Aprendizagem relacionada à idade e comprometimento da memória operacional no sagui comum, parte 3

Para determinar se existe uma relação entre a idade e a quantidade de experiência necessária para adquirir as regras do DRST, calculamos o número de tentativas que cada sagui completou antes que seu desempenho se desviasse significativamente do acaso (ou seja, a duração da Fase de Iniciante).

Por exemplo, se dominarmos apenas alguns pontos de conhecimento básico ao estudar um determinado curso, então nossa memória desse ponto de conhecimento ainda será relativamente superficial. Mas se nos aprofundarmos nestes pontos de conhecimento através da prática, da exploração e do pensamento durante o processo de aprendizagem, e os aplicarmos continuamente na prática, então a nossa experiência continuará a acumular-se e esta informação será integrada mais profundamente. em nossa memória.

Além do campo de estudo, o aprimoramento da memória por meio da experiência também pode se refletir plenamente na vida. Por exemplo, quando lidamos com um determinado problema, se já passamos por problemas ou cenários semelhantes, podemos pensar em uma solução mais rapidamente. Isso ocorre porque nossa experiência nos ajuda a descrever o problema com mais clareza em nossas mentes. , encontre soluções mais rapidamente.

O aumento da experiência não só melhora a nossa memória, mas também nos torna mais confiantes. Como diz o ditado “A experiência é o melhor professor”, somente acumulando experiência por meio da prática contínua e resumindo as lições dela poderemos ser mais capazes de lidar com coisas semelhantes e nos tornar mais confiantes.

Em suma, a relação entre experiência e memória é inseparável. Somente com esforços positivos e acumulação contínua de experiência através da prática e do pensamento é que a nossa memória pode ser totalmente treinada e melhorada, tornando-nos mais inteligentes, mais confiantes e mais maduros. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da carne picada vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácidos, polissacarídeos, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro de várias maneiras.

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Usando a idade do sagui no final da Fase Iniciante, uma correlação de ordem de classificação de Spearman revelou uma associação forte e positiva que foi estatisticamente significativa, indicando que o envelhecimento dos saguis exigia mais experiência para adquirir inicialmente as regras do DRST (Fig. 3D; rs (13) { {3}}.65, p=0.009).

Um sagui macho de nove anos de idade ("FL" na Fig. 1) não conseguiu um desempenho acima dos níveis de probabilidade, apesar de completar 7.000 ensaios DRST, e assim este animal foi excluído das análises estatísticas conduzidas nas fases de Aprendiz e Especialista, descritas abaixo.

Na Fase de Aprendizagem, os saguis demonstraram rápida melhoria de desempenho. Para determinar se havia diferenças associadas ao envelhecimento na taxa de melhoria na Fase de Aprendizagem, avaliamos a taxa máxima de aprendizagem para cada macaco.

A taxa máxima de aprendizado foi calculada encontrando a maior derivada da curva FSL média, calculada em uma 100-janela de teste contínua. Uma correlação de ordem de classificação de Spearman revelou uma correlação negativa significativa entre a idade média do sagui durante a janela de teste 100- e a taxa máxima de aprendizagem, demonstrando que com o aumento da idade, as taxas de aprendizagem diminuíram (Fig. 3E; rs (13)=0 .61, p=0.015).

Na Fase Especialista, os saguis atingiram níveis máximos de desempenho e normalmente estagnaram. Determinamos o nível máximo de desempenho de cada sagui calculando o FSL médio alcançado durante a Fase Expert.

Uma correlação de ordem de classificação de Spearman foi usada para avaliar a relação entre a idade média de cada sagui durante a Fase Especialista e o FSL máximo. Revelou uma correlação negativa significativa entre essas variáveis, indicando que o envelhecimento do sagui está associado à diminuição da capacidade de memória de trabalho (Fig. 3F; rs (13)=0 0,54, p=0 0,037).

Informações adicionais sobre o desempenho cognitivo e como os saguis abordaram a tarefa podem ser discernidas avaliando padrões de erros cometidos durante a execução do DRST.

Os casos em que os saguis terminam uma tentativa com um FSL de dois (ou seja, cometem um erro no TDL3 quando há três objetos na tela) são especialmente informativos, pois os erros só podem ser cometidos selecionando o primeiro objeto da tentativa (erro de primazia) ou o mais objeto recentemente corrigido da tentativa (erro perseverativo). Estudos anteriores de aprendizagem descobriram que os animais têm uma tendência natural de continuar a executar comportamentos pelos quais foram recentemente recompensados, um padrão de comportamento que pode gerar erros perseverativos.

Assim, hipotetizamos que, antes de adquirirem as regras do DRST (ou seja, na Fase Iniciante), os saguis cometeriam erros mais perseverantes em relação aos erros de primazia, e que uma vez que as regras do DRST tivessem sido adquiridas com sucesso (ou seja, Fases Aprendiz e Especialista) , os saguis cometeriam mais erros de primazia em relação aos erros perseverativos.

Para examinar isso, calculamos a proporção de erros de primazia e perseverança que os saguis cometeram em ensaios TDL3 durante cada uma das três fases (Fig. 4A) e descobrimos que houve uma interação significativa entre o tipo de erro (perseverativo, primazia) e a fase (iniciante, aprendiz, especialista; Scheirer). Teste de Ray Hare: H(2)=58.24, p=2.0 1013).

Entre as fases, houve uma diminuição significativa na fração de erros perseverantes e um aumento correspondente na fração de erros que foram primazia (teste de Friedman; x2(2)=22,93, p=1,05 105 ).Especificamente, isso alcançou significância estatística entre as fases Iniciante e Aprendiz e entre as Fases Iniciante e Especialista, mas não entre as Fases Aprendiz e Especialista (testes Nemenyi post hoc em pares; Iniciante vs Aluno: p=0.01; Iniciante vs Especialista : p=6,55 106; Aluno vs Especialista: p=0,16).

Em consonância com nossa hipótese, o tipo de erro predominante mudou com o aprendizado da tarefa, de modo que durante a fase Iniciante, os erros foram predominantemente perseverativos, enquanto os erros de primazia foram mais prevalentes nas fases Aprendiz e Especialista (testes de classificação sinalizada de Wilcoxon para amostras pareadas; Iniciante: Z=3.38, p=6.10 105; Aluno: Z=2.641, p=0.0054;Especialista: Z=2.527, p=0.0084).

Para determinar se as taxas de aprendizagem mais lentas dos saguis envelhecidos poderiam ser explicadas por um período prolongado de mudança do tipo de erro predominante ("crossover"), quantificamos o número de ensaios de TDL3 antes do cruzamento para cada animal (Fig.4B, C).

Uma correlação de ordem de classificação de Spearman revelou uma correlação positiva significativa entre a idade no momento do evento de cruzamento e o número de tentativas para o cruzamento, demonstrando que, em ensaios TDL3, saguis idosos mudam para erros predominantemente de primazia após mais experiência de tarefa do que saguis mais jovens (Fig. 4C;rs(13)=0.72, p=0.002).

Como as análises de erros do TDL3 revelaram uma diferença relacionada à idade na taxa de mudança do tipo de erro de perseverativo para primazia, passamos a examinar se havia também uma mudança relacionada à idade na magnitude da perseverança. Estudos anteriores descobriram que macacos idosos cometem erros mais perseverantes no DRST do que macacos jovens (Moss et al., 1997).

Portanto, levantamos a hipótese de que níveis mais elevados de perseveração poderiam estar subjacentes à taxa de aprendizagem mais lenta dos saguis envelhecidos (Fig.3E) e também podem explicar o comprometimento geral da memória de trabalho relacionado à idade (Fig. 3F).

Para testar esta hipótese, calculamos a proporção de erros perseverativos entre os TDLs durante cada uma das três fases. Descobrimos que o envelhecimento estava associado a mais erros perseverativos, mas apenas na Fase de Aprendizagem (Fig.4D-F; correlações de ordem de classificação de Spearman usando idade média durante uma fase; Iniciante: rs(14)=0.035, p { {5}},90; Aluno:rs(13)=0,65, p=0,009; Especialista: rs(13)=0,411, p=0 .13).

Estes resultados mostram que níveis mais elevados de perseverança estão subjacentes à taxa de aprendizagem mais lenta dos saguis envelhecidos e que os erros de perseverança não são responsáveis ​​pelo comprometimento da memória de trabalho relacionado com a idade.

Testes de dificuldade aumentada foram realizados de forma confiável durante a Fase Especialista. O padrão de erros cometidos pelos saguis nesses testes oferece uma oportunidade para examinar se os saguis sucumbem à interferência da memória de trabalho. Para isso, quantificamos a distribuição dos erros de acordo com a distância no passado em que o estímulo escolhido incorretamente foi apresentado (ou seja, “voltar”).

Por exemplo, se um sagui cometesse um erro quando houvesse quatro objetos na tela (TDL4), ele ganharia um FSL de três nessa tentativa. Nesse caso, eles poderiam cometer um erro ao selecionar o primeiro objeto apresentado na tentativa (n-back 3; primazia), o segundo objeto apresentado na tentativa (n-back 2) ou o terceiro objeto apresentado na tentativa (n-back 1 ; perseverante).

A distribuição de erros n-back cometidos na Fase Especialista foi quantificada para cada TDL e comparada com o desempenho do acaso usando testes de qualidade de ajuste x2 (Fig. 4H). Esses testes revelaram que, para todos os TDLs, as distribuições de n-backerror observadas foram significativamente diferentes daquelas esperadas pelo acaso (TDL3: x2 =154.17, p=2.13 1035; TDL4: x{{11} }.98,p=7.94 1025; TDL5: x2=116.52, p=4.34 1025; TDL6: x2=74.06, p {{25 }}.15 1015; TDL7:x2=50.44, p=1.13 10 109; TDL8: x2 =38.49, p=9.01 107; TDL9 : x2=14.74, p =0.04).

Além disso, em cada TDL, os saguis cometeram significativamente mais erros de primazia do que erros perseverativos (testes de classificação sinalizada de Wilcoxon para amostras pareadas; TDL3: Z=3.38, p=6.1 105; TDL4:Z {{8 }}.05, p=0.001;TDL5: Z=3.24, p=0.0002;TDL6: Z=3.27, p=0.0001; TDL7: Z=3.15,p=0.00,024; TDL8: Z=2.52, p=0.0081; TDL9 :Z=2.10, p=0.034). Esses resultados mostram que os saguis sofreram interferência retroativa, em que informações recém-adquiridas interrompem o armazenamento temporário da memória, levando a erros cometidos pela identificação de estímulos apresentados mais remotamente como novos.

Uma vantagem do uso de telas sensíveis ao toque infravermelhas para avaliar o desempenho cognitivo é a capacidade de medir as latências de escolha com precisão e confiabilidade. Essa medida é amplamente considerada uma leitura robusta da velocidade de processamento e está correlacionada com a carga cognitiva e a dificuldade da tarefa (Bopp e Verhaeghen, 2018; Gray et al., 2018; De Boeck e Jeon, 2019).

Para determinar se esse padrão se manteve com os saguis realizando o DRST, avaliamos as latências de escolha corretas e incorretas para cada sagui em cada fase do DRST e para cada TDL na fase especialista. Um teste de Scheirer RayHare revelou efeitos principais significativos do tipo de latência (escolha correta, escolha incorreta) e fase do DRST (iniciante, aluno, especialista), e também uma interação significativa entre esses fatores (Fig. 5A; tipo de latência: H (1)=12.58, p=0.0004; Fase: H(2)=15.13, p=0.0005; interação: H(2) {{12} },69, p=0,01). As latências de escolha correta, mas não as latências de escolha incorreta, diminuíram significativamente ao longo das fases do DRST (testes de Friedman; correto: x2(2)=22,93 , p=1.05 105; incorreto: x2(2) =0.12, p=0.94).

As latências de escolha correta foram mais curtas nas fases de Aluno e Especialista do que na Fase de Iniciante, sem diferença entre as Fases de Aluno e Especialista (testes post hoc Nemenyi em pares; Iniciante vs Aluno: p=0.01; Iniciante vs Especialista: p { {2}},55 105; Aluno vs Especialista: p=0,16). Esses resultados mostram que, com o aprimoramento da tarefa, os saguis foram mais rapidamente capazes de identificar o novo estímulo. Em seguida, para determinar se as escolhas incorretas poderiam ser causadas pela impulsividade, comparamos as latências de escolha corretas e incorretas em cada uma das fases.

Durante a Fase Iniciante, as latências de escolha correta e incorreta foram semelhantes; entretanto, durante as fases de Aprendizagem e Especialista, as latências de escolha incorreta foram significativamente mais longas do que as latências de escolha correta (Fig. 5A; testes de classificação sinalizada de Wilcoxon para amostras pareadas; Iniciante: Z=0 0,71, p=0 0,49 ; Aluno e especialista: Z=3.38,p=6.10 105). Isto demonstra que, quando os saguis cometeram um erro, provavelmente não foi por impulsividade, uma vez que demoraram consideravelmente mais tempo a responder nesses casos.

Para investigar mais detalhadamente os padrões de latência de escolha, quantificamos os dados de latência da Fase Especialista por TDL. Como não houve relação significativa entre a idade média durante a Fase Especialista e as latências de escolha (correlações de ordem de classificação de Spearman; correto: rs(13)=0.40, p=0.14; incorreto: rs(13)=0.30,p=0.27), análises adicionais focaram em avaliar se os dados de latência revelavam informações sobre carga cognitiva e dificuldade de tarefa. Primeiro, examinamos se o aumento da carga cognitiva exigida por TDLs mais difíceis se refletia nos dados de latência de escolha.

Correlações fortes e positivas de ordem de classificação de Spearman entre ambos os tipos de latência de escolha e nível de dificuldade de tentativa refletem um tempo de processamento mais longo necessário para tentativas mais difíceis (Fig. 5B; correto: rs (7)=0 0,93, p=0 .0002; incorreto: rs(6)=0.95,p=0.0003). Finalmente, avaliamos se o padrão geral de latências de escolha mais incorretas do que corretas encontrado na Fase Especialista era consistente para cada um dos TDLs separadamente. Um teste de Scheirer Ray Hare revelou efeitos principais significativos do tipo de latência (escolha correta, escolha incorreta; H (1)=27 0,97, p=1 0,2 107) e nível de dificuldade do teste (TDL1 – TDL9; H (7)=94.12, p=1.8 1017), mas nenhuma interação significativa (H(7)=0.97, p=1.00).

Os testes de postos sinalizados de Wilcoxon para amostras pareadas revelaram que as latências de escolha incorreta eram maiores do que as latências de escolha correta em todos os TDLs, demonstrando que os saguis levavam mais tempo para escolher se cometiam um erro, mesmo nas tentativas mais difíceis e, portanto, não escolhiam impulsivamente quando incorretos (Fig. 5C; TDL2:Z=3.26, p=0.0001; TDL3: Z=3.21, p=0.0002; TDL4: Z=3 .26,p=0.0001; TDL5: Z=3.26, p=0.0001; TDL6: Z=3.20, p =0. 0002; TDL7: Z=3.26, p=0.0001; TDL8: Z=3.14, p=0.0004;TDL9: Z=3 .26, p=0.0001).

Para avaliar o envolvimento dos saguis no DRST, quantificamos a proporção de testes iniciados que foram concluídos versus omitidos (nenhuma resposta dentro da janela de resposta do 12-). Não houve diferença significativa na taxa de conclusão do teste nas fases Iniciante, Aprendiz e Especialista (Fig. 6A; teste de Friedman; x2 (2)=1 0,73, p=0 0,42), indicando que os saguis eram equivalentemente envolvidos com a tarefa em todas as fases. Além disso, não houve relação significativa entre a idade e a proporção de testes concluídos em qualquer uma das Fases (Novato: rs(14)=0.044,p=0.08; Aluno: rs(14) {{14 }}.10, p=0.73; Especialista: rs(14)=0.30,p=0.27).

Finalmente, para avaliar se os saguis estavam igualmente envolvidos em porções de testes que eram mais difíceis (ou seja, TDLs mais elevados), quantificamos as taxas de conclusão para cada um dos TDLs de forma independente. Durante a fase Especialista, os saguis completaram 90% de cada um dos TDLs que encontraram, demonstrando envolvimento contínuo mesmo quando os testes se tornaram desafiadores, apesar de não terem restrição de água, testando na gaiola em uma sala que abrigava muitos outros animais e sendo livres para deixar o ambiente. câmara de teste a qualquer momento (Fig. 6B).

Tarefa de Tempo de Reação (RTT)

Para avaliar possíveis confusões não cognitivas para a interpretação de nossos resultados de DRST, medimos a velocidade do motor usando uma tarefa de tempo de reação. Nesta tarefa, os saguis iniciaram um teste e depois foram recompensados ​​​​por tocarem um único estímulo alvo colocado pseudo-aleatoriamente na tela (Fig. 7A). A correlação de ordem de classificação de Spearman, usada para determinar a relação entre idade e tempo de reação, revelou uma correlação forte e positiva entre essas variáveis, que alcançou significância estatística (Fig. 7C; rs (10)=0 0,87, p {{7 }}.0002).

Para determinar se foram observados tempos de reação aumentados relacionados à idade em cada um dos nove locais, ou se, para alguns locais, não houve associação relacionada à idade, correlacionamos a idade com o tempo de reação para cada um dos nove locais de estímulo possíveis separadamente. Encontramos fortes associações entre o avanço da idade e tempos de reação mais longos quando o estímulo alvo apareceu nos locais mais difíceis de alcançar na tela: todos os três locais na linha superior e as duas posições externas na linha do meio (linha superior, local 1: rs(10)=0.72, p=0.008; localização 2: rs(10)=0.68,p=0.015; localização 3: rs(10) {{ 16}}.70, p=0.012; linha do meio, localização 4: rs(10)=0.80, p=0.002; localização 5: rs(10) { {28}}.54, p=0.07;localização 6: rs(10)=0.60, p=0.04; linha inferior, localização 7:rs(10)=0.57, p=0.054; localização 8: rs(10)=0.44, p=0.15;localização 9: rs(10) {{ 52}}.31, p=0.32). Estes resultados demonstram que, com o envelhecimento, os saguis diminuíram a velocidade do motor.

Para avaliar se os déficits de velocidade motora relacionados à idade estavam associados ao desempenho do DRST, correlacionamos os tempos de reação no RTT com diversas variáveis ​​dependentes primárias do DRST. Não houve correlações significativas de Spearman entre o tempo de reação no RTT e qualquer uma das medidas DRST avaliadas, incluindo taxa máxima de aprendizagem (rs(10) =0,46, p=0,14), desempenho máximo medido pelo FSL (rs(10)=0.46, p=0.13) e taxa de conclusão do teste da Fase Especialista (rs(10)=0.44, p=0.15) . Estes resultados mostram que embora os saguis tenham diminuído a velocidade motora com a idade, isso não teve um impacto negativo no desempenho do DRST.

Tarefa de Razão Progressiva

Para avaliar outro potencial fator de confusão não cognitivo para a interpretação dos nossos resultados do DRST, medimos a motivação usando uma tarefa de razão progressiva. Nesta tarefa, os saguis foram obrigados a despender cada vez mais esforço (toques na tela) para ganhar uma recompensa do mesmo tamanho (Fig. 7B). Uma correlação de ordem de classificação de Spearman foi usada para determinar a relação entre a idade e o número de recompensas ganhas durante o PRT (Fig. 7D). Houve uma correlação forte e negativa entre essas variáveis, que foi estatisticamente significativa, indicando que com o avanço da idade, os saguis ficam menos motivados a gastar energia em troca de uma recompensa (rs(10)=0,82, p=0 0,001). Houve uma correlação negativa igualmente forte entre a idade e o ponto de interrupção, mostrando que o requisito de resposta final concluído dentro da sessão de 1-h foi menor com a idade (rs(10)=0,80, p {{13} }.002).

Para avaliar a relação entre a diminuição da motivação com a idade no PRT e o desempenho cognitivo no DRST, foram realizadas correlações de ordem de classificação de Spearman entre as recompensas ganhas no PRT e as principais variáveis ​​dependentes do DRST. Não houve correlações significativas entre as recompensas ganhas no PRT e qualquer uma das medidas DRST avaliadas, incluindo taxa máxima de aprendizagem (rs(10)=0.21, p= 0.52), ExpertPhase FSL (rs(10) )=0.31, p= 0.33) e taxa de conclusão do Expert Phasetrial (rs(10)=0.45, p=0.14).

Discussão

Este trabalho estabelece firmemente o sagui como um modelo-chave de comprometimento cognitivo relacionado à idade, com diversas vantagens. Isto é importante porque, como um NHP, o sagui oferece relevância translacional para os humanos, além daquela encontrada em roedores. Em comparação com os macacos de vida longa, a curta vida dos saguis permite estudos longitudinais de envelhecimento dentro de um período de tempo razoavelmente curto.

Neste estudo, realizamos uma caracterização comportamental abrangente de uma grande coorte de saguis. Esses saguis realizaram milhares de testes para avaliar a capacidade de aprendizagem e de memória de trabalho continuamente por até quatro anos. Esta duração da avaliação contínua é responsável por até 50% da vida útil do sagui adulto.

Além disso, os saguis começaram a treinar em idades que cobriam conjuntamente a vida útil, permitindo a avaliação das diferenças relacionadas à idade na aquisição da tarefa de memória de trabalho. Até onde sabemos, esses macacos foram submetidos ao perfil cognitivo mais completo de qualquer estudo sobre envelhecimento de saguis realizado até o momento, permitindo-nos identificar quais aspectos específicos do desempenho da tarefa são prejudicados com a idade.

Comparação com estudos anteriores sobre alterações cognitivas relacionadas à idade em macacos e saguis

Estudos anteriores de DRST concluíram que macacos macacos idosos têm memória de trabalho pior do que macacos jovens (Herndon et al., 1997; Moss et al., 1997). Os presentes resultados mostram que o sagui está associado a comprometimentos de aprendizagem e de memória de trabalho. Especificamente, descobrimos que o envelhecimento está associado ao atraso no início da aprendizagem, à taxa de aprendizagem mais lenta após o início e à diminuição do desempenho assintótico da memória de trabalho. Essas deficiências são evidentes em nosso estudo e podem não ter sido detectadas no macaco devido a diferenças importantes na implementação da tarefa.

Nos estudos com macacos, os macacos foram treinados para um alto nível de proficiência em uma tarefa retardada de não correspondência com a amostra (DNMS) antes da administração de um número relativamente pequeno de ensaios DRST (cem). Este projeto experimental assume que os macacos podem transferir a regra aprendida através do treinamento do DNMS para o DRST, sem nenhum treinamento adicional, e que eles executam imediatamente o DRST ao máximo. Não está claro se sim, dada a maior complexidade da tarefa do DRST. Em contraste, os macacos utilizados no presente estudo treinaram no DRST durante milhares de testes durante um período prolongado. Isso nos permitiu analisar tanto o aprendizado quanto o desempenho máximo separadamente, usando a mesma tarefa. É uma questão em aberto se o desempenho prejudicado de macacos idosos reflete um comprometimento da memória, um atraso no início da aprendizagem, uma taxa de aprendizagem mais lenta ou alguma combinação desses fatores.

Até à data, existe um estudo anterior sobre o envelhecimento cognitivo em saguis onde os dados foram recolhidos ao longo de vários anos (Rothwellet al., 2022). Este estudo anterior avaliou a discriminação visual e a flexibilidade cognitiva durante uma parte substancial da vida do sagui adulto. No entanto, existem várias diferenças importantes no projeto experimental entre este estudo anterior e o trabalho aqui relatado, que merecem discussão. Primeiro, Rothwell e colegas implementaram análises longitudinais e testaram saguis uma vez por ano, enquanto usamos análises transversais e medimos o desempenho cognitivo continuamente. A presente abordagem caracterizou densamente as trajetórias cognitivas individuais do envelhecimento, facilitando a análise de múltiplos aspectos do desempenho das tarefas. Embora tenhamos identificado deficiências relacionadas à idade em todas as fases do teste, Rothwell e colegas relataram deficiência apenas no último teste anual.

Em segundo lugar, os saguis inscritos no estudo de Rothwell e colegas começaram os testes aproximadamente com a mesma idade (quatro a seis anos de idade), e a deficiência foi identificada quando todos os animais tinham entre 8 e 10 anos de idade. variando de adulto jovem a geriátrico, e descobrimos que o comprometimento cognitivo ocorre ao longo da vida do sagui adulto, em linha com o que foi observado em humanos (Wu et al., 2021). Como o envelhecimento é inerentemente um processo heterogêneo, o fato de todos os saguis no O estudo de Rothwell e colegas mostrou que o comprometimento cognitivo é simultaneamente inesperado.

Uma possível explicação é que a variação dependente do estímulo na dificuldade da tarefa contribuiu para esse padrão. Por exemplo, alguns pares de estímulos utilizados nos primeiros três anos do estudo eram discrimináveis ​​por forma e cor, enquanto todos os estímulos utilizados no quarto ano diferiam apenas pela forma. Portanto, os saguis podem ter considerado os estímulos utilizados no ano terminal mais desafiadores, o que explica o declínio no desempenho. Além disso, os colegas de Rothwelland relataram que o prejuízo na tarefa de discriminação visual foi mais grave do que na tarefa de flexibilidade cognitiva. Isto é o oposto do que seria esperado de trabalhos publicados que demonstram que a flexibilidade cognitiva muitas vezes diminui com o envelhecimento, enquanto a discriminação visual normalmente não (Bartus et al., 1979; Lai et al., 1995). Nossos resultados estão alinhados com décadas de trabalho em macacos e humanos, demonstrando a relevância translacional do sagui como modelo de envelhecimento.

Padrões de erros revelam a abordagem dos Saguis

Uma vez que uma análise detalhada dos tipos de erros cometidos nas avaliações neurocognitivas pode, em humanos, prever o surgimento de prejuízos cognitivos futuros (Bondi et al., 1999; Thomas et al., 2018), investigamos os padrões de erros cometidos pelos saguis no DRST à medida que aprendiam a tarefa e quando estavam executando ao máximo. Trabalhos anteriores em macacos mostraram que o envelhecimento está associado ao aumento de erros perseverativos no DRST (Moss et al., 1997). Curiosamente, nossos resultados apenas recapitularam essa descoberta durante a Fase de Aprendizagem, e não durante as fases de iniciante ou especialista, apoiando a ideia de que o comprometimento do DRST de macacos idosos reflete o aprendizado e não os déficits de memória de trabalho. Além disso, os saguis mais velhos necessitavam de mais experiência antes de passarem de erros principalmente perseverantes para erros predominantemente de primazia. Nossa hipótese é que ambas as descobertas estão associadas ao comprometimento de aprendizagem que identificamos nos saguis e apoiam o aprendizado, em vez do comprometimento da memória de trabalho nos macacos idosos.

Finalmente, usamos o padrão de escolhas de erro para determinar se o desempenho do sagui foi afetado mais significativamente pela interferência proativa (isto é, a memória de trabalho completa proíbe a adição de novos objetos) ou pela interferência retroativa (isto é, informações recém-encontradas obscurecem memórias mais remotas). Descobrimos que, uma vez que os saguis apresentavam desempenho máximo, eles cometiam erros com mais frequência ao selecionar estímulos que apareciam no início do estudo. Isto apoia a ideia de que os saguis tinham mais dificuldade em lembrar estímulos mais remotos e que o desempenho era afetado de forma mais significativa pela interferência retroativa (Amit et al., 2003). Juntas, essas descobertas destacam a importância de analisar as pontuações dos processos, além das pontuações de desempenho, para compreender o comportamento de forma mais completa (Kaplan, 1988).

Déficits de velocidade motora relacionados à idade

Os déficits de velocidade motora relacionados à idade, medidos pelo aumento dos tempos de reação, estão bem documentados em roedores, NHPs e humanos (Bachevalier et al., 1991; Woods et al., 2015). Para compreender o impacto da idade no tempo de reação em nossos saguis, e para nos ajudar a controlar essa confusão não cognitiva ao interpretar nossos resultados de DRST, empregamos o RTT em um subconjunto de saguis que realizaram o DRST. Encontramos uma forte associação entre o aumento do tempo de reação e o aumento da idade. Criticamente, não encontramos associações entre o tempo de reação no RTT e qualquer uma das pontuações de desempenho do DRST, demonstrando que as deficiências na velocidade motora relacionadas à idade não são responsáveis ​​pelas deficiências no DRST.

Ao contrário dos nossos resultados do RTT, não encontramos quaisquer associações entre envelhecimento e latências de escolha no DRST. Descobrimos, no entanto, que as latências de escolha eram mais longas para TDLs mais difíceis, em todos os animais. Isto provavelmente ocorre porque as latências de escolha em tarefas cognitivas são aproximações da dificuldade da tarefa e da carga cognitiva (Bopp e Verhaeghen, 2018; Gray et al., 2018; DeBoeck e Jeon, 2019), e isso substitui os efeitos dos déficits motores relacionados à idade. Além disso, para todos os TDLs, os saguis responderam mais lentamente se a sua resposta estivesse incorreta do que correta, demonstrando que, mesmo quando os testes se tornaram mais difíceis, os saguis não responderam impulsivamente.

Déficits de motivação relacionados à idade

É bem sabido que roedores mais velhos, NHPs e humanos têm diminuição da motivação para ganhar recompensas (Lanctôt et al., 2017; Lizarraga et al., 2020; Jackson et al., 2021). Para avaliar o impacto potencial das mudanças na motivação relacionadas à idade no desempenho do DRST, empregamos o PRT bem estabelecido para quantificar a motivação em nossos saguis (Spinelli et al., 2004). Encontramos uma forte associação entre o aumento da idade e a diminuição da motivação para ganhar recompensas. No entanto, não identificamos qualquer relação entre a motivação no PRT e qualquer uma das pontuações de desempenho do DRST, demonstrando que as diminuições da motivação relacionadas à idade não foram responsáveis ​​por prejuízos no DRST.

Para avaliar diretamente a motivação para realizar o DRST, quantificamos a proporção de ensaios que os macacos completaram versus omitidos. Não encontramos nenhuma relação significativa entre a idade e a proporção de ensaios omitidos, ao contrário do que teríamos previsto a partir do desempenho dos saguis no PRT. Além disso, os saguis tinham a mesma probabilidade de completar os testes de cada TDL, demonstrando envolvimento no DRST mesmo quando os testes eram difíceis. Nossa hipótese é que quando os saguis não conseguiram completar um teste, foi provavelmente por causa de desatenção ou distração, e não por baixa motivação.

Em resumo, aqui estabelecemos o sagui como um modelo chave de comprometimento cognitivo relacionado à idade. Nossa abordagem caracterizou densamente as trajetórias de envelhecimento cognitivo em uma grande coorte de saguis realizando uma tarefa de memória de trabalho translacionalmente relevante. Através de uma avaliação rigorosa das pontuações do processo, mostramos que o comprometimento cognitivo pode ser detectado muito antes de poder ser medido pelas pontuações de desempenho geral. Esta estrutura levará a uma melhor compreensão do próprio processo de envelhecimento e poderá revelar por que é o maior fator de risco para doenças neurodegenerativas, como Doença de Alzheimer.

Referências

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