Um modelo de previsão precoce para doença renal crônica

Abstrato

Com base na alta incidência de doença renal crônica (DRC) nos últimos anos, é necessário um melhor modelo de previsão precoce para identificar indivíduos de alto risco antes que ocorra insuficiência renal terminal (ESRD). Conduzimos um estudo de caso-controle aninhado em 348 indivíduos (116 casos e 232 controles) da "Coorte de Doenças Crônicas da Universidade Médica de Tianjin". Todos os indivíduos não tinham DRC no início do estudo e foram acompanhados por 5 anos até 2 de agosto018. Usando análise multivariada de regressão de Cox, encontramos cinco fatores de risco não genéticos associados a riscos de DRC. A regressão logística foi realizada para selecionar polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) que obtivemos da análise GWAS do UK Biobank e outros bancos de dados. Usamos um modelo de regressão logística e ponderação de valor OR de logaritmo natural para estabelecer modelos de predição de risco genético/não genético de DRC. Além disso, o modelo final de predição abrangente é a soma aritmética dos dois modelos ótimos. A AUC do modelo de previsão atingiu 00,894, enquanto a sensibilidade foi 00,827 e a especificidade foi de 0,801. Descobrimos que idade, diabetes e altos valores normais de nitrogênio ureico, TGF- e ADMA foram fatores de risco independentes para DRC. Um modelo de predição abrangente também foi estabelecido, o que pode ajudar a identificar indivíduos com maior probabilidade de desenvolver DRC precocemente.

Clique aqui para saber quais são os benefícios do Cistanche

Introdução

A doença renal crônica (DRC), especialmente suas complicações, tem representado uma séria ameaça à saúde pública em todo o mundo. A taxa global de mortalidade por DRC em todas as idades aumentou 41,5 por cento entre 1990 e 20171. Um estudo transversal mostrou que a prevalência de doença renal crônica na China era de aproximadamente 10,8 por cento 2, o que significa que havia aproximadamente 119,5 milhões de pacientes com DRC em China.

Até o momento, alguns fatores de risco estão altamente associados à doença renal crônica, incluindo 3 anos de idade, sexo feminino 4, obesidade 5 e diabetes mellitus6. Recentemente, vários biomarcadores associados à DRC foram encontrados. Alguns estudos anteriores mostraram que níveis elevados de ADMA (dimetilarginina assimétrica) podem causar danos renais7. Vários estudos apontaram que o ADMA é um poderoso biomarcador para prever a mortalidade por DRC8–10. Também foi demonstrado que os níveis de expressão de NFAL (lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos) parecem se correlacionar com o grau de disfunção renal, o que pode ajudar a identificar pacientes com alto risco de declínio mais rápido da função renal11. Além disso, a diminuição da CysC sérica (cistatina C) está correlacionada com a diminuição da concentração de eGFR12. Especula-se que a CysC poderia ser utilizada em conjunto com a creatinina sérica como um novo biomarcador ou como substituto da creatinina sérica para melhor identificar a ocorrência de doença renal na população em geral13,14. O TGF- (fator de crescimento transformador-) é o principal regulador da fibrose intersticial tubular15, e a sinalização do TGF- pode influenciar algumas respostas importantes à lesão renal em outras vias de sinalização do fator de crescimento16,17, afetando, em última análise, o início da DRC18. Estudos anteriores relataram que mais de 50 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) estão associados a índices de função renal ou DRC em todo o mundo19.

The treatment of chronic kidney disease and renal failure is costly and rarely effective. However, less than 5% of patients with early CKD report awareness of their disease20. Once CKD can be diagnosed, glomerular damage has reached over 50% and is usually irreversible. Effective prediction of chronic kidney disease can be immensely useful in this aspect. Therefore, several CKD prediction models for different populations were21–24 introduced. Recently, a study developed equations for predicting CKD based on 34 multinational cohorts25. Nevertheless, few models have considered both genetic and nongenetic risk factors. Although many prediction models reached high prediction power in a relatively large population, early prediction [at least when eGFR>60 mL/(min·1,73 m2)] é essencial para o tratamento e prevenção da DRC. Neste estudo, desenvolvemos modelos genéticos, não genéticos (incluindo biomarcadores) e modelos abrangentes de previsão de pontuação de risco para DRC em um estudo de caso-controle aninhado.

cistanche tubulosa

Discussão

A previsão precoce da DRC é um desafio. Décadas de pesquisa mostraram que nefropatia diabética, glomerulonefrite primária, hipertensão, nefrite intersticial e rim policístico podem induzir DRC. A conscientização sobre a DRC é notoriamente baixa; uma vez que a DRC tenha se desenvolvido, o tratamento geralmente é limitado até que os últimos remédios de diálise e transplantes renais sejam necessários para a doença renal terminal. A eGFR é um indicador sensível da função renal; no entanto, não é um preditor precoce de DRC. Embora muitos biomarcadores tenham sido testados para DRC, é necessária uma reavaliação em estudos de coorte prospectivos com grandes amostras. Buscando um modelo de previsão precoce, sensível, fácil de executar e econômico.

Realizamos um estudo de caso-controle aninhado para previsão de DRC a partir da "Coorte de Doenças Crônicas da Universidade Médica de Tianjin"26,27, com forte pertinência, previsão facilitada da probabilidade de 5-anos de início de doença renal crônica nessa área . A média de idade dos participantes foi de 63 anos; assim, esses indivíduos eram mais propensos a desenvolver DRC do que indivíduos mais jovens.

Combinamos indicadores laboratoriais tradicionais, múltiplos biomarcadores relacionados à função renal e loci SNP para desenvolver modelos de predição de DRC. No modelo NGRS, não apenas incluímos alguns indicadores que foram usados ​​em outros estudos, como diabetes e idade25,28,29, mas vários biomarcadores, especialmente TGF- e ADMA, também foram empregados como preditores precoces de DRC no modelo.

Embora centenas de associações tenham sido encontradas entre a DRC e os genes de suscetibilidade, o GWAS de tamanho grande também produziu resultados muito significativos, e os fatores genéticos forneceram apenas uma pequena melhoria no modelo de previsão. Dado um certo SNP, o risco relativo genético (GRR) pode ser alto; no entanto, sua contribuição para os riscos de DRC na população em geral foi limitada. Todos os 17 SNPs empregados em nosso estudo eram de GWASs fora do UK Biobank e outras grandes coortes; no entanto, a AUC do modelo de risco genético (GRS) foi de apenas 0,643 e deu apenas uma melhora marginal na AUC no modelo abrangente (de 0,889 para 0 .894). Um estudo no Japão mostrou que os preditores genéticos não contribuem significativamente para a melhoria da eficiência preditiva do modelo de predição abrangente29. Embora certos SNPs tivessem associações muito significativas com CKD em grandes GWASs de tamanho amostral (ou seja, alto risco genético relativo, GRR), sua contribuição para a variação do fenótipo pode ser limitada.

Vários biomarcadores foram testados e incluídos em nosso modelo de previsão. O nível plasmático de TGF, sozinho com ADMA, forneceu um valor preditivo melhor do que o indicador de filtração glomerular mais direto cistatina C. Em nosso estudo anterior, descobrimos que os genes da via TGF foram altamente expressos nos rins de nefropatia diabética em estágio muito inicial biópsias renais, muito antes de ocorrer fibrose renal e diminuição da filtração. De fato, a triagem de biomarcadores precoces antes de diminuir a eGFR pode fornecer previsões de DRC vários anos antes, embora o tratamento precoce possa ser outro obstáculo a ser superado.

Este estudo tem algumas limitações. Primeiro, a pesquisa de biomarcadores relacionados à DRC foi realizada em um estudo de caso-controle aninhado, selecionado de uma coorte de doenças crônicas, e o tamanho da amostra foi relativamente pequeno; portanto, os resultados do estudo podem ter alguns desvios. Em segundo lugar, nosso modelo de previsão de risco focou apenas no início da doença renal crônica, mas não avaliou a progressão da doença renal crônica para insuficiência renal ou outras complicações. Em terceiro lugar, os participantes que compunham a "Coorte de Doenças Crônicas da Universidade Médica de Tianjin" eram em sua maioria professores e funcionários do governo que trabalhavam em áreas urbanas. Esse grupo de pessoas era mais autodisciplinado e prestava mais atenção à saúde. Se nosso modelo de previsão pode ser aplicado a outros grupos de pessoas precisa de mais validação externa. Nossos estudos futuros detectarão mais biomarcadores relacionados à função renal em coortes maiores para validar e melhorar o modelo de predição para DRC.

Recentemente, vários modelos preditivos foram estabelecidos e usados ​​na clínica para a tomada de decisões. Dentre eles, existem vários modelos que estimam o risco de DRC prevalente e incidente22,28–31. No entanto, devido às diferenças de raça, estilo de vida e ambiente geográfico, ainda é necessário desenvolver um modelo preditivo eficaz para doença renal crônica em diferentes grupos étnicos, o que pode ajudar a identificar mais cedo pessoas com maior risco de DRC, melhorando assim os cuidados de saúde por alocar recursos para os indivíduos que mais se beneficiam, evitando o abuso potencial dos recursos de saúde por indivíduos de baixo risco.

extrato de cistanche

Métodos

1. Desenho do estudo e população.

Esta pesquisa foi projetada como um estudo de caso-controle aninhado envolvendo 348 participantes da "Coorte de Doenças Crônicas da Universidade Médica de Tianjin". A coorte foi estabelecida em 2006, com um número inicial de 2.068 pessoas para exame físico anual. Até o final de 2018, um total de 21.750 pessoas havia sido recrutado para a coorte, com o período de acompanhamento mais longo de 13 anos. Coletamos marcadores demográficos, marcadores de laboratório e resultados de genotipagem para 110 loci (incluindo 380 casos com dados de genotipagem de todo o genoma). Foram selecionados pacientes que preencheram os seguintes critérios: (i) com tempo de seguimento de pelo menos 5 anos; (ii) ausência de DRC no primeiro exame físico; (iii) amostras de sangue e outras informações importantes entre as quais 1.804 eram elegíveis; 116 foram selecionados como grupo de casos; e 232 foram selecionados como grupo controle com sexo e idade ± 3 anos; portanto, um total de 348 sujeitos foram incluídos. Todos os indivíduos negaram história familiar de doenças hereditárias e uso de drogas nefrotóxicas.

Este estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Médica de Tianjin, e todos os participantes assinaram formulários de consentimento informado.

2. Critérios diagnósticos.

Os critérios diagnósticos para DRC foram eGFR<60 mL/(min·1.73 m2 ) or positive proteinuria (≥1+). The glomerular filtration rate is estimated using the simplified Chinese MDRD equation 32. The determination of diabetes mellitus (DM) is based on the diagnostic criteria of diabetes published by the World Health Organization (WHO) in 1999: fasting plasma glucose≥7.0 mmol/L and/or 2 h postprandial glucose≥11 mmol/L. Obesity was defined as a body mass index (BMI)≥28 kg/m2 according to the recommendation of the "Guidelines for the Prevention and Control of Overweight and Obesity among Chinese Adults"33 by the Ministry of Health. Hypertension was defined as systolic blood pressure (SBP)≥140 mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP)≥90 mmHg or a self-reported history of physician-diagnosed hypertension. The diagnostic criteria for hyperuricemia (HUA)34 were blood uric acid levels≥420 μmol/L in men and≥360 μmol/L in women.

3. Medições de biomarcadores.

Após doze horas de jejum, as amostras de sangue venoso dos participantes foram coletadas em tubos de coleta de sangue não anticoagulante às 7h30–9:00 da manhã, incubadas em temperatura ambiente por meia hora e depois centrifugadas a 3.000 rpm a 4 graus por 10 min para separar o soro. O soro foi armazenado a -80 graus antes da análise. Os níveis de glicose plasmática em jejum, creatinina sérica, nitrogênio ureico, ácido úrico sérico, colesterol total, triglicerídeos, alanina aminotransferase, proteína total, albumina, globulina, bilirrubina total e bilirrubina direta foram determinados usando um analisador bioquímico automático Hitachi. Cistatina C (CysC), fator de crescimento transformante beta (TGF-), dimetilarginina assimétrica (ADMA) e lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL) foram medidos por kits ELISA (Shanghai Huyu Biotechnology Co., LTD).

Cistanche em pó

4. Seleção de fatores de risco não genéticos/genéticos relacionados à DRC.

Incorporamos 21 fatores de risco potenciais, incluindo vários biomarcadores, no modelo univariado de risco proporcional de Cox e, em seguida, fatores significativos foram considerados como variáveis ​​explicativas e incorporados ao modelo de regressão multivariado de risco proporcional de Cox. Finalmente, obtivemos cinco fatores de risco não genéticos. Depois de obter parte do acesso aos dados no banco de dados UK-Biobank, usamos o PLINK para realizar a análise de associação ampla do genoma (GWAS) para indicadores relacionados à função renal, incluindo eGFR, SCr e CysC. Os resultados do GWAS são mostrados no gráfico de Manhattan (Suplementar Fig. S1). Combinado com os resultados de estudos anteriores, um total de 10 loci SNP em 10 genes foi rastreado (Tabela Suplementar S1). Enquanto isso, depois de integrar informações dos bancos de dados GWAS, do banco de dados de bioinformática genômica da UCSC e dos resultados do GWAS para fenótipos relacionados à função renal na Ásia ou na China35–37, loci SNP com alto risco relativo de genótipo (GRR) e pontuação poligenética ampla do genoma (GPS ) para DRC foram selecionados. Finalmente, selecionamos um total de 27 loci SNP de 24 genes para construir um modelo de risco genético para DRC (Tabela Suplementar S2). Os 27 SNPs selecionados neste estudo foram genotipados em 348 indivíduos de caso-controle aninhados usando uma plataforma de espectrometria de massa de tempo de vôo com ionização por dessorção a laser assistida por matriz (MALDI-TOF-MS). O equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE) foi verificado para todos os 27 SNPs e excluímos 2 SNPs que falharam no HWE; portanto, dados de genotipagem para 25 SNPs foram documentados.

5. Desenvolvimento de modelos de previsão.

Neste estudo, os modelos de escore de risco genético (GRS) e os modelos de escore de risco não genético (NGRS) foram construídos a partir dos pesos dos logaritmos naturais ( ) dos valores OR de diferentes fatores de risco. Os efeitos combinados de cada fator não genético ou genético foram calculados de forma ponderada, e o método de combinação ideal foi selecionado para desenvolver o modelo de predição da DRC. A equação GRS foi estabelecida com base nas diferentes contribuições de cada sítio SNP candidato para a patogênese da DRC. Cada sítio SNP foi considerado um fator de risco potencial para DRC. Diferentes pesos para a contribuição para o início da DRC foram determinados por diferentes valores OR (ou ) da análise de regressão logística para estabelecer várias combinações e selecionar a combinação ideal. Usando uma pontuação de risco genético ponderada (ωGRS), ωGRS{{0}} I 1 iGi ( i é o peso do i-ésimo SNP, Gi é o número de alelos no i-ésimo SNP e atribui um valor de 0, 1, 2). O peso é o logaritmo natural da razão de chances (OR) dos SNPs e pode ser um efeito estimado (coeficiente). Para cada indivíduo, ωGRS é a soma do número de alelos de risco ponderados pelo valor OR ( ) de cada sítio SNP na regressão logística. Consulte a Fórmula (1) para obter detalhes.

Na fórmula acima, para fixar o peso com antecedência, usamos o valor dos alelos de risco único convertidos em log em estudos com grandes tamanhos de amostra e alta confiabilidade (por exemplo, meta-análise) como o peso na construção do modelo real. O princípio de construção do modelo de pontuação de risco não genético é o mesmo do GRS. Ou seja, de acordo com as diferentes contribuições dos fatores de risco não genéticos relacionados à DRC identificados (p. determinar diferentes pesos para o início da DRC, estabelecer diferentes combinações e selecionar a combinação ideal. O escore de risco não genético ponderado (ωNGRS) foi usado, ωNGRS= I 1 iSi ( i é o peso do iésimo fator de risco não genético correspondente no risco de desenvolver DRC e Si é o iésimo fator de risco não genético correspondente), e o peso leva o logaritmo natural do valor OR obtido pela análise de regressão logística de diferentes fatores de risco. Para cada indivíduo, ωNGRS é a soma dos fatores de risco ponderados pelo valor OR ( ) de diferentes fatores de risco não genéticos na regressão logística. Consulte a Fórmula (2) para obter detalhes.

Na fórmula acima, S representa o vetor conjunto de um grupo de fatores de risco não genéticos (Si representa o estado do iésimo fator de risco não genético; se o indivíduo tiver o fator de risco, o valor é 1; caso contrário, o valor é {{ 1}}). O valor utilizado neste estudo foi o valor de cada fator de risco não genético na análise de regressão logística.

A construção do modelo abrangente de pontuação de risco integra o modelo ótimo GRS e o modelo NGRS, que é a soma dos dois modelos. Consulte a fórmula (3) para obter detalhes.

6. Avaliação do modelo de previsão.

A avaliação do modelo GRS construído, modelo NGRS e modelo preditivo abrangente adotou o método da curva característica de operação do receptor (ROC) sob a curva (AUC). O software MedCalc foi usado para determinar o ponto de corte ideal da curva ROC e a sensibilidade e especificidade no ponto de corte ideal. Por fim, é realizada a avaliação da eficácia de previsão do modelo de previsão de CKD construído. O modelo GRS construído, o modelo NGRS e o modelo de previsão abrangente foram validados internamente em um estudo de caso-controle de aninhamento usando validação cruzada de cinco vezes bootstrap. Todas as análises de dados foram realizadas usando o software SPSS 21.0. A significância estatística foi determinada com um valor limite de P de<0.05.

Todos os métodos foram realizados de acordo com as diretrizes e regulamentos relevantes.

Cápsulas Cistanche

Conclusão

Idade, diabetes, valores normais elevados de creatinina, TGF- e ADMA são indicadores independentes para a incidência de DRC. Um modelo de predição abrangente foi estabelecido, embora os fatores genéticos analisados ​​em nosso estudo produzam valores preditivos limitados para a incidência de DRC. Intervenção precoce e adequada pode ser exercida para evitar o agravamento e até irreversibilidade.

Referências

1. Bikbov, B. et al. Carga global, regional e nacional da doença renal crônica, 1990–2017: uma análise sistemática para o estudo da carga global de doenças de 2017. Lancet 395, 709 (2020).

2. Zhang, L. et al. Prevalência de doença renal crônica na China: uma pesquisa transversal. Lancet 379, 815 (2012).

3. O'Sullivan, ED, Hughes, J. & Ferenbach, DA Envelhecimento renal: Causas e consequências. Geléia. Sociedade Nefrol. 28, 407 (2017).

4. Carrero, JJ, Hecking, M., Chesnaye, NC & Jager, KJ Sexo e disparidades de gênero na epidemiologia e resultados da doença renal crônica. Nat. Rev. Nephrol. 14, 151 (2018).

5. Yun, HR et al. Obesidade, anormalidade metabólica e progressão da DRC. Sou. J. Kidney Dis. 72, 400 (2018).

6. Tsai, W. et al. Fatores de risco para o desenvolvimento e progressão da doença renal crônica. Medicina 95, e3013 (2016).

7. Fliser, D. et al. Dimetilarginina assimétrica e progressão da doença renal crônica: estudo da doença renal leve a moderada. Geléia. Sociedade Nefrol. 16, 2456 (2005).

8. Ravani, P. et al. Dimetilarginina assimétrica prediz progressão para diálise e morte em pacientes com doença renal crônica: uma abordagem de modelagem de riscos concorrentes. Geléia. Sociedade Nefrol. 16, 2449 (2005).

9. Miyazaki, H. et al. Inibidor endógeno de óxido nítrico sintase: um novo marcador de aterosclerose. Circulation 9, 1141 (1999).

10. Tripepi, G. et al. Inflamação e dimetilarginina assimétrica para prever morte e eventos cardiovasculares em pacientes com insuficiência renal terminal. Clin. Geléia. Sociedade Nefrol. 6, 1714 (2011).

11. Viau, A. et al. A lipocalina 2 é essencial para a progressão da doença renal crônica em camundongos e humanos. J. Clin. Investigar. 120, 4065 (2010).

12. Ferguson, MA & Waikar, SS Marcadores estabelecidos e emergentes da função renal. Clin. Chem. 58, 680 (2012).

13. Filler, G. et al. Cistatina C como marcador de TFG—História, indicações e pesquisas futuras. Clin. Bioquim. 38, 1 (2005).

14. Ferguson, TW, Komenda, P. & Tangri, N. Cistatina C como um biomarcador para estimar a taxa de filtração glomerular. atual Opin. Nefrol. Hipertensos. 24, 295 (2015).

15. Meng, X., Nikolic-Paterson, DJ & Lan, HY TGF-: O principal regulador da fibrose. Nat. Rev. Nephrol. 12, 325 (2016).

16. Tazat, K., Hector-Greene, M., Blobe, GC & Henis, YI Tibetano se liga independentemente aos receptores de TGF-beta tipo I e tipo II para inibir a sinalização de TGF-beta. Mol. Biol. Cela 26, 3535 (2015).

17. Wang, S., Wilkes, MC, Leof, EB & Hirschberg, R. TGF-vias não canônicas, mTORC1 e Abl, na fibrogênese intersticial renal. Sou. J. Physiol. Renais 298, F142 (2010).

18. Nlandu-Khodo, S. et al. O bloqueio do crosstalk epitelial de TGF-beta e beta-catenina exacerba a DRC. Geléia. Sociedade Nefrol. 28, 3490 (2017).

19. O'Seaghdha, CM & Fox, CS Estudos de associação ampla do genoma em transplante renal: Vantagens e restrições. Nat. Rev. Nephrol. 8, 89 (2011).

20. Chen, TK, Knicely, DH & Grams, ME Diagnóstico e tratamento da doença renal crônica. JAMA 322, 1294 (2019).

21. Carrillo-Larco, RM et al. Escore de risco para uma primeira triagem de doença renal crônica não diagnosticada prevalente no Peru: o escore de risco CRONICASCKD. BMC Nefrol. 18, 343 (2017).

22. Tangri, N. et al. Um modelo preditivo dinâmico para a progressão da DRC. Sou. J. Kidney Dis. 69, 514 (2017).

23. Ma, J., Yang, Q., Hwang, S., Fox, CS & Chu, AY Escore de risco genético e risco de estágio 3 da doença renal crônica. BMC Nefrol. 18, 32 (2017).

24. Imai, E. et al. Prevalência de doença renal crônica na população geral japonesa. Clin. Exp. Nefrol. 13, 621 (2009).

25. Nelson, RG et al. Desenvolvimento de equações de predição de risco para doença renal crônica incidente. JAMA 322, 2104 (2019).

26. Zhao, J. et al. O triglicerídeo é um preditor independente de diabetes tipo 2 entre adultos de meia-idade e idosos: um estudo prospectivo com acompanhamento de 8-anos em duas coortes. J. Trad. Med. 17, 403 (2019).

27. Wei, F. et al. Associações entre o ácido úrico sérico e a incidência de hipertensão: um estudo de coorte dinâmico sênior chinês. J. Trad. Med. 14, 110 (2016).

28. Chien, K. et al. Um modelo de previsão para o risco de doença renal crônica incidente. Sou. J. Med. 123, 836 (2010).

29. O'Seaghdha, CM et al. Um escore de risco para doença renal crônica na população em geral. Sou. J. Med. 125, 270 (2012).

30. Echoufo-Tcheugui, JB & Kengne, AP Modelos de risco para prever doença renal crônica e sua progressão: uma revisão sistemática. PLoS Med. 9, e1001344 (2012).

31. Fujii, R. et al. Associação de escore de risco genético e doença renal crônica em uma população japonesa. Nefrologia 24, 670 (2019).

32. Ma, YC et al. Melhor estimativa da TFG combinando medições de creatinina e cistatina C. Rim Int. 72, 1535 (2007).

33. Qasim, A. et al. Sobre a origem da obesidade: identificando os fatores biológicos, ambientais e culturais do risco genético entre as populações humanas. Obes. Rev. 19, 121 (2018).

34. Bardin, T. & Richette, P. Definição de hiperuricemia e condições gotosas. atual Opin. Reumatol. 26, 186 (2014).

35. Okada, Y. et al. A meta-análise identifica vários loci associados a características relacionadas à função renal em populações do Leste Asiático. Nat. Genet. 44, 904 (2012).

36. O'Seaghdha, CM & Fox, CS Estudos de associação ampla do genoma da doença renal crônica: o que aprendemos? Nat. Rev. Nephrol. 8, 89 (2011).

37. Ried, JS et al. Uma meta-análise de componentes principais em múltiplos traços antropométricos identifica novos loci para a forma do corpo. Nat. Comum. 7, 13357 (2016).

Jing Zhao1,4, Yuan Zhang1,2,4, Jiali Qiu1,4, Xiaodan Zhang1,4, FengjiangWei1, Jiayi Feng1, Chen Chen3, Kai Zhang3, Shuzhi Feng3, Wei‑Dong Li1

1 Departamento de Genética, Faculdade de Ciências Médicas Básicas, Universidade Médica de Tianjin, Tianjin 300070, China.

2 Escola de Saúde Pública, Universidade Médica de Tianjin, Tianjin, China.

3 Hospital Geral de Tianjin, Universidade Médica de Tianjin, Tianjin 300052, China.

4 Esses autores contribuíram igualmente: Jing Zhao, Yuan Zhang, Jiali Qiu e Xiaodan Zhang