Uma revisão narrativa da farmacologia do composto ginsenosídeo K parte 1

Contexto e objetivo:O composto ginsenosídeo K [20-o-beta-dglucopiranosil-20 (S)-protopanaxadiol; CK] é o principal metabólito desglicosilado do ginsenoside. Como um ginsenosídeo raro convertido da substância ativa do ginseng por bactérias intestinais, a CK tem maior atividade biológica do que outros ginsenosídeos. Demonstrou atividades biológicas diversas e intrigantes, incluindo efeitos anticancerígenos, antidiabéticos, antiinflamatórios, antialérgicos, antiangiogênicos, antienvelhecimento, neuroprotetores e hepatoprotetores. O objetivo desta revisão foi elucidar as ricas atividades farmacológicas e mecanismos relacionados de ginsenoside CK in vivo e in vitro, bem como o valor terapêutico potencial de CK como uma droga em uma variedade de doenças sistemicamente relacionadas.

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O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides cistanche têm uma forte capacidade de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior do que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolongar o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhorar a atividade de SOD no soro e retardar a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e tem a capacidade de eliminar espécies reativas de oxigênio e prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres, e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados ​​pelos radicais livres da timina.

Métodos: O banco de dados PubMed foi pesquisado por artigos publicados em inglês de fevereiro de 2008 a dezembro de 2021 usando palavras-chave relacionadas, como "Ginsenoside composite K", "compound K" e "CK". Foram identificados cerca de 140 trabalhos de pesquisa e relatórios escritos em inglês. Esses artigos se concentraram principalmente nas atividades farmacológicas da CK na prevenção do câncer, regulação imunológica, melhora diabética, proteção do sistema nervoso central (SNC), proteção cardiovascular, melhora da pele e hepatoproteção.

Principais conteúdos e descobertas:Este artigo descreve a síntese, farmacocinética e reações adversas da CK, bem como um grande resumo detalhado das atividades farmacológicas relevantes. Essas diversas propriedades biológicas intrigantes da CK foram encontradas.

Conclusões: Devido às inúmeras atividades farmacológicas da CK e aos efeitos anticarcinogênicos, antiinflamatórios, antialérgicos, antidiabéticos, antiangiogênicos, antienvelhecimento, neuroprotetores e hepatoprotetores, há fortes evidências disponíveis para a CK como um agente preventivo ou terapêutico para várias doenças . No entanto, mais estudos são necessários para avaliar a segurança e eficácia da CK como medicamento e sua aplicação na área médica.

Palavras-chave: composto de ginsenoside K; farmacologia; Câncer; diabetes

Introdução

Ginseng é uma erva tradicional chinesa com uma longa história de uso na medicina tradicional chinesa (MTC). Possui poderosos efeitos tônicos e é amplamente utilizado em vários medicamentos (1). Com o desenvolvimento da tecnologia de extração, os constituintes farmacologicamente mais ativos do ginseng são os ginsenosídeos, um grupo de saponinas triterpênicas (2). Até o momento, mais de 150 constituintes ativos foram extraídos das raízes, caules, folhas, frutos e flores do ginseng (3). Estudos relataram que os ginsenosídeos não são absorvidos intactos in vivo, mas precisam ser metabolizados pela microflora intestinal antes de serem absorvidos pelo trato intestinal (4-6). Outros estudos mostraram que a desglicosilação é a principal via metabólica envolvida na transformação de ginsenosídeos em ginsenosídeos desglicosilados, que possuem maior atividade biológica do que os ginsenosídeos (7,8). O composto K (CK, 20-o-beta-d-glucopiranosil-20 (S)- protopanaxadiol, C36H62O8) é o principal metabólito desglicosilado do ginsenosídeo (8). Recentes estudos in vivo e in vitro relataram que a CK está envolvida em múltiplos processos farmacológicos e possui propriedades anticarcinogênicas (9), antidiabéticas (10), antiinflamatórias (11), antialérgicas (12), antiangiogênicas (13 ), efeitos antienvelhecimento (14) e hepatoprotetores (15), bem como efeitos no sistema nervoso central (SNC) (16). Em particular, muitos estudos investigaram seus efeitos farmacológicos. No entanto, nenhum estudo investigou a integração completa da atividade farmacológica da CK. Portanto, revisamos detalhadamente a atividade farmacológica e os mecanismos associados da CK e atualizamos a literatura nos últimos anos. Espera-se que ajude a desenvolver agentes potenciais para tratar doenças relacionadas.

Métodos

O banco de dados PubMed foi pesquisado por artigos publicados em inglês de fevereiro de 2008 a maio de 2021 usando palavras-chave relacionadas, como "Ginsenoside composite K", "compound K" e "CK". As informações usadas para escrever este artigo foram coletadas das fontes listadas na Tabela 1.

Biotransformação, farmacocinética e segurança da CK

O ginsenoside CK pertence à família das saponinas triterpenoides tetracíclicas do tipo damarano. Com base em sua estrutura química, os ginsenosídeos do grupo damarano são classificados em dois tipos: protopanaxadiol (PPD), que inclui Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, F2 e CK, e protopanaxatriol ( PPT), que inclui Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1 e F1 (Figura 1) (17,18).

Pesquisadores japoneses originalmente isolaram CK de uma mistura de Rb1, Rb2 e Rc, que foram hidrolisados ​​do ginseng por uma bactéria do solo (19). Embora sua estrutura tenha sido identificada em 1972, a descoberta de que Rb1 e Rb2 foram metabolizados em CK por bactérias intestinais em ratos por meio de uma via específica foi relatada 20 anos depois (20,21). Hasegawa et ai. (22,23) investigaram a via específica de transformação da CK pela microflora intestinal e especularam que a CK era a forma mais provável de saponinas de protopanaxadiol que sofreram absorção intestinal. As vias metabólicas específicas do metabolismo de Rb1 e Rb2 para CK por bactérias intestinais são mostradas na Figura 2 (23,24). Após a administração oral de Rb1 a ratos, uma alta concentração de CK, mas não de Rb1, foi encontrada em seu conteúdo intestinal, plasma e urina (25-27). Os pesquisadores se concentraram nas funções biológicas da CK e na metodologia para a produção efetiva de CK a partir dos principais ginsenosídeos.

A biodisponibilidade dos ginsenosídeos sem transformação e modificação sugere baixa absorção no trato intestinal (28,29). Após a administração oral de ginsenosídeos, uma série de transformações biológicas ocorre no trato intestinal, e eles são convertidos em metabólitos desglicosilados com atividades biológicas superiores aos seus compostos precursores (7). Outros estudos relataram que bactérias intestinais ou fungos do solo ao redor das raízes de ginseng, bem como alguns microrganismos, hidrolisam ginsenosídeos para formar CK (30,31). Os vários métodos de conversão microbiana estão resumidos na Tabela 2 (7).

A enzima -glicosidase, com peso molecular de 320 kDa e 4 subunidades idênticas (80 kDa), é uma enzima chave na hidrólise de Rb1 em CK (45) e foi inicialmente purificada a partir de bactérias metabolizadoras isoladas de fezes intestinais humanas (46). . Posteriormente, a -glucosidase que promoveu uma transformação mais específica e eficaz foi encontrada e purificada no solo dos campos de ginseng (47,48). Mais tarde, os pesquisadores extraíram a -glicosidase de Sulfolobus solfataricus e outra microbiota quente resistente a ácidos, e seu grau de transformação e eficiência foram maiores do que os relatados anteriormente (49-51). Estudos subseqüentes enfocaram a atividade e eficiência de conversão associada ao desenho e modificação de enzimas (45,52,53). Shin et ai. (45) projetaram W361f, uma variante da -glicosidase, que tinha 4,2 vezes a atividade de Rd, 3,7 vezes maior eficiência catalítica e 3,1 vezes menor energia de ligação do que a enzima do tipo selvagem. Eles também descobriram que o design semi-racional era uma ferramenta útil para aumentar a atividade hidrolítica da -glicosidase. Portanto, é importante descobrir e modificar enzimas catalíticas para melhorar a utilização e eficiência de produção de CK (54).

Como a microflora intestinal é importante para a biotransformação e atividade farmacológica da CK, é necessário estudar as vias metabólicas que regulam a microflora intestinal. Estudos recentes indicaram que hábitos alimentares ocidentais e NUTRIOSE (ROQUETTE Frères, Lestrem, França) eram mais propensos a melhorar o nível de concentração de CK (55,56). Além disso, um estudo do metabolismo humano descobriu que uma dieta rica em gordura acelerou e aumentou significativamente a absorção de CK e que o nível de concentração de CK em mulheres era maior do que em homens (57). Um estudo duplo-cego randomizado relatou os impactos relacionados ao gênero e à alimentação na farmacocinética da CK (58).

Outro estudo farmacocinético de CK relatou os níveis da droga em amostras de sangue de 10 homens saudáveis ​​36 horas após a administração do extrato de ginseng coreano (59). A concentração plasmática máxima média (Cmax) de CK foi significativamente maior que o nível de Rb1 (8,35±3,19 vs. 3,94±1,97 ng/mL) e o tempo médio para atingir o Cmax (Tmax) de CK foi maior que o de Rb1 (12,20±1,81 vs. 8,70±2,63 h). O atraso na absorção de CK suporta a ideia de que a microflora intestinal transforma Rb1 em CK. A meia-vida plasmática (t1/2) da CK foi 7 vezes menor que a da Rb1. Esses resultados indicam que a farmacocinética de CK é significativamente diferente daquela de Rb1. Em outro estudo (58), 76 participantes receberam CK ou placebo em 7 doses orais únicas (25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 mg) em jejum; o intervalo de tempo para atingir o Tmax foi de 1,5 a 6,0 h, e a exposição à CK aumentou linearmente na faixa de 100 a 400 mg. O estado estacionário foi alcançado após a sétima administração e nenhum evento adverso grave (EAs) foi observado. Os EAs mais relatados foram fezes aquosas (diarréia) e dor de barriga, e todos os EAs foram leves ou moderados, a maioria desapareceu ou foi reversível sem nenhum tratamento (57,58). Esses resultados indicaram que a CK foi segura e bem tolerada durante o período de tratamento.

Em um estudo de toxicidade, a administração oral de CK em ratos e camundongos não causou morte ou toxicidade nas doses máximas de 8 e 10 g/kg, respectivamente (60). Em um estudo de toxicidade de 26-semanas, ratos receberam CK em doses de 13, 40 ou 120 mg/kg e observados em períodos de recuperação de 26 semanas e 4-semanas. Comparado com o grupo de controle, astenia, perda de pelo, hipoatividade e redução do peso corporal foram observados no grupo de ratos machos de 120 mg/kg, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade incluindo níveis séricos elevados de ALT e ALP, maior peso relativo do fígado com alterações histológicas semelhantes CK intravenosa subcrônica até o 90-dia em ratos, e maior peso relativo do rim sem alterações histológicas também foram mostrados no grupo de ratos machos de 120 mg/kg, mas a toxicidade foi reversível após 4-semana de recuperação . Nenhuma anormalidade na atividade de rotina, marcadores laboratoriais e exame histopatológico foi encontrada nos grupos de 13 e 40 mg/kg de CK (60). Além disso, o nível de efeito prejudicial não observado foi de 40 mg/kg em machos e 120 mg/kg em ratos fêmeas. Em um estudo de toxicidade de beagle, os animais do grupo de 36 mg/kg apresentaram hepatotoxicidade reversível e perda significativa de peso durante o período do estudo. Os animais nos grupos de 4 e 12 mg/kg não mostraram nenhuma toxicidade significativa (61).

A CK é segura e bem tolerada em animais e seres humanos. Esses resultados pré-clínicos sugerem que o fígado pode ser um órgão tóxico para CK. Embora o peso relativo do rim fosse elevado, não houve alteração histológica, mas a nefrotoxicidade deve ser observada. Os EAs relacionados à CK em ensaios clínicos foram diarreia e dor abdominal. EAs relacionados a medicamentos são comuns para diarreia induzida por medicamentos. Existem poucos ensaios clínicos sobre CK e poucos relatos sobre EAs relacionados à CK. Portanto, mais estudos são necessários para investigar os mecanismos de toxicidade induzida por CK, especialmente hepatotoxicidade e trato gastrointestinal induzido por GCK.

Propriedades farmacológicas da CK

Os numerosos efeitos farmacológicos da CK, incluindo prevenção do câncer (62), regulação imunológica (63), melhora diabética (64), proteção do SNC (65), proteção cardiovascular (66), melhora da pele (67) e hepatoproteção (68). demonstrado in vitro e in vivo usando modelos animais. Os efeitos farmacológicos detalhados da CK são discutidos abaixo. As principais funções e alvos de ação da CK estão resumidos na Tabela 3.4.

Efeitos anticarcinogênicos da CK

O número de pacientes com câncer está aumentando anualmente; no entanto, ainda falta um tratamento eficaz contra o câncer e nenhum medicamento específico pode curar o câncer (138). Assim, a identificação de novas drogas terapêuticas para o câncer é urgente. Os efeitos antitumorais da CK são diferentes in vivo e in vitro. Vários estudos relataram os efeitos citotóxicos e inibidores do crescimento da CK em células tumorais, enquanto outros estudos relataram que a CK inibe a metástase de células tumorais e o crescimento tumoral (70,79,87,88,90,139). Portanto, a CK pode ser uma droga anticancerígena potencialmente importante.

Inibição do crescimento tumoral por CK

Em um estudo in vivo, a CK inibiu significativamente o crescimento de tumores de carcinoma nasofaríngeo (HK-1) (91). No 5º dia após o tratamento, o tamanho do tumor no grupo tratado com CK era 25,6% menor do que no grupo controle (91). Além disso, a CK reduziu de forma dependente da dose o crescimento do tumor de câncer colorretal (HCT-116) ​​(79) e inibiu significativamente o crescimento do tumor em um modelo de xenoenxerto de camundongo nu atímico de células de câncer colorretal (HCT- 116, SW{ {11}}, HT-29). Às 3 semanas após o tratamento com CK; o grupo de alta dose (30 mg/kg) teve um efeito antitumoral mais forte em comparação com o grupo de baixa dose (15 mg/kg), que foi dependente da dose e do tempo (77). Esses estudos sugeriram que a CK pode prevenir ou tratar o câncer colorretal (77). Além disso, a CK inibiu o crescimento e a formação de colônias de células cancerígenas em camundongos transplantados com células de câncer de fígado humano e aumentou o efeito antitumoral dos raios gama em um modelo de célula de câncer de pulmão humano de xenoenxerto de camundongo nu (NCI-H460), indicando que pode ser um adjuvante da radioterapia para o tratamento do tumor (71,74).

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