Progresso da pesquisa sobre os efeitos antibacterianos entre extratos vegetais e antibióticos Ⅱ
Sep 18, 2024
3 Mecanismo antibacteriano sinérgico de extratos vegetais e antibióticos
Os extratos de plantas podem aumentar a sensibilidade das bactérias aos antibióticos, inibindo a atividade das enzimas de hidrólise/modificação de antibióticos, modificando os alvos dos antibióticos, inibindo o efluxo da bomba de efluxo, aumentando a permeabilidade da membrana e inibindo/limpando biofilmes.
EXTRATO DE PLANTA DE TERAPIA NATURAL CISTANCHE PARAAUMENTAR ANTIBIÓTICO
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3.1 Inibição da atividade enzimática de hidrólise/modificação de antibióticos
A -lactamase pode hidrolisar e destruir antibióticos penicilina, cefalosporina e carbapenêmicos e é a principal causa da inativação de antibióticos, aumentando assim a resistência bacteriana aos antibióticos -lactâmicos [28]. Os extratos vegetais restauram a sensibilidade bacteriana aos antibióticos, inibindo a atividade da -lactamase. Teng et al. descobriram [29] que os antibióticos teaflavina -3, 3'-digalato (TFDG) e -lactâmicos têm um efeito antibacteriano sinérgico no MRSA e identificaram o mecanismo inibitório do TFDG na -lactamase por simulação de dinâmica molecular. Verificou-se que o TFDG se liga a Gln 242 e Ser 369, inibindo assim a atividade de hidrólise da -lactamase e tornando o MRSA novamente sensível aos antibióticos -lactâmicos. Karumathil et al. estudaram os efeitos do transcinamaldeído (TC) e do eugenol (EG) combinados com antibióticos 7 -lactâmicos em Acinetobacter baumannii multirresistente e descobriram que TC e EG combinados com antibióticos podem aumentar a sensibilidade de Acinetobacter baumannii a todos os antibióticos. Ao mesmo tempo, de acordo com os resultados de RT-qPCR, TC e EG regularam negativamente a expressão da maioria dos genes relacionados à resistência a antibióticos -lactâmicos, especialmente blaP e adeAB. Foi demonstrado que TC e EG controlam a infecção de Acinetobacter multirresistente, inibindo a atividade da -lactamase [30]. Além disso, ácido tânico, galato de epigalocatequina[31], miricetina[32], óleo essencial de pimenta[33], etc. podem inibir a atividade da -lactamase in vitro e aumentar a atividade antibacteriana dos antibióticos.
3.2 Inibição do efluxo da bomba de efluxo
As bombas de efluxo (PE) são componentes importantes da membrana plasmática de todas as bactérias. Eles reconhecem e bombeiam antibióticos para fora da célula antes que estes atinjam o alvo pretendido, reduzindo o conteúdo intracelular do medicamento e desenvolvendo assim resistência aos antibióticos. As plantas possuem metabólitos secundários com diversas estruturas químicas e diversas propriedades farmacológicas. Muitos estudos sobre extratos de plantas medicinais mostraram que existem moléculas que podem bloquear as bombas de efluxo em bactérias Gram-negativas e Gram-positivas e restaurar a eficácia dos antibióticos, de modo que os antibióticos se acumulem até uma certa concentração nas bactérias para atingir um efeito bactericida. efeito. Quando genisteína e genisteína foram usadas em combinação com norfloxacina, o nível de expressão transcricional de NorA foi significativamente regulado negativamente, e o valor MIC da norfloxacina foi reduzido em 4 vezes, o que aumentou a atividade antibacteriana dos antibióticos quinolônicos contra MRSA [16]. DA et al. descobriram que o óleo essencial de pimenta pode restaurar a atividade antibacteriana da tetraciclina e da ciprofloxacina contra Staphylococcus aureus multirresistente. O espectro de emissão de fluorescência confirmou que o mecanismo antibacteriano era que o óleo essencial de pimenta inibia a atividade das bombas de efluxo NorA e MepA [33]. Quando os biflavonóides extraídos de espécies nativas da Amazônia oriental no Brasil foram usados em combinação com norfloxacina, eles puderam inibir os genes de efluxo como QacA/B, Tetk e MsrA de Staphylococcus aureus, e o valor MIC da norfloxacina foi reduzido em 8 vezes[34]. Dwivedi et al. mostraram que a vinblastina pode reduzir significativamente a dosagem de tetraciclina e estreptomicina para isolados clínicos multirresistentes (KG-P2) e também pode reduzir a viabilidade celular. Especula-se que o mecanismo de reversão da resistência da vinblastina pode ser devido à inibição das bombas de efluxo [35].
3.3 Inibição ou remoção de biofilmes
Biofilme é uma comunidade microbiana aderida a superfícies biológicas e não biológicas. A formação de biofilme é um processo complexo de múltiplas etapas que envolve a transformação de bactérias de uma forma planctônica de natação livre para uma forma fixa de formação de biofilme. Inclui principalmente quatro etapas principais: fixação à superfície de objetos, proliferação, formação de microcolônias e maturação em comunidades microbianas estruturadas e resistentes [36]. A formação de biofilmes contribui para o desenvolvimento de resistência aos antibióticos, principal razão pela qual as infecções bacterianas são difíceis de controlar. Os extratos vegetais podem inibir a formação de biofilmes de diversas bactérias e ter um efeito destrutivo nos biofilmes existentes, promovendo a penetração de antibióticos, revertendo assim a resistência bacteriana. Kart et al. descobriram que [13] a concentração mínima de inibição do biofilme de ciprofloxacina combinada com curcumina, baicaleína e fraxinoil pode ser reduzida em 30 a 60 vezes em comparação com a ciprofloxacina sozinha, indicando que extratos de plantas podem ser usados em combinação com antibióticos para inibir ou eliminar biofilmes. No estudo de Bahari et al. [37], quando azitromicina e gentamicina foram utilizadas em combinação com curcumina, a formação de biofilme de Pseudomonas aeruginosa foi significativamente reduzida e o efeito inibitório foi dependente da concentração. Além disso, a combinação de azitromicina 1/4 MIC (64 µg/mL) e curcumina 1/4 MIC (32 µg/mL) apresentou o maior efeito inibitório no crescimento de biofilmes.
3.4 Aumentar a permeabilidade da membrana
Algumas bactérias regulam negativamente o reabastecimento de proteínas dos poros ou outros canais proteicos seletivos, resultando na redução da permeabilidade da membrana celular aos antibióticos e na redução da entrada de medicamentos nas células bacterianas, desenvolvendo assim resistência aos antibióticos. Os extratos vegetais ligam-se aos lipídios das membranas celulares bacterianas e destroem a estrutura da parede celular, levando a danos à integridade, aumentando a permeabilidade da membrana celular e o conteúdo de antibióticos intracelulares, perda de conteúdo celular e morte celular [38]. Apinundecha et al. observaram os efeitos do uso combinado de gengibre e cloxacilina no MRSA usando microscopia eletrônica de varredura e microscopia eletrônica de transmissão [39]. Quando ocorreu o uso combinado, amassados, rachaduras, estruturas de vesículas e lise celular óbvia apareceram na superfície das células de MRSA. O vazamento das paredes celulares do MRSA, das membranas celulares e do conteúdo celular mudou, e a quantidade de antibióticos que entram na célula aumentou, mostrando um efeito antibacteriano sinérgico significativo. Além disso, os extratos vegetais também podem aumentar a permeabilidade da membrana celular das bactérias Gram-negativas. Qu et al. verificaram que o uso combinado de tetraciclina e quercetina também teve efeito destrutivo na integridade da membrana celular de Escherichia coli, aumentando sua permeabilidade, aumentando os níveis de -galactosidase e fosfatase alcalina, aumentando o conteúdo extracelular de ATP e aumentando a captação de tetraciclina, aumentando assim inibindo o crescimento de Escherichia coli e tornando Escherichia coli multirresistente novamente sensível à tetraciclina [15]. Quando a baicaleína foi usada em combinação com a doxiciclina, a intensidade de fluorescência do iodeto de propídio (PI) e da 1-N-fenilnaftilamina (NPN) e o conteúdo extracelular de -galactosidase e ATP aumentaram. Estudos confirmaram que o uso combinado dos dois medicamentos pode inibir a ligação do Mg2+ ao lipídio A para destruir a membrana celular de bactérias Gram-negativas, inibindo assim sinergicamente o crescimento de bactérias Gram-negativas e reduzindo sua droga resistência [40].
3.5 Modificação do alvo do antibiótico
A toxicidade seletiva de muitos antibióticos para bactérias é devida à sua alta afinidade e especificidade aos alvos bacterianos. Após a ligação ao alvo, a função celular correspondente é inibida, afetando assim o crescimento bacteriano ou mesmo a morte. Um dos principais determinantes da resistência bacteriana aos antibióticos é a mudança estrutural ou modificação do alvo do antibiótico. A proteína 2a de ligação à penicilina (PBP2a) é uma enzima que catalisa a reação de reticulação entre duas hastes peptídicas adjacentes durante a biossíntese do peptidoglicano, o que pode reduzir a atividade antibacteriana dos antibióticos -lactâmicos e, assim, induzir resistência aos antibióticos. Extratos de plantas podem aumentar a afinidade das bactérias pelos antibióticos -lactâmicos, inibindo a PBP2a, tornando-as novamente sensíveis aos antibióticos. Chang et al. descobriram que a combinação de tremazona e oxacilina em baixas doses reduziu a expressão de mecA e exerceu seu efeito antibacteriano regulando negativamente a PBP2a do MRSA, reduzindo assim sua resistência. Wang et al. descobriram que [42], quando o trans-cinamaldeído foi combinado com oito antibióticos, a dosagem de antibióticos poderia ser reduzida de 2 a 16 vezes. Quando os efeitos do trans-cinamaldeído no gene de transcrição mecA e PBP2a do MRSA foram analisados por RT-PCR e Western-blot, constatou-se que tanto a transcrição gênica quanto os níveis proteicos foram significativamente afetados, indicando que seu principal mecanismo era reduzir o produção de PBP2a. Vankwani et al. confirmou o efeito inibitório da casca do caule da Moringa e da ampicilina na -lactamase pela descoloração do iodo, e confirmou o efeito de bloqueio na expressão de PBP2a pelos resultados de Western-blot, e restaurou a sensibilidade do MRSA aos antibióticos -lactâmicos [43].
4 Resumo e Perspectiva
Devido ao uso irracional ou mesmo abuso de antibióticos, a resistência bacteriana torna-se cada vez mais grave, o que ameaça seriamente a saúde humana e pecuária. Extratos vegetais, como terpenos, alcalóides, flavonóides, etc., que atualmente são relatados como tendo atividade antibacteriana, têm boa atividade antibacteriana, reduzem a resistência bacteriana, retardam ou até revertem a resistência bacteriana, mas quando usados sozinhos, o período de efeito antibacteriano é longo , a dosagem é grande e ainda está nos estágios iniciais da pesquisa. A fim de melhor prevenir e controlar as infecções bacterianas e melhorar a eficácia, a investigação de aplicação combinada com antibióticos deve ser reforçada, a dosagem de extractos de plantas e antibióticos deve ser reduzida, os efeitos secundários tóxicos causados pelo uso em larga escala de medicamentos devem ser reduzida, a sensibilidade das bactérias aos antibióticos deve ser reduzida e a geração de cepas resistentes deve ser retardada pela redução da resistência bacteriana aos antibióticos.
Os extratos vegetais aumentam a sensibilidade das bactérias aos antibióticos, inibindo a atividade das enzimas de hidrólise/modificação de antibióticos, modificando os alvos dos antibióticos, inibindo o efluxo da bomba de efluxo, aumentando a permeabilidade da membrana e inibindo/limpando biofilmes, fornecendo uma estratégia viável para reduzir a resistência bacteriana. Embora a combinação de extratos vegetais e antibióticos tenha demonstrado excelentes efeitos antibacterianos sinérgicos em muitos estudos atuais, ela não conseguiu alcançar o efeito antibacteriano desejado em estudos subsequentes, o que está frequentemente relacionado à dependência excessiva de estudos experimentais in vitro e modelos experimentais animais. Portanto, a exploração aprofundada do mecanismo antibacteriano in vivo de extratos de plantas e combinada com múltiplos testes clínicos de cepas continua sendo o foco de pesquisas futuras, a fim de rastrear e desenvolver regimes de combinação de medicamentos novos e eficazes para superar os defeitos atuais do uso combinado. de extratos vegetais e antibióticos.
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