Uma revisão abrangente das técnicas de neuromodulação em doenças neurodegenerativas: uma ferramenta útil para a prática clínica? Parte 1

Resumo:

Justificativa e Objetivos: As doenças neurodegenerativas que afetam tipicamente os idosos, como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a demência frontotemporal, são geralmente caracterizadas por comprometimento cognitivo significativo que piora significativamente ao longo do tempo.

As doenças neurodegenerativas são doenças comuns que afetam a saúde física dos idosos, e a mais comum dessas doenças é a doença de Alzheimer. Essa doença afeta a capacidade cognitiva e a memória dos idosos, dificultando a realização das tarefas diárias e da vida, e até mesmo necessitando de cuidados. Embora este fenômeno seja muito comum em nossa sociedade, precisamos olhar para esta questão de forma positiva.

Em primeiro lugar, embora a doença de Alzheimer afecte a memória dos idosos, isso não significa necessariamente que a sua qualidade de vida será reduzida. As pessoas com demência geralmente ainda conseguem ser membros ativos de suas vidas diárias. Pode haver algumas atividades que exijam cuidados ou ajuda especial, mas esses desafios podem ser superados. Além disso, estudos demonstraram que as pessoas com doença de Alzheimer podem obter grande conforto e felicidade recuperando as suas memórias e regressando a experiências passadas.

Em segundo lugar, a doença de Alzheimer nem sempre é irreversível. Sabemos agora que certos factores podem retardar ou impedir o seu desenvolvimento. Por exemplo, manter-se fisicamente apto, praticar exercício físico regularmente, seguir uma dieta saudável e participar em atividades sociais pode reduzir significativamente o risco de desenvolver a doença de Alzheimer. Esses hábitos simples também podem melhorar a memória, fortalecer a saúde mental e melhorar a qualidade de vida.

Finalmente, precisamos de compreender que a demência não é culpa dos familiares ou dos pacientes. Embora esta doença possa trazer desafios para algumas famílias, também pode ser vista como uma oportunidade para os membros da família interagirem e ajudarem uns aos outros. Através de apoio e cuidados externos, podemos ajudar os pacientes a adaptar-se melhor à doença e a alcançar uma vida significativa.

Em suma, embora as doenças neurodegenerativas dos idosos possam afetar a memória das pessoas, através de uma atitude positiva, medidas preventivas e apoio dos familiares, os pacientes podem ter uma vida significativa nas suas vidas e receber os cuidados e atenção espiritual adequados. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é uma medicina tradicional chinesa com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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Até o momento, faltam opções farmacológicas viáveis ​​para os sintomas cognitivos nessas condições clínicas. Vários estudos recentes empregaram técnicas de neuromodulação para tentar contrastar a deterioração dos pacientes.

Materiais e Métodos: Realizamos uma revisão aprofundada da literatura sobre o estado da arte da contribuição dessas técnicas nas doenças neurodegenerativas.

Resultados: A presente revisão relata que as técnicas de neuromodulação direcionadas ao comprometimento cognitivo ainda não permitem tirar nenhuma conclusão definitiva sobre sua eficácia clínica, embora as evidências preliminares sejam muito encorajadoras.

Conclusões: Estudos futuros e mais robustos deverão avaliar as potencialidades e limitações da aplicação destas promissoras ferramentas terapêuticas às doenças neurodegenerativas.

Palavras-chave: doença de Alzheimer; comprometimento cognitivo; demência frontotemporal; neuropsicologia; doença de Parkinson; reabilitação; estimulação.

1. Introdução

As doenças neurodegenerativas que atingem os idosos são uma prioridade de saúde pública em todo o mundo, com repercussões médicas, psicológicas e económicas significativas.

Os distúrbios mais comuns são a doença de Alzheimer (DA), a demência frontotemporal (DFT) e a doença de Parkinson (DP). A sua prevalência e incidência aumentaram dramaticamente com a idade nas últimas décadas e espera-se que continuem a crescer devido ao aumento contínuo da duração média de vida na maioria dos países.

As doenças neurodegenerativas não são homogêneas em seus perfis clínicos e fisiopatologia subjacente, embora sejam tipicamente caracterizadas por comprometimento cognitivo significativo.

O tempo e a precisão do diagnóstico são fatores cruciais, pois permitiriam o planejamento de um manejo clínico oportuno e adequado.

Como atualmente não estão disponíveis tratamentos farmacológicos eficazes para sintomas cognitivos e motores, nos últimos anos vários estudos começaram a investigar a contribuição potencial das técnicas de neuromodulação (como técnicas de estimulação cerebral não invasivas, NIBS) na deterioração contrastada dos pacientes.

Após uma apresentação das características epidemiológicas e clínicas mais proeminentes de cada distúrbio, a presente revisão aprofundada relata os estudos de técnicas de neuromodulação de última geração visando o comprometimento cognitivo em doenças neurodegenerativas.

Nosso duplo objetivo é mostrar as evidências preliminares atualmente disponíveis na área e sugerir que pesquisas futuras avaliem as potencialidades e limitações dessas opções terapêuticas promissoras.

1.1. Perfis clínicos de doenças neurodegenerativas

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa generalizada que representa mais de 60% dos diagnósticos de demência entre os idosos [1]. A neurofisiologia da DA é caracterizada principalmente pelo acúmulo extracelular de placas de peptídeo amilóide (A) e emaranhados neurofibrilares intracelulares contendo proteína tau fosforilada nas regiões corticais e subcorticais [2,3].

Essas anormalidades locais desafiam a integridade cerebral em grande escala, causando atrofia global da substância branca e cinzenta envolvendo as regiões frontais, córtex cingulado e temporal e precuneus, atrofia seletiva do hipocampo e aumento do volume ventricular [4–6].

É provável que danos em larga escala nos circuitos neurais estejam subjacentes aos sintomas clínicos da DA, uma vez que os tratamentos destinados a reduzir a acumulação de amiloide revelam-se ineficazes na redução do declínio cognitivo e de memória [7].

Estas manifestações neurofisiológicas precedem o aparecimento de sintomas clínicos comportamentais e psiquiátricos, pelo que a sua detecção precoce é um factor diagnóstico crucial [8]. As primeiras alterações cognitivas perceptíveis envolvem perda progressiva de memória, recuperação prejudicada do conhecimento semântico, atenção visuoespacial reduzida e desorientação topográfica [9–11], especialmente na DA de início precoce [12].

Então, a progressão da doença espalha as anormalidades em grande escala, envolvendo redes de longo alcance [3], causando comprometimento grave das funções executivas [13] e amnésia anterógrada [14].

Uma cura definitiva para a DA ainda não foi encontrada, uma vez que a etiologia ainda é desconhecida e a patogênese não é clara (para uma revisão, ver [15]). Por esta razão, os principais protocolos terapêuticos só podem tentar atenuar a progressão da doença, reduzindo os sintomas ou retardando o seu aparecimento para manter um nível suficiente de funcionamento físico, psicológico e social [16].

A demência frontotemporal (DFT) é um distúrbio neurodegenerativo que compartilha diferentes pontos em comum com a DA, mas, diferentemente da DA, não envolve deterioração do hipocampo, preservando assim memórias episódicas e autobiográficas [17,18].

As manifestações clínicas da DFT são heterogêneas, mas é possível identificar duas variantes principais: a variante comportamental (bvFTD) e a afasia progressiva primária (PPA), que por sua vez é dividida em uma variante semântica (svPPA), uma variante não fluente (nfvPPA) e variante alogopédica (lvPPA).

A variante comportamental (bvFTD) é caracterizada pela deterioração dos córtices frontal e pré-frontal que determinam anormalidades comportamentais e comprometimentos das funções executivas e da memória de trabalho [19], bem como déficits de atenção, comportamentos perseverativos e rigidez mental [20,21].

Nos últimos estágios da progressão da doença, o envolvimento do DLPFC leva a déficits significativos nas habilidades de planejamento e organização [22]. A variante semântica (svPPA) é caracterizada pela degeneração dos córtices temporais anterior, médio e inferior esquerdo [23,24] que está relacionada à perda do significado das palavras [19].

Os principais sintomas do svPPA incluem perda de memória semântica nos domínios verbal e não verbal, dificuldades em reconhecer nomes e rostos de pessoas conhecidas, anomia e dificuldades de leitura e ortografia.

O comprometimento na execução de tarefas não-verbais sugere que o svPPA é uma doença que afeta a integridade do conhecimento semântico, e não uma condição puramente relacionada à linguagem [25].

A variante não fluente/agramática (nfvPPA) é caracterizada por atrofia cortical no giro frontal inferior esquerdo, córtex pré-motor e ínsula anterior [26]. Essa atrofia causa fala agramática, déficits na compreensão de sentenças sintaticamente complexas e apraxia da fala, enquanto o significado semântico de palavras isoladas geralmente é preservado [18,27].

O terceiro tipo de PPA é chamado PPA logopênico (lvPPA). Esta forma é caracterizada por atrofia do córtex temporal posterior esquerdo e do lobo parietal inferior, resultando em anomia, disfluência, repetição prejudicada de sentenças, gramática simplificada, porém preservada, e prejuízos no nível fonológico e sintático do processamento lexical [18].

A doença de Parkinson (DP) é classicamente caracterizada por uma série de deficiências motoras que incluem tremor, acinesia, rigidez e instabilidade postural. Também foi amplamente demonstrado que o declínio cognitivo é um sintoma importante e muitas vezes ainda mais debilitante da DP [28].

Em muitos casos, o comprometimento no domínio cognitivo pode ser tipicamente classificado como comprometimento cognitivo leve (MCI) completo [29].

O exame neuropsicológico das funções cognitivas em pacientes com DP geralmente revela déficits leves a moderados no domínio visuoespacial, atenção, memória de trabalho (MT), processamento emocional [30] e uma diminuição geral nas funções executivas [31].

1.2. Visão geral das técnicas de neuroestimulação

As conquistas tecnológicas disponibilizaram recentemente ferramentas inovadoras potencialmente úteis para pesquisadores e médicos. Para o objetivo da presente revisão, focaremos agora nas técnicas de neuroestimulação.

A neuroplasticidade é um dos principais alvos de diferentes protocolos cognitivos, físicos, farmacológicos e de neuroestimulação [32]. A neuroplasticidade pode ser induzida através da estimulação direta de regiões cerebrais alvo através de diferentes técnicas de estimulação cerebral não invasiva (NIBS).

Essas técnicas podem estimular o cérebro, fornecendo estimulação magnética (TMS) ou corrente contínua (tDCS) e corrente alternada (tACS) de fora do crânio. Devido ao seu poder de modular diretamente a atividade cerebral, as técnicas NIBS têm sido amplamente utilizadas no tratamento de doenças neurológicas que envolvem interrupção ou aberração da atividade cerebral [33–35].

Como já observamos, essas técnicas podem ser adotadas em conjunto com outro treinamento cognitivo ou com protocolo de neurofeedback elétrico para modular atividades específicas de regiões cerebrais [36]. A estimulação magnética transcraniana (TMS) é uma técnica baseada na perturbação da atividade neurofisiológica induzindo uma corrente através de um pulso magnético não invasivo sobre o crânio [37].

A TMS pode ser aplicada adotando diferentes abordagens, como administração de pulsos únicos, pulsos emparelhados ou pulsos múltiplos. Outra forma de estimular a plasticidade cerebral é por meio de "estimulação elétrica transcraniana", que se refere à estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) e estimulação transcraniana por corrente alternada (tACS). ).

Essas duas técnicas são baseadas no mesmo princípio: fluxo de corrente de um eletrodo para outro, induzindo modulação eletrofisiológica na região cerebral alvo [38].

A diferença entre tDCS e tACS é que o primeiro fornece uma corrente estável ao longo do tempo e sua modulação excitatória ou inibitória do limiar de excitabilidade dos potenciais de membrana depende de qual eletrodo (anódico ou catódico, respectivamente) está localizado na região alvo [39], enquanto o o último fornece uma corrente que varia ritmicamente acima e abaixo de zero ao longo do tempo, com amplitude e frequência específicas, estimulando a atividade oscilatória. No entanto, até o momento, pouco se sabe sobre os correlatos eletrofisiológicos precisos e o mecanismo específico subjacente aos efeitos do tACS.

Duas hipóteses atualmente aceitas sugerem que o tACS envolve diretamente as oscilações cerebrais subjacentes e/ou que o tACS leva a alterações sinápticas por meio de mecanismos de plasticidade dependentes do tempo de pico [40].

2. Métodos

Foi realizada uma revisão da literatura baseada na EBSCO, no Google Scholar e no PubMed sobre estudos de neuromodulação direcionados a doenças neurodegenerativas. As combinações de palavras-chave inseridas para as consultas foram: "estimulação magnética transcraniana" OR "estimulação transcraniana por corrente contínua" OR "estimulação cerebral" AND "doença de Alzheimer" OR "demência frontotemporal" OR "doença de Parkinson".

A revisão foi ampliada considerando todos os artigos relevantes relatados nas referências de cada artigo. A análise concentrou-se principalmente em métodos relacionados à estimulação cerebral, características dos pacientes, presença/ausência de sintomas cognitivos, desenho de estudo e protocolos experimentais, quantificação de parâmetros de estimulação de interesse e dados de imagens cerebrais, quando disponíveis.

Excluímos pesquisas apenas em indivíduos saudáveis ​​e/ou conduzidas em animais não humanos. Como este campo de pesquisa clínica aplicada é inovador e, portanto, não se pode esperar encontrar vários grandes ensaios clínicos randomizados controlados a serem avaliados em termos de sua eficácia, também incluímos em nossa revisão conduziu estudos de pequena escala bem conduzidos que representam a maioria dos estudos conduzidos até o momento.

3. Estado da Arte

3.1. Doença de Alzheimer

Considerando a sua incidência e prevalência, a DA é uma das doenças neurodegenerativas mais estudadas. Existe, portanto, uma vasta literatura abordando possíveis opções terapêuticas para reduzir o comprometimento cognitivo dos pacientes.3.1.1.

Estimulação Magnética Transcraniana-TMSSTMS de pulso único (spTMS) é comumente usado para sondar o circuito ou compreender a plasticidade e a resposta fisiológica.

Para fins clínicos, tem sido usado principalmente para a detecção precoce da DA [41], diagnóstico precoce de demências e CCL [42,43] e para prever a progressão do declínio cognitivo [44,45].

No entanto, uma vez que é limitado em sua capacidade de provocar modulação de longo prazo da excitabilidade cortical, não é comumente usado para fins terapêuticos. TMS repetitivo (rTMS) é um protocolo no qual trens de múltiplos pulsos magnéticos são entregues em frequências específicas e atrasos de tempo para produzir perturbação duradoura da atividade cerebral [46].

A estimulação Theta burst é um tipo específico de TMS que pode ser aplicado usando diferentes protocolos (por exemplo, contínuo ou intermitente), e é razoavelmente assumido que representa o aprendizado neural em uma forma hebbiana de plasticidade sináptica de longo prazo.

O efeito modulador deste tipo de estimulação cerebral depende do formato da bobina, que afeta a profundidade do local estimulado [47], juntamente com a intensidade, duração e frequência em que os pulsos são emitidos [48,49].

O protocolo de EMTr atualmente mais utilizado para modulação duradoura da excitabilidade cerebral é a EMTr de alta frequência (EMTr-HF; para uma revisão, ver [50]), que consiste na entrega de um ou mais trens de estímulos em frequências superiores a 1 Hz. O protocolo HF-rTMS apresentou maior eficácia e duração ao longo do tempo quando comparado ao protocolo de baixa frequência (LF;<1 Hz) rTMS [51]. 

No entanto, a diferença na eficácia observada entre esses dois tipos de protocolos de EMTr pode depender do hemisfério estimulado, uma vez que a atividade EMTr-AF excitatória e a EMTr-LF excitatória podem ser usadas diferencialmente nos dois hemisférios para compensar interações inter-hemisféricas desequilibradas. prejudicados na DA estão relacionados à recuperação da memória, resolução de problemas, raciocínio e controle emocional, as regiões pré-frontais são os principais alvos do NIBS.

Turriziani et al. [52] estimularam o córtex pré-frontal dorsolateral direito (DLPFC) com LF-rTMS por 10 minutos antes de uma tarefa de memória de reconhecimento não verbal. Eles observaram desempenho de memória melhorado após a estimulação real no DLPFC direito em comparação com a estimulação simulada direita. Em contraste, nenhuma melhoria foi observada na estimulação do DLPFC esquerdo.

Em um segundo experimento cruzado, eles estimularam o DLPFC direito cinco dias/semana durante duas semanas e descobriram que as melhorias persistiram por pelo menos quatro semanas após o final do tratamento. Uma revisão sistemática recente [53] mostrou os efeitos da administração prolongada de HF-rTMS por o tratamento de diferentes distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo DA.

Dois estudos exploraram o efeito clínico da EMTr-AF a 20 Hz sobre o DLPFC, estimulando apenas o hemisfério esquerdo por 20 sessões [54] ou o DLPFC esquerdo e direito por 13 sessões [55].

No primeiro caso, observou-se melhora pós-treinamento no nível comportamental na Escala de Avaliação de Patologias Comportamentais na Doença de Alzheimer (BEHAVE-AD), bem como melhora nas funções cognitivas avaliadas com a Subescala Cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog). [54]. No segundo caso, não observaram quaisquer melhorias significativas no final das quatro semanas de treino, mas observaram melhorias nas pontuações da Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) durante as semanas dois e três [55].

A maioria dos estudos foi conduzida usando uma bobina em formato de oito, que só pode estimular a parte superficial do córtex cerebral, enquanto outras bobinas podem estimular regiões cerebrais localizadas mais profundamente por um fator de três [56].

Este tipo de estimulação profunda é denominado TMS profundo (dTMS). Avirame et al. [57] usaram dTMS a 10 Hz para estimular regiões pré-frontais bilaterais profundas em 20 sessões em pacientes com DA moderada a grave.

A avaliação cognitiva foi realizada antes e após o tratamento por meio de um teste cognitivo computadorizado (Minsdtreams; NeuroTrax Corp., Bellaire, TX, EUA) e do Addenbrooke CognitiveExamination (ACE).

As comparações pré e pós mostraram melhorias próximas do limite em ambas as avaliações, mas apenas os pacientes que obtiveram pontuações mais baixas na ECA (<50) showed significant improvements at the end of the training. 

Além disso, as alterações nas pontuações da ACE foram correlacionadas negativamente com as pontuações iniciais, sugerindo que a intervenção bilateral da dTMS poderia ser particularmente valiosa em pacientes que apresentam deficiências graves.

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