Neurogênese hipocampal adulta no envelhecimento e doença de Alzheimer Parte 1

Abstrato

Déficits cognitivos associados à doença de Alzheimer (AD) impactam severamente a vida diária de milhões de indivíduos afetados. O comprometimento progressivo da memória em pacientes com DA está associado à degeneração do hipocampo. O giro denteado do hipocampo, uma região crítica para funções de aprendizagem e memória, é um local de neurogênese adulta em mamíferos. Evidências recentes em humanos indicam que a neurogênese do hipocampo provavelmente persiste ao longo da vida, mas diminui com a idade e é notavelmente prejudicada na DA. Nossa compreensão de como a neurogênese suporta o aprendizado e a memória em adultos saudáveis ​​está apenas começando a emergir. A extensão em que a diminuição da neurogênese contribui para o declínio cognitivo no envelhecimento e na DA permanece pouco compreendida. No entanto, estudos em modelos de roedores de DA e outras doenças neurodegenerativas levantam a possibilidade de que o direcionamento da neurogênese possa melhorar a disfunção cognitiva na DA. Aqui, revisamos o progresso recente na compreensão de como a neurogênese adulta é impactada no contexto do envelhecimento e da DA.

Palavras-chave

Doença de Alzheimer; Neurogênese hipocampal adulta; Neurogênese no Envelhecimento Saudável; DA e o Nicho Neurogênico;Efeitos de Cistanche.

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Introdução

A doença de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativa debilitante e implacavelmente progressiva que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Indivíduos que sofrem de DA desenvolvem deficiências de memória que afetam severamente a vida diária. O córtex entorrinal e o hipocampo desempenham um papel fundamental na etiologia da DA (Braak e Braak, 1991; Thompson et al., 2003). Estudos histológicos e de imagem indicam que o córtex entorrinal é afetado no início da DA (Go´mez-Isla et al., 1996), seguido de disseminação para o hipocampo e córtex cerebral (Braak et al., 2006). Além da degeneração, a DA é caracterizada pelo acúmulo de estruturas patológicas, incluindo placas extracelulares compostas por beta-amilóide (Ab), um produto de clivagem da proteína precursora de amilóide (APP) e emaranhados intracelulares compreendendo tau hiperfosforilada. A presença de placas e emaranhados no hipocampo está fortemente correlacionada com o declínio cognitivo (Naslund et al., 2000). No entanto, características adicionais do hipocampo provavelmente serão importantes para a compreensão do declínio cognitivo na DA e para o desenvolvimento de novos tratamentos. Ao contrário da maioria das regiões do cérebro de mamíferos adultos, o hipocampo abriga células-tronco neurais (NSCs) que podem gerar novos neurônios, um processo denominado neurogênese. No entanto, nossa compreensão de como a neurogênese do hipocampo é prejudicada na DA ou mesmo no envelhecimento saudável está apenas começando a emergir. Aqui, revisamos o progresso recente na compreensão de como a neurogênese do hipocampo adulto é impactada no contexto do envelhecimento e da DA.

Neurogênese hipocampal adulta

A neurogênese adulta em roedores e primatas não humanos tem sido investigada em profundidade há décadas (Altman e Das, 1965; Gould et al., 1999), com vários estudos estabelecendo a extensão em que a neurogênese ao longo da vida ocorre em humanos (Boldrini et al., 2018; Eriksson et al., 1998; Ernst et al., 2014; Johansson et al., 1999a, 1999b; Knoth et al., 2010; Moreno-Jimenez et al., 2019; Spalding et al., 2013; Tobin et al. al., 2019). NSCs do hipocampo na zona subgranular (SGZ) geram principalmente neurônios granulares denteados, que são neurônios excitatórios que compõem a maior parte do giro denteado (DG) (Figura 1). Funcionalmente, o DG recebe informações do córtex entorrinal, enviando informações através do circuito trissináptico para CA3 e CA1, desempenhando assim um papel crítico no aprendizado e na memória. Aqui, discutimos a dinâmica da neurogênese adulta em roedores DG e evidências de neurogênese nessa área em humanos.

Neurogênese adulta em roedores

A maior parte do nosso conhecimento da neurogênese do hipocampo adulto vem do trabalho em roedores. Experimentos iniciais em ratos usando timidina-H3 identificaram a formação de novos neurônios granulares no DG adulto (Altman e Das, 1965; Cameron et al., 1993). Estudos posteriores combinaram a incorporação de análogos de timidina com um marcador de neurônios maduros (NeuN), confirmando ainda mais que os NSCs se dividem e podem se diferenciar em neurônios granulares maduros no SGZ do DG (Kuhn et al., 1996). Usando metodologias semelhantes, outros encontraram evidências de neurogênese ao longo da vida na zona subventricular (SVZ) dos ventrículos laterais (Luskin, 1993). O bloqueio da formação contínua de novos neurônios interrompe o desempenho cognitivo, indicando que a neurogênese adulta é um componente crítico do circuito do hipocampo (Imayoshi et al., 2008). Vários estudos apoiam ainda mais essa noção e mostram que a neurogênese do hipocampo adulto gera neurônios que são importantes na aprendizagem e na memória, bem como na regulação emocional (Sahay et al., 2011; Shors et al., 2001). Notavelmente, a neurogênese adulta é regulada por pistas ambientais e comportamentais. Exercício e enriquecimento ambiental (EE) são bem conhecidos por aumentar a neurogênese e o desempenho cognitivo em roedores saudáveis. Além disso, o treinamento em tarefas de aprendizagem e memória dependentes do hipocampo produz um aumento acentuado na sobrevivência de novas células granulares no GD (Aimone et al., 2006; van Praag et al., 2005). Em contraste, estresse, envelhecimento e neurodegeneração são potentes reguladores negativos da neurogênese adulta (Gould e Tanapat, 1999; Kuhn et al., 1996).

A maioria dos NSCs no cérebro adulto está em um estado quiescente e não está proliferando ativamente. As NSCs quiescentes podem se tornar ativadas e se dividir para gerar células-filhas que retornam à quiescência (auto-renovação) ou se diferenciam em neurônios ou células gliais (Codega et al., 2014). Em camundongos, o processo de neurogênese ocorre ao longo de aproximadamente 7 semanas e pode ser dividido em quatro fases: (1) ativação da célula precursora, (2) sobrevivência precoce, (3) maturação pós-mitótica precoce e (4) maturação tardia (Ambrogini et al., 2004; Kempermann et al., 2015) (Figura 1). Durante a fase precursora, NSCs quiescentes semelhantes a astrócitos são ativadas e se dividem simetricamente para gerar novas NSCs ou assimetricamente para gerar um progenitor e um NSC (Bond et al., 2015). As NSCs podem se autorrenovar, enquanto as células progenitoras têm capacidade proliferativa limitada e podem se diferenciar em neurônios ou células gliais. Neuroblastos recém-gerados, progenitores com destino neuronal, recebem entrada GABAérgica e se desenvolvem em neurônios imaturos (Tozuka et al., 2005). Durante a fase inicial de sobrevivência, até 50% das células são eliminadas por apoptose, reduzindo o número de neurônios recém-gerados (Dayer et al., 2003). Novos neurônios que sobrevivem além de 2 semanas migram para a camada de células granulares (GCL), começam a desenvolver axônios e dendritos e eventualmente se integram à rede do hipocampo (Kempermann et al., 2003). A fase inicial de maturação pós-mitótica inclui alongamento do axônio, formação da espinha dendrítica e formação da sinapse (Sun et al., 2013), que é amplamente governada pela atividade da rede, como entradas GABAérgicas (Piatti et al., 2011). Finalmente, a fase de maturação tardia é caracterizada por uma mudança de expressão de calretinina para expressão de calbindina e o desenvolvimento de assinaturas eletrofisiológicas de células granulares mais antigas (Ambrogini et al., 2004; Brandt et al., 2003). Durante esse tempo, novos neurônios formam sinapses glutamatérgicas e entram em um período crítico com um limiar reduzido para potencialização de longo prazo em comparação com os neurônios recém-nascidos. Essas alterações são importantes para a sobrevivência celular, mediando a plasticidade sináptica e a codificação da memória (Aimone et al., 2006; Schmidt-Hieber et al., 2004).

O processo de neurogênese ocorre em um nicho especializado que inclui componentes característicos da matriz extracelular, estruturas vasculares distintas e uma série de fatores secretados. Embora uma descrição completa da arquitetura de nicho e sua influência na neurogênese esteja além do escopo desta revisão (ver Bond et al., 2015), o nicho é crítico para apoiar a neurogênese saudável. Interrupções no nicho neurogênico podem levar a prejuízos de aprendizagem e memória, enquanto o rejuvenescimento do nicho envelhecido pode resgatar a cognição (Navarro Negredo et al., 2020).

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Neurogênese no cérebro humano adulto

Três métodos independentes foram usados ​​para avaliar a proliferação e a neurogênese no cérebro humano adulto: incorporação de bromodesoxiuridina (BrdU), imuno-histoquímica com marcadores para neurônios imaturos e medições de DNA -14 de carbono radioativo (Boldrini et al., 2018; Eriksson et al., 1998; Ernst et al., 2014; Knoth et al., 2010; Moreno-Jimenez et al., 2019; Sorrells et al., 2018; Spalding et al., 2013). A primeira evidência de neurogênese adulta em humanos veio de um estudo de Eriksson et al. (1998) em que a incorporação do análogo de timidina BrdU foi usada para identificar células em proliferação no cérebro. Células BrdU-positivas co-expressando marcadores neuronais foram observadas tanto no GCL do GD quanto na SVZ. Desde esse relatório inicial, vários estudos relataram a neurogênese adulta em humanos (Boldrini et al., 2018; Ernst et al., 2014; Johansson et al., 1999a, 1999b; Knoth et al., 2010; Moreno-Jimenez et al. , 2019; Spalding et al., 2013). Historicamente, o nível absoluto de formação de novos neurônios em humanos tem sido difícil de quantificar, e tem havido alguma controvérsia sobre a magnitude da neurogênese pós-natal. Uma estimativa dos dados de incorporação de carbono -14 indica que a neurogênese hipocampal adulta contínua ocorre com uma taxa de renovação anual estimada de 1,75% nessa região (Spalding et al., 2013).

No entanto, deve-se notar que alguns estudos falharam em detectar uma geração significativa de novos neurônios pós-desenvolvimento em humanos (Cipriani et al., 2018; Sanai et al., 2011; Sorrells et al., 2018). Embora fatores adicionais possam desempenhar um papel, a incapacidade de detectar novos neurônios no cérebro adulto pode ser devida aos diferentes métodos de fixação de tecidos e inconsistências nas condições de armazenamento de longo prazo das amostras de autópsia. Um estudo recente abordou essas questões técnicas subjacentes, que podem ser particularmente importantes para a detecção do marcador de neurônio imaturo DCX (Flor-Garcia et al., 2020). Este trabalho, juntamente com avanços recentes no desenvolvimento de tecnologias inovadoras, como a genômica de célula única, abre caminho para estudos futuros para determinar com precisão a extensão em que a neurogênese adulta ocorre em indivíduos saudáveis ​​e doentes.

Neurogênese no Envelhecimento Saudável

Está bem documentado que a neurogênese adulta diminui no envelhecimento fisiológico em mamíferos. Em roedores, a neurogênese diminui significativamente com a idade nos nichos SVZ e DG, com uma perda severa de proliferação em 20-24 meses (Enwere et al., 2004; Kempermann et al., 1998). Os primeiros estudos usando a incorporação de BrdU em ratos relataram uma diminuição significativa da proliferação de progenitores no hipocampo envelhecido, tão baixo quanto 10% dos níveis de adultos, resultando em geração reduzida de novas células granulares. Também foi observado que a proporção relativa de ciclagem para NSCs quiescentes muda ao longo do envelhecimento, com menos NSCs no estado de divisão ativa (Dı´az-Moreno et al., 2018; Kalamakis et al., 2019). Além disso, é provável que o pool geral de NSCs seja esgotado e a proporção de divisões celulares simétricas para assimétricas se torne distorcida (Encinas et al., 2011; Moore et al., 2015). Estudos posteriores confirmaram que há uma diminuição na neurogênese aos 6 meses de idade no camundongo, o que se correlaciona com um declínio nas funções cognitivas e sensoriais (Imayoshi et al., 2008; Kempermann et al., 1997).

Ambos os fatores intrínsecos e ambientais influenciam a neurogênese dos mamíferos, inclusive em animais idosos. Por exemplo, o exercício voluntário pode resgatar defeitos da neurogênese relacionados à idade (van Praag et al., 2005). Estudos de parabiose revelaram que a presença de inflamação sistêmica no ambiente envelhecido impede a neurogênese. Por outro lado, quando animais velhos são expostos ao ambiente sistemático de animais mais jovens por meio de parabiose, a neurogênese e o desempenho cognitivo aumentam (Villeda et al., 2014). Além disso, uma rede altamente integrada de sinais é necessária para manter a neurogênese saudável ao longo da vida, e alterações nessas vias de sinalização durante o envelhecimento têm sido associadas ao declínio da neurogênese (por exemplo, BMP, Notch, Wnt, EGF e IGF). Várias alterações celulares intrínsecas associadas à idade afetam a neurogênese em animais idosos, incluindo alterações transcricionais, metabólicas, proteostáticas e epigenéticas (para uma revisão aprofundada, consulte Audesse e Webb, 2020). Por exemplo, uma das principais características associadas à idade das NSCs é a deterioração do controle de qualidade da proteína, incluindo a função autofagia-lisossoma, a atividade das chaperonas e o processamento agregado geral. Todos esses processos são alterados à medida que os NSCs envelhecem (Audesse et al., 2019; Leeman et al., 2018; Moore et al., 2015; Vonk et al., 2020).

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Envelhecimento e Neurogênese Humana

Semelhante aos roedores, há evidências indicando um declínio na neurogênese do hipocampo durante o envelhecimento em humanos. Moreno-Jimenez et al. (2019) quantificaram neurônios DCX-positivos imaturos em 13 pacientes saudáveis ​​sem doença neurológica observável, 43 e 87 anos de idade. Células DCX-positivas foram identificadas em cada um dos 13 pacientes, com a porcentagem de células DCX-positivas no GD diminuindo com a idade. Marcadores adicionais de estágios progressivos de diferenciação neuronal (por exemplo, PROX1, PSANCAM, NEUN e bIII-tubulina) demonstraram maturação defeituosa de células DCX-positivas em pacientes com DA. Esses marcadores, bem como marcadores conhecidos de maturação, como as proteínas de ligação ao cálcio calretinina (neurônios imaturos iniciais) e calbindina (estágio tardio de maturação), serão úteis em estudos futuros para dissecar completamente a dinâmica da neurogênese defeituosa em indivíduos idosos. Moreno-Jimenez et al. 2019). Um segundo estudo analisando o tecido cerebral do hipocampo de 28 indivíduos humanos entre 14 e 79 anos de idade concluiu que a neurogênese persiste no cérebro envelhecido, mas que o número de progenitores neurais e neurônios imaturos no DG dos pacientes jovens e idosos permaneceu semelhante. No tecido envelhecido, no entanto, houve menos angiogênese, neuroplasticidade e um pool quiescente menor no DG anterior em comparação com o tecido jovem (Boldrini et al., 2018). Assim, nesses estudos, foi relatado que a neurogênese adulta persiste durante a vida adulta em humanos e diminui com a idade. Até que ponto os mecanismos responsáveis ​​por esse declínio são evolutivamente conservados ainda não está claro. Embora o estudo da neurogênese adulta em humanos permaneça desafiador devido ao acesso limitado a NSCs adultas humanas, tecnologias recentes, como genômica de célula única e reprogramação celular, ajudarão a preencher essa importante lacuna em nossa compreensão da neurogênese adulta.

DA e o Nicho Neurogênico

Os sintomas da DA incluem perda progressiva de memória e déficits cognitivos graves. Os pacientes com DA sofrem uma perda significativa de neurônios e conexões sinápticas, inclusive no córtex entorrinal e no hipocampo (Braak et al., 2006). Notavelmente, o córtex entorrinal fornece a entrada principal para células granulares denteadas, incluindo aquelas nascidas na idade adulta. A presença de placas extracelulares e emaranhados neurofibrilares intracelulares são consideradas as principais características da DA em pacientes.

Existem duas classes principais de DA, DA rara familiar (FAD) e DA esporádica (SAD) altamente prevalente. A FAD está associada a mutações nos genes APP, presenilin-1 (PS-1) e PS-2 e patologia que geralmente se desenvolve entre as idades de 50 e 60 anos (Scheuner et al. , 1996). O SAD é tipicamente de início mais tardio do que o FAD, e é frequentemente associado a um alelo específico do gene APOE (Corder et al., 1993). É importante ressaltar que em ambas as classes de DA, os pacientes exibem placas, emaranhados e disfunção cognitiva debilitante.

As placas e emaranhados presentes na DA compreendem agregados Ab extracelulares e proteína tau neurofibrilar mal dobrada, respectivamente. As placas AB geralmente se formam no início da progressão da doença, antes que os sintomas cognitivos sejam perceptíveis (Glenner e Wong, 1984). Essa descoberta desencadeou a "hipótese amilóide", que é a ideia de que os produtos de clivagem de APP, como Ab42, são a causa fundamental da DA, levando eventualmente à disfunção sináptica, gliose, perda neuronal e patologia tau (Hardy, 2009) . A APP é clivada pela enzima beta-secretase no terminal N e pela gama-secretase no terminal C. A clivagem pela gama-secretase produz proteínas Ab de diferentes comprimentos, Ab40 e Ab42 (Eckman e Eckman, 2007). Os níveis de Ab42 são aumentados na DA e é mais provável que Ab42 do que Ab40 precipite e forme agregados (Vassar e Citron, 2000). Muitas mutações associadas com FAD de início precoce afetam a clivagem de APP, de modo que há mais Ab42 do que Ab40 gerado e presente em cérebros com DA (Scheuner et al., 1996). Evidências sugerem que a deposição de Ab desempenha um papel na patologia da DA (Hardy e Selkoe, 2002); no entanto, as abordagens terapêuticas direcionadas aos processos de deposição e clivagem de amiloide falharam em aliviar os sintomas da doença em ensaios clínicos (Panza et al., 2019). Portanto, se a deposição de Ab é causal permanece em questão.

Benefícios Cistanche

Mais recentemente, foram propostas hipóteses alternativas para um mecanismo baseado em amiloide para a causalidade da DA. De acordo com a "hipótese da tau", a hiperfosforilação da proteína tau associada aos microtúbulos (MAPT) causa a DA por meio da formação de emaranhados neurofibrilares. Acredita-se que o acúmulo de emaranhados de tau interrompa processos celulares críticos, como o transporte de proteínas, levando à disfunção neuronal e à morte (Ebneth et al., 1998; Simic et al., 2016). Embora seja aparente que ambas as placas Ab e emaranhados tau estão presentes em cérebros com DA, como essas duas características interagem e contribuem para a patogênese da DA ainda não está claro. Além disso, estudos recentes no campo implicam inflamação sustentada, estresse oxidativo e atividade microglial como contribuintes para a doença (Huang et al., 2016; Sudduth et al., 2013). Outros mecanismos contribuintes continuam a surgir, incluindo a degeneração causada por interações entre peptídeos amiloides e macromoléculas no nicho do hipocampo (por exemplo, ácido palmítico, metais) que podem causar degeneração retrógrada no córtex entorrinal (Young, 2020). Estudos futuros são necessários para explorar completamente essas hipóteses e seu impacto a longo prazo na progressão da doença.

Kelsey R. Babcock,1 John S. Page,2,3 Justin R. Fallon,3,4,5 e Ashley E. Webb4,5,6,7,

1. Programa de Pós-Graduação em Neurociência, Brown University, Providence, RI 02912, EUA

2. Warren Alpert Medical School da Brown University, Providence, RI 02912, EUA

3. Departamento de Neurociência, Brown University, Providence, RI 02912, EUA

4. Carney Institute for Brain Science, Brown University, Providence, RI 02912, EUA

5. Centro de Neurociência Translacional, Brown University, Providence, RI 02912, EUA

6. Departamento de Biologia Molecular, Biologia Celular e Bioquímica, Brown University, Providence, RI 02912, EUA

7. Centro de Biologia do Envelhecimento, Brown University, Providence, RI 02912, EUA