Uma revisão abrangente das técnicas de neuromodulação em doenças neurodegenerativas: uma ferramenta útil para a prática clínica? Parte 2

O DLPFC é a principal, mas não a única região alvo da EMTr. Precuneus é uma região parietal ventralsuperior envolvida na memória episódica, no processamento visuoespacial e no estado global de consciência, uma vez que é um núcleo funcional da rede de modo padrão (DMN; [58]).

A memória episódica é a capacidade de armazenar uma experiência ou cena específica em nosso cérebro. Esse tipo de memória é muito utilizado em nossas vidas, como lembrar o caminho até um lugar, a cena de uma festa, o rosto de uma pessoa, etc. Memória é a capacidade do nosso cérebro de armazenar informações, incluindo o processo de aprendizagem. , lembrando, compreendendo e aplicando informações.

Memória episódica e memória são inseparáveis. Em primeiro lugar, a memória episódica requer o apoio da memória. Se não tivermos uma certa reserva de memória, não poderemos armazenar no cérebro a cena vivenciada. Em segundo lugar, a memória episódica pode treinar e melhorar a memória. Ao melhorar constantemente a observação das cenas e a memória dos detalhes, podemos aumentar a capacidade do cérebro de armazenar e extrair informações, melhorando assim a nossa memória.

E como melhorar nossa memória e memória episódica? É muito simples. Podemos atingir nossos objetivos através de alguns exercícios e treinamentos. Por exemplo, olhe e observe mais as cenas e coisas que você vivenciou e preste atenção para descobrir os detalhes e diferenças nelas; ao mesmo tempo, devemos também usar mais notas, desenhos, simulações e outros métodos para ajudar a memória. Então, também podemos melhorar nossa memória através do aprendizado e do pensamento. Por exemplo, aprender novos conhecimentos e habilidades, resolver problemas e pensar logicamente pode exercitar o cérebro e melhorar a memória.

Em suma, a memória episódica e a memória promovem-se e apoiam-se mutuamente. Somente por meio de exercícios e treinamento contínuos podemos dominar melhor a memória episódica e a memória e tornar nossos cérebros mais flexíveis e saudáveis. Acredito que enquanto persistirmos e perseverarmos alcançaremos resultados satisfatórios! Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória, pois Cistanche tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde de o sistema nervoso. Além disso, Cistanche também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Alteração de conectividade no DMN e outras redes foi observada durante o estágio inicial da DA [59]. Koch et al. [60] usaram EMT para estimular o precuneus em 14 pacientes com DA em estágio inicial usando EMTr-AF de 20 Hz no precuneus esquerdo por um total de 20 sessões em duas semanas.

No final do treinamento, eles observaram uma melhora seletiva na memória episódica, comparando a estimulação real com uma condição simulada. Alguns estudos exploraram o efeito da EMTr em diferentes locais que se acredita estarem subjacentes às funções cognitivas envolvidas na sintomatologia da DA.

Lee et al. [61] estimularam 27 prováveis ​​pacientes com DA em diferentes regiões do cérebro por seis semanas usando EMTr de 10 Hz combinada com uma tarefa cognitiva. Os locais de estimulação foram divididos em dois clusters compostos por três regiões cada, e sua estimulação foi alternada durante cada uma das seis semanas.

Este tipo de protocolo foi implementado em um sistema dedicado para administração de EMTr combinado com treinamento cognitivo computadorizado (CCT) denominado Sistema NeuroAD (Neuronix Ltd., Tel Aviv, Israel).

Este sistema integra TMS neuronavegado e CCT e revela-se um instrumento terapêutico eficaz de baixo risco. As tarefas cognitivas foram escolhidas para cada sessão de acordo com a função cognitiva subtendida pelas regiões cerebrais estimuladas.

Após o treinamento, os pacientes apresentaram melhora significativa na memória, na linguagem e principalmente no escore geral do ADAS-Cog. Resultados semelhantes com uma abordagem semelhante também foram observados por Rabey e Dobronevsky [62].

Em estudo recente, a estimulação de regiões semelhantes em diferentes sessões diárias foi adotada por Sabbagh et al. [63] em uma grande amostra de pacientes com DA, incluindo 131 participantes.

Após 30 sessões de HF-rTMS de 10 Hz com CCT, eles observaram melhorias nas pontuações da ADAS-Cog e da escala Clinical Global Impression of Change (CGIC) não imediatamente após o treinamento, mas cinco semanas após o término do tratamento. Seus resultados mostraram que seu protocolo foi particularmente eficaz em pacientes com DA leve apresentando escores ADAS-Cogs basais < 30.

Finalmente, os efeitos a longo prazo da EMTr foram explorados por Nguyen et al. [64]. Em seu estudo, eles usaram o sistema NeuroAD mencionado acima, combinado com séries adicionais de pulsos de EMTr fornecidos a 10 Hz durante uma tarefa de memória.

Observaram melhora na escala ADAS-Cog imediatamente após o término do treinamento. No entanto, num seguimento de seis meses, esta melhoria foi mantida apenas pelos cinco pacientes que apresentaram maiores melhorias pós-treinamento.

Em um estudo aberto subsequente, eles recrutaram cinco pacientes que apresentaram menos melhorias no acompanhamento de seis meses e administraram mais duas semanas de EMTr [65].

Esta intervenção adicional levou a uma redução do declínio cognitivo e a uma diminuição dos sintomas comportamentais, como a apatia. Este estudo sugere que, em alguns pacientes, cinco a seis semanas de EMTr combinada com TC podem levar a melhorias cognitivas que duram um ano. A Tabela 1 contém as principais informações sobre os estudos revisados.

3.1.2. Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua-tDCS

A técnica de estimulação elétrica transcraniana mais utilizada no tratamento da DA é a ETCC em sua configuração anódica. No entanto, a maioria destes estudos são estudos de caso único ou piloto que mostram resultados encorajadores, mas necessariamente preliminares [76,77].

Algumas das primeiras evidências dos potenciais benefícios terapêuticos da ETCC vêm de um estudo que empregou ETCC anódica em regiões temporais bilaterais por 30 minutos diários durante cinco dias [78].

Neste estudo, uma melhora no desempenho da memória de reconhecimento visual persistiu por um mês após o tratamento ter sido observado. Mais recentemente, outro estudo adotando dez sessões de ETCC anódica por 20 min nas regiões temporoparietais esquerda e direita mostrou melhorias no mini-exame do estado mental (MEEM), no teste do desenho do relógio e nos escores do MoCA apenas no grupo ETCC real, em conjunto com uma melhoria nas pontuações da Escala de Depressão de Cornell em grupos de ETCC real e ETCC simulada [79].

Finalmente, a aplicação de ETCC anódica domiciliar foi adotada pela Imet al. [80]. Neste estudo, a ETCC anódica foi administrada por um período prolongado de seis meses a pacientes divididos em um grupo de estimulação real e um grupo simulado.

Após esse período, foram observados a pontuação do MEEM e o desempenho no teste de nomeação de Boston. Além disso, foi observada uma estabilização marginal do desempenho em algumas funções executivas, em comparação com um declínio geral observado no grupo sham.

No entanto, o efeito causal da ETCC não foi confirmado em todos os estudos. Por exemplo, Cotelli et al. [81] estudaram o efeito da ETCC no DLPFC esquerdo por 25 min em 10 sessões. Eles dividiram a amostra em três grupos: um com tarefa de memória tdCS + CCT real, um com tarefa de memória ETCC + CCT placebo e uma tarefa de memória ETCC + motora. treinamento.

Seus resultados mostraram uma melhoria no desempenho dos testes de associação de nomes de rosto em ambos os grupos que realizaram tarefas de memória CCT, independentemente do protocolo ETCC, não mostrando nenhum efeito aditivo da aplicação real do ETCC.

Outro estudo adotando seis sessões de ETCC anódica no DLPFC esquerdo por 20 minutos em duas semanas não conseguiu observar diferenças significativas entre ETCC real e simulada em escores de apatia, inventário neuropsiquiátrico (NPI), escala depressiva ADAS-Cog e Cornell (82).

Os autores sugeriram que a falta de resultados significativos poderia ser causada principalmente pelo estágio moderado de DA de seus pacientes, o que poderia prejudicar os mecanismos de neuroplasticidade [83,84], juntamente com o número limitado de sessões de ETCC adotadas no estudo. Resultados inconclusivos semelhantes foram observados por Bystad et al. [85] estimulando o lobo temporal esquerdo por 30 minutos em 10 sessões.

Apesar de uma tendência observada de melhor desempenho de recordação retardada no grupo real de ETCC em comparação ao placebo, em geral, eles não conseguiram encontrar diferenças significativas no desempenho de memória entre os grupos.

Este resultado pode ser causado por diferenças individuais, como a espessura do crânio, que pode influenciar a eficácia do tratamento [86], e porque sua amostra era composta por pacientes com DA em estágio avançado, o que parece reduzir os resultados terapêuticos positivos [87].

Apesar de algumas evidências encorajadoras, os resultados dos tratamentos baseados em ETCC nem sempre são consistentes entre os estudos, destacando a necessidade de um tamanho de amostra maior, integração com medidas neurofisiológicas precisas para melhor definir o alvo dos tratamentos, e mais coerência nos desenhos experimentais em termos de duração e número de sessões de estimulação e uniformidade de resultados clínicos para obter uma imagem mais clara da eficácia da ETCC na DA [88,89].

A Tabela 2 contém as principais informações sobre os estudos revisados.

3.1.3. Estimulação Transcraniana por Corrente Alternada-tACS

Embora o tACS tenha mostrado potencial no arrastamento de bandas de frequência específicas, resultando na modulação de funções cognitivas em indivíduos saudáveis, apenas recentemente alguns esforços foram empregados na administração desta técnica em pacientes com DA.

Sabe-se que a atividade oscilatória gama é anormal em pacientes com DA [106]. A atividade gama tem sido associada à comunicação córtico-cortical, ao processamento multissensorial e à integração em diferentes regiões do cérebro [66,107]. Por esse motivo, Naro et al. [108] estimularam seis regiões diferentes no hemisfério esquerdo usando tACS para avaliar o arrastamento da frequência gama em DA, MCI e participantes saudáveis.

Os resultados mostraram que os pacientes com DA não apresentaram nenhum efeito modulador do tACS em comparação com os participantes com DCL e saudáveis. Curiosamente, os pacientes com MCI com perfis gama semelhantes à DA desenvolveram DA dentro de dois anos a partir do final do treinamento, sugerindo que o tACS gama poderia ser usado como uma potencial ferramenta de diagnóstico precoce para a DA.

Alguns estudos optogenéticos sugeriram que a atividade gama dirigida externamente poderia reduzir as deposições de A e os níveis de p-Tau (109). Num estudo recente, Dhaynaut et al. [90] utilizaramtACS na faixa de frequência gama (40 Hz) por 20 sessões (uma sessão) em lobos temporais bilaterais. Após o tratamento com tACS, foi observada uma tendência de diminuição da p-Tau intracerebral, especialmente nos lobos temporais, sugerindo uma potencial nova abordagem terapêutica para a manifestação neurofisiológica da DA.

3.1.4. Outras técnicas de neuroestimulação

Além do TMS mencionado acima e do tDCS e do tACS, outras novas técnicas de NIBS menos difundidas podem modular direta ou indiretamente a atividade cerebral, como o transportador de assimetria radioelétrica (REAC), ultrassom focalizado (FU) e estimulação de pulso transcraniano (TPS) com ultrassom.

O transportador de assimetria radioelétrico (REAC) é um dispositivo biomédico que permite a indução de uma pequena corrente em uma porção do tecido biológico através da emissão de microondas muito fracas na faixa de frequência Wi-Fi [110].

Essas microondas podem induzir pequenas alterações na atividade cerebral que podem durar muito tempo após a estimulação. Essas novas técnicas de neuroestimulação não invasivas também têm sido utilizadas em pacientes com DA por meio da estimulação do lóbulo da orelha com uma série de rajadas de radiofrequência de 500 ms. Os pacientes foram submetidos a dois ciclos de tratamento consistindo de 18 sessões em cada ciclo, com intervalo médio de seis meses entre os ciclos.

Após o primeiro ciclo, houve melhora em todos os índices de funcionamento cognitivo e comportamental (ou seja, MEEM; NPI; atividade de vida diária, AVD; e atividade instrumental de vida diária, AIVD).

Melhorias adicionais em todos esses índices, exceto ADL, foram observadas após o segundo ciclo de tratamento [111]. Um dos fatores mais limitantes dos tratamentos farmacológicos é que a maioria das partículas químicas no fluxo sanguíneo não são capazes de passar pelo sangue cerebral. barreira, uma interface reguladora que determina a entrada de substâncias no cérebro [91].

O ultrassom focalizado (FU) é uma estimulação não invasiva que pode forçar de forma seletiva, transitória e segura a abertura da barreira hematoencefálica para aumentar o fluxo sanguíneo em regiões específicas do cérebro e permitir a passagem de medicamentos. Recentemente, alguns estudos adotaram com sucesso a FU para abrir a barreira sangue-cérebro em pacientes humanos com DA [112–114].

Dois desses estudos demonstraram que a aplicação de FU na substância branca no córtex pré-frontal direito poderia causar com segurança uma abertura da barreira sangue-cérebro com duração de 24 horas [113] e uma conectividade funcional reduzida em estado de repouso na rede frontoparietal ipsilateral com duração de ao mesmo tempo [112]. O outro estudo relatou uma abertura seletiva da barreira cérebro-sangue no hipocampo e no córtex entorrinal, demonstrando que é possível modular a permeabilidade da barreira cérebro-sangue na estrutura muito específica do cérebro humano para fornecer tratamentos farmacológicos diretamente às regiões-alvo sem observar alterações significativas. piora clínica e efeitos colaterais aversivos.

Entretanto, a adoção de tais técnicas e suas potenciais implicações terapêuticas necessitam de muitos mais estudos para fornecer protocolos terapêuticos precisos e confiáveis. Finalmente, entre as técnicas de estimulação cerebral baseadas em ultrassom, há também uma técnica de sonicação clínica baseada em pulsos ultracurtos únicos de ultrassom (estimulação de pulso transcraniano, TPS).

Isto foi recentemente usado em um estudo de Beisteineret al. [115] em que são apresentadas a estimulação cerebral por ultrassom e as primeiras observações dos efeitos a longo prazo. Neste estudo, os autores incluíram dados de simulação, medições laboratoriais com crânios e cérebros de ratos e humanos e, finalmente, modulações in vivo de potenciais evocados somatossensoriais em indivíduos saudáveis ​​(controlados simulados) e 35 pacientes com doença de Alzheimer adquirida em um ambiente multicêntrico. Os resultados mostraram grandes margens de segurança e neuromodulação dose-dependente.

Uma alta tolerabilidade ao tratamento e nenhum efeito colateral importante foram relatados. Os escores neuropsicológicos melhoram significativamente após o tratamento com TPS e a melhora dura até três meses e se correlaciona com uma regulação positiva da rede de memória, conforme revelado pelos dados de fMRI.

Esses resultados incentivam a ampla aplicação neurocientífica e a tradução do método para terapia clínica e estudos clínicos randomizados controlados por simulação. A Tabela 3 contém as principais informações sobre os estudos revisados.

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