em DP intoxicado por 6-OHDA(Parkinsondoença)modelos. MTC neuroprotetora posteriormente tratada(Tradicional chinêsMedicamento)com propriedades antioxidantes. Mostrou que o tratamento com TCM neuroprotetor diminui as mortes de linhagens celulares (SH-SY5Y) expostas por 6-OHDA (Tian et al., 2007). TCM traz de volta a depleção de PKC e atividades de quinases reguladas por sinal extracelular por toxicidade de 6- OHDA. Os efeitos neuroprotetores foram eliminados pelos inibidores de PKC (Menard et al., 2013). A análise de expressão gênica indicou que o TCM interrompeu o decréscimo de sinais de apoptose como mRNAs Mdm2 e BAX e aumentou ainda mais os sinais anti-apoptose Bcl-w, Bcl-2 e mRNAs Bcl-x solicitados via 6-OHDA intoxicação (Moghadam et al., 2018). Ele mostrou que o efeito dependente da dose de TCM foi observado na modulação da sobrevivência celular ou vias relacionadas à morte celular. Eventos moleculares precoces e tardios na neurodegeneração e o papel protetor da MTC com propriedades antioxidantes foram revistos em MPTP PD(Parkinsondoença)modelos (Bian et al., 2020).

7. Conclusão e perspectiva futura

7.1. Conclusão

A MTC neuroprotetora(Tradicional chinêsMedicamento)os estudos apresentados neste artigo de revisão estimulam os pesquisadores a pensar na MTC e seus componentes contra distúrbios neurológicos. Além disso, nossa revisão motivou futuros cientistas a pesquisar o novo extrato de MTC e seus componentes contra distúrbios neurodegenerativos mencionados na Tabela 1. Já escrevemos o suficiente sobre MTC neuroprotetora e suas propriedades antioxidantes. Não há sequer uma única dúvida sobre a capacidade neuroprotetora de quaisquer extratos de drogas ou seus componentes mencionados na Tabela 1. Ao mesmo tempo, os efeitos da MTC neuroprotetora e seus componentes em vários modelos neurológicos também devem ser discutidos em estudos futuros. Por exemplo, em farmacogenômica, o papel exato da MTC neuroprotetora(Tradicional chinêsMedicamento)extratos e seus componentes também devem ser abordados em grande escala. Os componentes da MTC estão desempenhando um papel ativo na melhoria da imunidade intracorporal, promovendo a neurogênese, eliminando proteínas neurotóxicas e reparando a lesão neural na região SNPc do cérebro por meio de vias antiapoptóticas, anti-inflamatórias e antioxidantes, discutidas acima. Aqui queremos destacar que a MTC pertence à discussão lógica no sistema de medicação científica, que é considerada os conceitos universais e as diferenças da síndrome (Du et al., 2020a,b). O uso de ervas chinesas ou fórmulas de medicina chinesa é complicado sem a orientação da teoria da MTC.

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7.2. Perspectivas futuras

MTC(Tradicional chinêsMedicamento)tem múltiplos alvos em ações, ao invés de um único efeito em condições patológicas e fisiológicas com várias estratégias de tratamento preventivo e reparador, totalmente diferentes do sistema médico ocidental. Devido ao espaço estreito ou à falta de conhecimento, apenas alguns tipos de literatura foram relatados ainda, cada um publicado em revistas internacionais principalmente por pesquisadores chineses nos últimos anos. Ainda assim, vem ganhando o interesse de estudo em nível internacional por estudiosos internacionais das últimas décadas de pesquisas sobre mecanismos de atuação da MTC(Tradicional chinêsMedicamento)componentes baseados na eficácia clínica a longo prazo. Dentre eles, alguns componentes dinâmicos são escolhidos, que são os produtos naturais extraídos da MTC. Tem uma estrutura definida com fórmula química

e provou ser útil na atividade antioxidante no corpo humano, especialmente contra distúrbios neurológicos por muitos anos Tabela 1. Estes TCM(Tradicional chinêsMedicamento)componentes com habilidades antioxidantes são totalmente diferentes dos compostos artificiais obtidos por triagem de alto rendimento. Portanto, assume-se que os efeitos da MTC endossando as regenerações neurais na DP(Parkinsondoença)no nível celular precisam de mais apoio para envolver o TCM(Tradicional chinêsMedicamento)estudos na pesquisa, cientificamente e significativamente em abordagens clínicas. No entanto, vários desafios a serem superados diante das moléculas naturais da MTC(Tradicional chinêsMedicamento)poderia servir como uma medicina alternativa e neuroprotetora para DP(Parkinsondoença). Os efeitos comportamentais da MTC nas modificações pós-transcricionais precisam ser descobertos em estudos futuros. Várias questões ainda precisavam ser respondidas sobre como encontrar um medicamento eficaz contra a DP, por exemplo; Como selecionar com competência os medicamentos dos candidatos que podem ser usados ​​para tratamentos neuroprotetores contra a DP(Parkinsondoença)a partir do grande número de TCM disponíveis(Tradicional chinêsMedicamento)? Quais são os alvos in vitro e in vivo das moléculas naturais da MTC? Como estimular as moléculas a passarem pela membrana extracelular e barreira hematoencefálica (BHE) para reduzir diretamente a toxicidade de -Syn ou proteger os neurônios DA nos SNPs do cérebro? É promissor, mas muito trabalho precisa ser feito para descobrir componentes naturais em última análise. Posteriormente, ser aceito como neuroprotetor e implementado no tratamento da DP(Parkinsondoença)pacientes em todo o mundo.

Declaração de interesse concorrente

Todos os autores declaram que não têm interesses concorrentes reais ou potenciais.

Agradecimentos

Agradecemos sinceramente à Fundação de Ciências Naturais da província de Gansu, China, 20JR10RA596, 20JR10RA756, e ao projeto de inovação e empreendedorismo de talentos da cidade de Lanzhou, 2020-RC-43 pela concessão e apoio neste estudo, especialmente para Dr. Liu, Yan ajudar a escrever e modificar cuidadosamente.

De: "Papel antioxidante deTradicionalchinês MedicamentodentroParkinsondoença" por Fahim Muhammad, e outros

---Jornal de Etnofarmacologia 285 (2022) 114821