Lesão renal aguda é agravada por resposta excessiva por estresse epitelial induzido por glicocorticóides

A lesão renal aguda (LRA) é um problema clínico desafiador associado à alta morbimortalidade e é uma complicação comum em pacientes críticos com covid -19. Em lesão renal aguda, as células epiteliais tubulares (TEC) são a parte principal da lesão, e a recuperação de lesão renal aguda depende da plasticidade do TEC [1]. No rim com lesão aguda, a resposta ao estresse apropriada promove a ativação adequada do mecanismo de reparo, para que o rim possa ser completamente reparado após a lesão [1]. No entanto, se a resposta ao estresse renal for excessiva, os danos causados ​​pelo LRA não podem ser completamente reparados e progredirem à lesão renal crônica (DRC) e até leva a doenças renais crônicas e insuficiência renal [2]. Como a resposta ao estresse causada pelo LRA prevê a progressão da DRC, prevenir ou interromper as reações de estresse adverso é de importância clínica central não apenas no estágio de lesão aguda, mas também no estágio de reparo pós-lesão [3]. No entanto, o mecanismo celular pelo qual as células epiteliais tubulares renais respondem ao estresse não é totalmente compreendido e ainda não há consenso sobre se os glicocorticóides devem ser usados ​​durante lesão renal aguda.

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Recently, The article Glucocorticoids induce a maladaptive, led by Postdoctoral Zhou Luping, member of Xu Yong's research team, Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Southwest Medical University, as the first author and Professor Thomas Worzfeld, Institute of Pharmacology, University of Marburg, Germany, as the corresponding author epithelial stress response to aggravate acute kidney injury is published online in The Journal Science Translational Medicine. Através de RNA seq, ATAC SEQ, Renal TEC Glucocorticóide Receptor (GR) Nocaute específico, dano ao DNA e análise metabólica, este estudo revelou o mecanismo molecular e os alvos farmacológicos da resposta ao estresse adverso do TEC em lesão aguda e reparo. Ele fornece uma nova perspectiva para uma melhor compreensão da lesão renal aguda exacerbada por glicocorticóides sintéticos (como a dexametasona).

Neste estudo, primeiro conduzimos um estudo de coorte de pacientes com covid -19 e descobrimos que 64% dos pacientes com covid se grave -19 com LRA tiveram a deposição de mioglobina em TEC, indicando que os danos na mioglobina ao Tec é o principal mecanismo da severa.

Portanto, os autores usaram mioglobina para construir modelos de mouse de AKI e observaram os efeitos da dexametasona com ou sem o glicocorticóide sintético no rim de camundongos com lesão aguda. Os resultados mostraram que a dexametasona aumentou os danos nos rins! Qual é o mecanismo molecular? Para responder a essa pergunta, o autor estabeleceu pela primeira vez um modelo in vitro de lesão renal aguda - modelo 3D in vitro de tubulóides renais, referidos como "tubulóides" [4]. Verificou-se que a estimulação da mioglobina regulou a expressão de genes relacionados ao estresse oxidativo dos tubulóides e NGAL, um marcador de danos nos tubulóides renais. A análise de Na-seq de tubulóides tratados com mioglobina por 12 h mostrou que a mioglobina ativou a resposta inflamatória e a apoptose dos tubulóides, e a ativação desses sinais inflamatórios é pelo menos parcialmente regulada por NF-κB. Posteriormente, os tubulóides tratados com mioglobina foram tratados como ATAC-seq, e os resultados confirmaram novamente o papel regulatório da NF-κB na lesão de TEC induzida por mioglobina. Além disso, tanto a análise de enriquecimento do motivo de ligação ao fator de transcrição quanto a análise ATACSEQ mostraram que os tubulóides tratados com mioglobina aumentaram a ligação de fatores de transcrição que controlam a diferenciação e proliferação das células, incluindo KLF4, KLF9 e EGR1.

A análise de transcrição de tubulóides tratados com mioglobina mostrou que o HSD11B2, o gene para editar a enzima 11 - hsd2, foi significativamente regulado (z-escore:-0. 9). 11 - A enzima HSD2 é uma enzima de bioconversão catalítica que desativa ativa 11 - hidroxi-glucocorticóides (como cortisol ou corticosterona) como {12}}}}}} keticocortss (12}}}}}}} 11- desidrocortosterona) [5]. Os autores então detectaram a expressão da enzima 11 - HSD2 em modelos animais humanos e Aki, e os resultados mostraram que a enzima {18}}} hsd2 foi significativamente regulada em modelos animais e animais humanos e aki, enquanto a fosforilação (ativação da grama) foi regulamentada por cima. A lesão renal aguda leva à ativação de receptores glicocorticóides, inibindo a inativação de glicocorticóides ativos endógenos? Para responder a essa pergunta, os autores conduziram duas experiências independentes: 1. Os ratos AKI foram tratados com o esteróide 11 - inibidor da hidroxilase metirapona para observar o efeito do bloqueio da formação de glicocorticóides endógenos no AKI; 2. 2. Um camundongo transgênico foi construído, no qual o gene nr3c1 codificador GR foi especificamente inativado no TEC (Genotype Pax 8- Cre) e o efeito de nocaute específico de GR no TEC no AKI. Os resultados mostraram que a aplicação da metirapona e o nocaute específico do GR tiveram efeito protetor óbvio no rim. Em resumo, a ativação endógena do receptor glicocorticóide induzida pela AKI agrava a lesão do TEC.

Para analisar o mecanismo pelo qual a ativação de GR agrava a lesão do TEC, os autores trataram tubulóides com mioglobina e observaram o efeito da dexametasona com ou sem dexametasona na lesão do TEC pelo RNaseq. Os resultados mostraram que a dexametasona regulou a expressão do índice de lesões TEC KRT20. Curiosamente, a dexametasona não mostrou o efeito anti-inflamatório esperado nos dados neste artigo, mas aumentou o dano ao DNA do TEC e inibiu a expressão de genes relacionados ao reparo de dupla fita de DNA. Estes incluem BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, DNA2, EXO1, FANCD2, MRE11, RAD51, RAD51AP1, RAD54L, RPA2, XRCC2 e XRCC3.

Os danos e reparos do DNA estão intimamente relacionados ao metabolismo celular [6]. O sinal GR desempenha um papel importante na regulação do metabolismo energético do músculo esquelético, fígado e células de tecido adiposo [7]. Portanto, os autores continuaram a explorar o papel da dexametasona no metabolismo celular. Tanto a coloração do tecido renal humano quanto a cultura in vitro mostraram que a dexametasona regulou a expressão do gene da resposta ao estresse FKBP51, inibiu a expressão de mTORC1, um maior complexo de metabolismo celular e a ativação de S6, um sinal a jusante de mTOR. Sabe -se que o mTORC1 promove a tradução de proteínas [8], por isso injetamos puromicina nos modelos de camundongos AKI para avaliar o efeito do nocaute da GR na síntese de proteínas após lesão renal em camundongos. Os resultados mostraram que o nocaute de GR aumentou significativamente a síntese proteica após a lesão. No entanto, o bloqueio farmacológico da via de sinalização do mTOR - a aplicação da rapamicina - bloqueou o efeito protetor do nocaute de GR no rim. Tomados em conjunto, esses dados confirmam o papel regulatório da via de sinalização do mTOR na resposta ao estresse adverso do TEC mediado por GR.

O sinal do mTOR está intimamente relacionado à função mitocondrial [9]. Portanto, os autores concluíram que a ativação do sinal GR e a inibição do mTOR pode prejudicar a respiração mitocondrial no TEC, enquanto o nocaute de GR pode estimular a respiração mitocondrial no TEC. Os resultados mostraram que o knockout específico para GR do TEC induziu o enriquecimento de genes relacionados à respiração mitocondrial e regulou a expressão de genes relacionados à respiração mitocondrial. Essa regulação positiva da expressão gênica não foi observada em camundongos saudáveis ​​sem LRA, ressaltando a correlação entre a sinalização de GR e a respiração mitocondrial em condições de estresse. Além disso, o tamanho mitocondrial nos modelos de camundongo AKI induzido por mioglobina em especificamente GR foi maior em comparação com os controles, e o uso de dexametasona inibiu a função respiratória mitocondrial.

Em resumo, através da análise de modelos de mouse AKI induzidos por mioglobinuri e modelos 3D in vitro de túbulos renais humanos e de camundongos, este artigo revela que os glicocorticóides endógenos agravam a lesão de TEC por sinalizações de GRUTOUs causados ​​pelo gluclorcorto dos glucocortoides. Essa resposta adversa do estresse obstrui os programas transcricionais necessários para o reparo do DNA, amplifica as quebras de dupla fita de DNA induzidas por danos e inibe a atividade do mTOR e a bioenergia mitocondrial. Os autores nocautearam especificamente o Tec GR, que efetivamente reverteu o dano ao TEC causado por lesão renal aguda, e esse efeito protetor dependia da proteção dos programas transcricionais necessários para o reparo do DNA e a manutenção da atividade do mTOR e da função normal bioenergética das mitocôndrias.

Como Cistanche trata a doença renal?

Cistancheé uma medicina tradicional de ervas chinesas usadas por séculos para tratar várias condições de saúde, incluindo doença renal. É derivado das hastes secas deCistanche Deserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos de Cistanche sãoglicosídeos feniletanóides, Echinacosídeo, eActeoside, que foram encontrados para se beneficiarsaúde renal.

A doença renal, também conhecida como doença renal, refere -se a uma condição na qual os rins não estão funcionando corretamente. Isso pode resultar em um acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar a doença renal ASE através de vários mecanismos.

Em primeiro lugar, verificou -se que Cistanche possui propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar o ônus dos rins e impedir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, o Cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão alta, uma complicação comum da doença renal.

Além disso, Cistanche demonstrou ter efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do corpo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. O IES ajuda a neutralizar os radicais livres e reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados em Cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e inibem a peroxidação lipídica.

Além disso, verificou-se que Cistanche tem efeitos anti-inflamatórios. A inflamação é outro fator -chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias de Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibir a ativação das vias obrigatórias da inflamação, aliviando a inflamação nos rins.

Além disso, Cistanche demonstrou ter efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode ser desregulado, levando a inflamação excessiva e danos nos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imune, modulando a produção e a atividade de células imunes, como células T e macrófagos. Essa regulamentação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e evitar mais danos aos rins.

Além disso, foi encontrado Cistanche para melhorar a função renal, promovendo a regeneração de tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de resíduos e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, levando à função renal danificada. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e melhorar a saúde renal geral.

Além desses efeitos diretos nos rins, verificou -se que a Cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas no corpo. Essa abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, pois a condição geralmente afeta vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que CHE tem efeitos protetores nos vasos hepáticos, cardíacos e sanguíneos, que são comumente afetados pela doença renal. Ao promover a saúde desses órgãos, a Cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e evitar complicações adicionais.

Em conclusão, Cistanche é uma medicina tradicional de ervas chinesas usadas por séculos para tratar a doença renal. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, anti-inflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e proteger os rins contra danos adicionais. , Cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando -a uma abordagem holística para o tratamento da doença renal.