Morfologia adrenal como indicador de controle de doenças em longo prazo em adultos com deficiência clássica de 21- hidroxilase

Fundo:Monitoramento de adultos comdeficiência clássica de 21-hidroxilase(21OHD) é um desafio devido às variações nas condições clínicas e laboratoriais. Além disso, as diretrizes para imagens adrenais em 21OHD ainda não estão disponíveis. Avaliamos a relação entre a morfologia adrenal e o status de controle da doença na 21OHD clássica.

Métodos:Este estudo retrospectivo e transversal incluiu 90 pacientes adultos com 21OHD e 270 controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo. Avaliamos o volume adrenal, a largura e a presença de tumor por meio de tomografia computadorizada abdominal e avaliamos as correlações do volume e largura adrenal com o estado hormonal. Nós investigamos o desempenho diagnóstico do volume e largura adrenal para identificar o status bem controlado em pacientes com 21OHD (17 -hidroxiprogesterona [17-OHP]<10 ng/mL). 

Resultados:A morfologia adrenal de 21Pacientes com OHD apresentaram hipertrofia(45,6%), tamanho normal (42,2%) e hipotrofia (12,2%). Tumores adrenais foram detectados em 12 pacientes (13,3%). O volume e a largura adrenal dos pacientes com 21OHD foram significativamente maiores que os dos controles (18,2±12,2 mL vs. 7,1±2,0 mL, 4,7±1,9 mm vs. 3,3±0,5 mm, P<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

Conclusão:O volume e a largura adrenal podem ser parâmetros quantitativos confiáveis ​​para monitoramentopacientes com 21OHD clássica.

Palavras-chave:Hiperplasia adrenal congênita;Córtex adrenal; Volume adrenal; Andrógenos

INTRODUÇÃO

A hiperplasia adrenal congênita é umadoença autossômica recessivacausada por esteroidogênese prejudicada, e a deficiência de 21-hidroxilase (21OHD) é responsável por aproximadamente 95% dos casos [1]. Como os adultos com 21OHD apresentam um amplo espectro de deficiência enzimática e características clínicas, é um desafio alcançar a supressão androgênica adrenal e a reposição ideal de esteróides simultaneamente. O subtratamento resulta em excesso de andrógenos e insuficiência adrenal, enquanto o tratamento excessivo causa síndrome de Cushing iatrogênica e síndrome metabólica, cujos componentes incluem obesidade e hipertensão [2,3]. Tradicionalmente, a 17 -hidroxiprogesterona (17-OHP) tem sido medida como indicador terapêutico para controle hormonal. Em estudos recentes, a androstenediona, o 21-desoxicortisol e os 11-andrógenos oxigenados têm sido recomendados como marcadores confiáveis ​​para o controle de doenças; no entanto, essas medições hormonais não estão disponíveis na prática clínica [4]. Além disso, os níveis-alvo ideais desses hormônios não foram estabelecidos, uma vez que o intervalo de referência e o tempo de amostragem variam [4]. Assim, é necessário outro marcador para reflectir o controlo da doença.

A volumetria adrenal tem sido utilizada para avaliar as dimensões das glândulas adrenais normais e para caracterizar doenças específicas que podem afetar o parênquima adrenal [5-9]. A imagem adrenal não é recomendada rotineiramente em pacientes com 21OHD [4], mas pode ser considerada em pacientes com uma longa história de mau controle da doença, terapia inconsistente ou doença de difícil controle como regra geral [10]. Estudos anteriores investigaram a correlação entre o volume adrenal e o estado hormonal [11,12]. Contudo, o significado clínico do volume adrenal em pacientes com 21OHD não foi bem demonstrado.

Comparamos a morfologia adrenal, incluindo largura e volume dos membros, entre pacientes clássicos com 21OHD e controles saudáveis. Além disso, pretendemos reunir mais evidências sobre a relação entre volume adrenal e parâmetros bioquímicos em pacientes com 21OHD e avaliar o valor diagnóstico devolume adrenalcomo umdoença de longo prazomarcador de controle.

MÉTODOS

População do estudo

O Conselho de Revisão Institucional do Hospital Universitário Nacional de Seul aprovou este estudo retrospectivo e dispensou a exigência de consentimento informado (IRB no.: H-2004-147-1118). Entre novembro de 2016 e março de 2021, identificamos 308 pacientes com 21HD que visitaram a clínica endócrina do nosso centro. Entre estes, 95 pacientes preencheram os seguintescritério de inclusão: (1) age >18 anos; (2) foram submetidos a tomografia computadorizada (TC) abdominal para imagem adrenal; e (3) foram submetidos à avaliação hormonal no mesmo dia da tomografia computadorizada. Excluímos três pacientes com 21OHD não clássica e dois pacientes submetidos à adrenalectomia unilateral. Este estudo incluiu um total final de 90 pacientes (44 homens e 46 mulheres; idade média de 29,7±7,9 anos).

Para comparações demorfologia adrenalevolume, este estudo incluiu 270 controles pareados por idade e sexo (135 homens e 135 mulheres com idade média de 31,7±3,9 anos) que foram submetidos a TC abdominal para exames de saúde. Excluímos pacientes com massas adrenais ou quaisquer doenças endócrinas conhecidas que pudessem afetar suas glândulas adrenais.

Dados clínicos e bioquímicos

Revisamos os registros médicos eletrônicos de cada paciente e recuperamos os dados da consulta para exames de tomografia computadorizada. O índice de massa corporal (IMC) foi definido como peso corporal dividido pela altura ao quadrado (kg/m2). Medimos a pressão arterial usando uma técnica automatizada na posição sentada após um descanso de 20-minutos.

Também avaliamos o regime atual de glicocorticóides e fludrocortisona de cada paciente. Os equivalentes de dose diária de glicocorticóide foram calculados da seguinte forma: hidrocortisona, 1; prednisolona/prednisona, 4; e dexametasona, 70 [13]. Os equivalentes de dose de glicocorticóides e a dose de fludrocortisona foram divididos pela área de superfície corporal (ASC) para normalização.

Amostras de sangue em jejum matinal para exames laboratoriais foram coletadas antes dos pacientes tomarem medicamentos esteróides. Os exames laboratoriais incluíram hormônio adrenocorticotrófico plasmático (ACTH), 17- OHP, androstenediona, 11 -hidroxitestosterona (11 -OHT), 11 -hidroxi androstenediona (11 -OHA), testosterona, sulfato de progesterona (Preg-S), testosterona total e atividade de renina plasmática. Categorizamos pacientes com 21OHD em grupos bem controlados e mal controlados de acordo com os níveis séricos de 17-OHP [4], usando um nível de 17-OHP inferior a 10 ng/mL como ponto de corte para o poço -grupo controlado correspondente a um nível duas vezes superior ao limite superior normal [3].

Incluímos obesidade, hiperglicemia, hipertensão e dislipidemia como morbidades metabólicas, que foram modificadas a partir dos critérios harmonizadores da síndrome metabólica [14]. A definição de cada morbidade metabólica está descrita nos materiais suplementares.

Protocolo de tomografia computadorizada

Todos os pacientes com 21OHD foram submetidos a TC abdominal sem contraste (n=83) ou com contraste (n=7) usando tomógrafos multidetectores (64 a 128 canais). No grupo controle, todos os pacientes foram submetidos à TC abdominal com contraste (n=270). As tomografias computadorizadas foram realizadas em posição supina, com varredura desde o topo do diafragma até a margem inferior da sínfise púbica. Todas as varreduras foram adquiridas em uma única apneia para minimizar artefatos de movimento e registro incorreto. As configurações detalhadas foram as seguintes: colimação, 64×00,625 mm ou 128×00,6 mm; tempo de rotação do pórtico, 0,5 segundos; tom, 0,891 ou 0,65; espessura da fatia, 3 mm; intervalo de reconstrução, 3 mm; e matriz, 512×512.

As imagens foram adquiridas usando energia de tubo de 80 a 120 kVp e tecnologia de modulação automática de corrente de tubo disponível para cada fornecedor (Care Dose 4D, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemanha; Dose Right and Tube Current Modulation, Philips Medical Systems, Best, Holanda; ou AutomA, GE Medical Systems, Milwaukee, WI, EUA). Para TC com contraste, as imagens da fase portal foram obtidas 70 segundos após a administração do meio de contraste. Meio de contraste iodado na concentração de 350 mgI/mL foi administrado na veia periférica da extremidade superior por meio de um injetor automático de energia em uma dosagem total de 1,5 mL/kg durante 30 segundos.

Análise de imagem

Dois radiologistas (TMK e SYK com 6 e 16 anos de experiência em imagens geniturinárias, respectivamente) que desconheciam as informações clínicas relacionadas revisaram todas as imagens de TC usando um sistema de arquivamento e comunicação de imagens (Infinitt, Infinitt Healthcare, Seul, Coréia).

A morfologia adrenal foi classificada em hipertrofia, tamanho normal e hipotrofia de acordo com largura do membro maior ou igual a 5 mm, maior ou igual a 2 mm<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

Para avaliação volumétrica das glândulas adrenais, um radiologista (TMK) segmentou manualmente o parênquima adrenal de cada lado em imagens axiais de TC usando software disponível comercialmente (MEDIP, Medical IP, Seul, Coréia). Para fazer medidas volumétricas, desenhamos manualmente a margem das glândulas supra-renais o mais próximo possível da superfície da glândula para excluir o tecido adiposo adjacente, o fígado, a veia cava inferior, o baço e a cauda pancreática. Evitamos cuidadosamente o tumor porque queríamos focar no volume do parênquima. O volume adrenal total foi calculado combinando ambos os lados do volume do parênquima adrenal. Também segmentamos os tumores adrenais independentemente do parênquima, e o volume total do tumor foi calculado como a soma de todos os tumores segmentados. Todos os processos foram realizados em uma janela abdominal padrão com largura de 300 e nível de 40. Para avaliar a confiabilidade interobservador, outro radiologista (SYK) realizou medições adicionais de 90 21 pacientes com OHD da mesma maneira.

Além disso, realizamos análises da composição corporal total utilizando um programa de software dedicado (DEEPCATCH, Medical IP). O programa de software fornece segmentação totalmente automática de componentes do corpo com uma precisão média de segmentação de 97% em comparação com a segmentação manual [15]. A área seccional L3 (cm2) do músculo esquelético, gordura visceral abdominal e gordura subcutânea foram quantificadas automaticamente. A área total de gordura abdominal foi calculada somando as áreas de gordura visceral abdominal e gordura subcutânea. Além disso, a circunferência da cintura (cm) foi medida automaticamente no nível da ponta superior do osso do quadril. Um endocrinologista (HNJ) confirmou os resultados da segmentação automática. Comparamos a composição corporal dos pacientes com 21OHD entre os grupos bem controlados e mal controlados.

Ensaios bioquímicos

Os níveis plasmáticos de ACTH foram medidos por meio de ensaio imunorradiométrico (Cisbio Bioassays, Saclay, França) com coeficientes de variação (CV) intra e interensaio de 3,7% e 3,8%. Kits de radioimunoensaio (RIA) CT (Asbach Medical Products GmbH, Obrigheim, Alemanha) foram usados ​​para medir os níveis séricos de 17- OHP e sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S). Os CVs intra e interensaio para os níveis de 17-OHP foram de 4,6% e 7,7%, respectivamente, e os respectivos CVs para os níveis de DHEA-S foram de 3,6% e 6,5%. Os níveis séricos totais de testosterona foram medidos com um kit TESTO-CT2 (Cisbio Bioassays). Os CV intra e interensaios para testosterona total foram de 3,1% e 5,2%, respectivamente. A atividade da renina plasmática foi medida com um kit PRA RIA (TFB Inc., White Lake, MI, EUA), com CV intra e interensaio de 3,8% e 6,7%, respectivamente. Esteroides adrenais, incluindo androstenediona, 11 -OHT, 11 -OHA, testosterona e Preg-S foram perfilados quantitativamente por cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS), conforme descrito anteriormente [16]. Com base nas concentrações séricas individuais, também calculamos a proporção metabólica de 11 -hidroxitestosterona para testosterona (11 -OHT/T) para indicar a atividade da 11 -hidroxilase testicular.

Definição de morbidade metabólica

Patients with a BMI >25 kg/m2 foram considerados obesos. A hiperglicemia, que incluiu diabetes mellitus e pré-diabetes, foi definida como valor de hemoglobina A1c maior ou igual a 5,7%, nível de glicemia de jejum maior ou igual a 100 mg/dL ou uso de qualquer medicamento antidiabético oral. ou terapia com insulina. Hipertensão foi definida como pressão arterial sistólica maior ou igual a 130 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica maior ou igual a 85 mm Hg ou uso de qualquer medicamento anti-hipertensivo. A dislipidemia foi definida como um painel lipídico anormal (colesterol total maior ou igual a 240 mg/dL, colesterol de lipoproteína de baixa densidade maior ou igual a 160 mg/dL, triglicerídeos maior ou igual a 150 mg/dL, ou alto colesterol de lipoproteína de densidade<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

Análise estatística

Para comparações entre grupos, utilizamos o teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas e o teste t independente ou o teste U de Mann-Whitney para variáveis ​​contínuas, conforme apropriado. O teste de Kruskal-Wallis com análise post hoc de Conover foi realizado para comparar 17-OHP e androstenediona entre os pacientes com 21OHD de acordo com a morfologia adrenal. Realizamos análises de subgrupos do volume adrenal total de acordo com o fenótipo, regularidade da menstruação e presença de tumores adrenais. Utilizamos coeficientes de correlação de Spearman para análise de correlação, para os quais variáveis ​​​​com distribuição não normal (todos os parâmetros bioquímicos e volume adrenal) foram transformados em log.

Uma análise das características operacionais do receptor foi realizada para avaliar a acurácia diagnóstica do volume e largura adrenal para discriminar pacientes com 21OHD entre a população normal, bem como para prever o grupo bem controlado e pacientes com pelo menos uma morbidade metabólica. A concordância interobservador foi avaliada por meio do coeficiente de correlação intraclasse (CCI), com valores de CCI de<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0,8 interpretado como indicando concordância ruim, moderada, boa e excelente, respectivamente. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SPSS versão 25 (IBM, Armonk, NY, EUA) e valores de P de<0.05 were considered statistically significant.