A deficiência de 1,25-diidroxivitamina D está independentemente associada à calcificação da válvula cardíaca em pacientes com doença renal crônica

Abstrato

A calcificação da válvula cardíaca é altamente prevalente em pacientes com doença renal crônica (DRC). Níveis baixos de vitamina D estão associados à calcificação vascular na DRC. No entanto, a associação entre os níveis de vitamina D e a calcificação da válvula cardíaca é desconhecida. Um total de 513 pacientes com DRC pré-diálise foram incluídos neste estudo transversal. A calcificação da válvula aórtica (AVC) e a calcificação da válvula mitral (CVM) foram avaliadas por ecocardiografia bidimensional. As associações entre AVC e MVC e variáveis ​​basais foram investigadas por meio de análises de regressão logística. Na análise multivariada, o nível sérico de 1,25(OH)2D foi independentemente associado com AVC (odds ratio [OR], 0,87; P< 0.001) and MVC (OR, 0.92; P< 0.001). Additionally, age, diabetes, coronary heart disease, calcium×phosphate product, and intact parathyroid hormone levels were independently associated with AVC and MVC. Systolic blood pressure was independently associated with AVC. A receiver-operating characteristic (ROC) curve analysis showed that the best cutoff values of serum 1,25(OH)2D levels for predicting AVC and MVC were≤ 12.5 and≤ 11.9 pg/dl, respectively. Serum 1,25(OH)2D deficiency is independently associated with AVC and MVC in patients with CKD, suggesting that serum 1,25(OH)2D level may be a potential biomarker of AVC and MVC in these patients.

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Introdução

A doença cardiovascular (DCV) é altamente prevalente e a causa mais comum de morte em pacientes com doença renal crônica (DRC)1. A calcificação da válvula cardíaca é uma complicação comum da DCV e está associada a um risco aumentado de DCV e mortalidade por todas as causas em pacientes com DRC2–5. O Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) abordou a relevância clínica da calcificação da válvula cardíaca na DRC e sugeriu que a calcificação da válvula cardíaca deveria ser incluída na estratificação de risco de DCV em pacientes com DRC6.

Múltiplos contribuintes, incluindo fatores tradicionais (idade, hipertensão, diabetes e dislipidemia), bem como fatores não tradicionais (hiperfosfatemia, produto de fosfato de cálcio e função da paratireoide), foram sugeridos como envolvidos na calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC6. A vitamina D desempenha papel central não só no metabolismo ósseo, mas também na vasculatura, podendo estar envolvida no processo de calcificação vascular7. De fato, níveis baixos de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] ou 1,25-diidroxivitamina D [1,25(OH)2D] têm sido associados a problemas cardíacos e arteriais calcificação valvar em pacientes com fatores de risco para DCV e na população em geral8–10. O metabolismo da vitamina D é onipresentemente alterado em pacientes com DRC, e os níveis de 1,25(OH)2D e 25(OH)D são insuficientes na maioria dos pacientes com DRC11. Embora uma associação independente entre baixos níveis de 25(OH)D e calcificação da artéria coronária tenha sido relatada anteriormente em pacientes com DRC12,13, ainda não se sabe se a deficiência de vitamina D está associada à calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC.

Neste estudo, levantamos a hipótese de que a deficiência de vitamina D estaria independentemente associada à calcificação da válvula cardíaca e investigamos a associação entre os níveis séricos de 1,25(OH)2D e a calcificação da válvula aórtica (AVC) e da válvula mitral (CVM) em pacientes com DRC .

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Métodos

População do estudo. De 2010 a 2019, os dados de 513 pacientes que visitaram a clínica de nefrologia do Pusan ​​National University Yangsan Hospital foram investigados retrospectivamente. A taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) foi determinada usando a equação Modification of Diet in Renal Disease: 186×níveis séricos de creatinina−1,154×idade do paciente−0,203×0,742 (se mulher) ou×1,21 (se afro-americano)14. Todos os pacientes inscritos eram adultos (maiores ou iguais a 18 anos) com DRC (eGFR<60 ml/min/1.73 m2 ) and not on dialysis. To exclude patients with acute kidney injury and to include only patients with CKD, we included only patients whose previous serum creatinine levels were known from medical records or who had been followed for at least three months. We also excluded patients who had taken vitamin D supplements, calcimimetics, or phosphate binders, which could affect the endogenous 1,25(OH)2D metabolism. The study protocol was approved by the Institutional Review Board of Pusan National University Yangsan Hospital (IRB No. 05-2021-119). All research and data collection processes were conducted by the Declaration of Helsinki and current ethical guidelines. The Institutional Review Board of Pusan National University Yangsan Hospital waived the need for informed consent due to the retrospective nature of the analysis, which only used the information available from anonymized medical charts and records.

Coleção de dados. Dados demográficos e clínicos relativos à idade, sexo, tabagismo atual, história de diabetes, história de DCV (doença cardíaca coronariana, doença cerebrovascular e doença vascular periférica), história de uso de medicamentos (inibidores da enzima conversora de angiotensina [IECA], receptor de angiotensina bloqueadores [ARB], bloqueadores dos canais de cálcio, betabloqueadores, diuréticos tiazídicos/de alça, agentes antiplaquetários e estatinas), índice de massa corporal (IMC) e pressão arterial foram obtidos pela revisão dos prontuários médicos, com base em nosso relatório anterior15 . Diabetes foi definido como o uso de medicamentos para diabetes, concentração plasmática de glicose em jejum maior ou igual a 126 mg/dl ou níveis de hemoglobina A1c maiores ou iguais a 6,5%. A pressão arterial foi medida no braço superior direito de cada paciente em uma posição sedentária usando um esfigmomanômetro automatizado após um descanso de 5-min. O IMC foi calculado medindo-se o peso e a altura de cada paciente e foi expresso em kg/m2. Todos os parâmetros séricos, incluindo albumina, ácido úrico, cálcio, fosfato, colesterol total, hemoglobina, proteína C-reativa (PCR), hormônio da paratireoide intacto (PTH) e níveis de 1,25(OH)2D, foram medidos concomitantemente. Os níveis séricos de 1,25(OH)2D foram medidos por um radioimunoensaio (DIAsource ImmunoAssays, Louvain-la-Neuve, Bélgica) (intervalo de referência 19,6–54,3 pg/ml em adultos saudáveis). A quantidade de albumina urinária foi medida calculando-se a relação albumina-creatinina urinária (mg/g Cr).

Ecocardiografia. A ecocardiografia bidimensional foi realizada usando um sistema de eco IE33 (Philips, Amsterdã, Holanda), com base em nosso relatório anterior16. Todos os dados ecocardiográficos foram adquiridos de acordo com as diretrizes da American Society of Echocardiography17 e foram analisados ​​por um cardiologista experiente que desconhecia os detalhes clínicos. A presença de AVC e MVC foi determinada por inspeção visual. A calcificação da válvula cardíaca foi definida como ecos brilhantes de mais de 1 mm de comprimento em uma ou mais cúspides das válvulas aórtica ou mitral.

Análise estatística. A análise estatística foi realizada com base em nosso relato anterior15. As variáveis ​​contínuas são expressas como média±desvio padrão, enquanto as variáveis ​​categóricas são apresentadas como porcentagens. As comparações entre os três grupos de estágios de DRC ou três grupos tercis de 1,25(OH)2D foram realizadas com uma análise de variância unidirecional para variáveis ​​contínuas e o teste do qui-quadrado para variáveis ​​categóricas. Análises de regressão logística univariada e multivariada foram usadas para determinar os fatores preditores da presença de AVC, CVM e pelo menos uma calcificação valvar (AVC ou CVM). Variáveis ​​significativas foram identificadas por análise univariada, e as variáveis ​​clinicamente importantes foram selecionadas para análise multivariada. Uma análise da curva característica de operação do receptor (ROC) foi realizada para avaliar a área sob a curva (AUC) e o índice de Youden foi usado para determinar o melhor valor de corte dos níveis séricos de 1,25(OH)2D para prever a presença de AVC , MVC, ou pelo menos uma calcificação da válvula. A significância estatística foi estabelecida em P<0.05. All analyses were performed using the SPSS version 26.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) and MedCalc Statistical Sofware version 19.4.1 (MedCalc Sofware, Ostend, Belgium).

extrato de cistanche

Discussão

A calcificação vascular tem recebido atenção crescente em pacientes com DRC, pois evidências acumuladas sugerem que a calcificação vascular é uma das principais causas de DCV em pacientes com DRC18. No entanto, a pesquisa enfocou a fisiopatologia e o impacto clínico da calcificação vascular como uma parte importante da DMO-DRC, com menos atenção sendo dada à calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC19. No entanto, foi relatado que a calcificação da válvula cardíaca está associada a um risco aumentado de DCV e morte em pacientes com DRC19. Portanto, verificar os fatores de risco para calcificação da valva cardíaca é clinicamente importante para melhorar o prognóstico dos pacientes com DRC. Neste estudo, investigamos as associações entre várias variáveis ​​clínicas e a calcificação da valva cardíaca e descobrimos que o nível sérico de 1,25(OH)2D é um fator de risco independente para calcificação da valva cardíaca em pacientes com DRC.

À medida que o estágio da DRC aumenta, a calcificação da válvula cardíaca é mais frequentemente observada, com a prevalência de AVC aumentando de 23% na DRC para 54% nos pacientes em hemodiálise e da CVM, de 25% na DRC para 45% nos pacientes em hemodiálise6,19. Consistente com relatórios anteriores, nosso estudo constatou que a prevalência geral de AVC foi de 19,3% (8,5%, 25,4% e 49,2% em pacientes com DRC estágios 3, 4 e 5, respectivamente) e a de MVC foi de 15,8% (7,7 por cento, 19,9 por cento e 39,3 por cento em pacientes com DRC estágios 3, 4 e 5, respectivamente) em pacientes com DRC pré-diálise. A válvula cardíaca consiste em células endoteliais valvares e células intersticiais valvares (VICs). A calcificação da válvula cardíaca compartilha fatores fisiopatológicos comuns com a calcificação vascular em pacientes com DRC. A disfunção endotelial e a calcificação das células intersticiais dos folhetos valvares são as principais características fisiopatológicas da calcificação da valva cardíaca6. O processo de calcificação da valva cardíaca é complexo e inúmeros fatores podem contribuir para sua patogênese e progressão. Idade avançada, hipertensão arterial, fatores genéticos, estresse mecânico, fatores metabólicos (dislipidemia, diabetes, síndrome metabólica e fatores urêmicos metabólicos), inflamação, fatores relacionados a minerais/hormônios (hiperfosfatemia e produto Ca × P e níveis de PTH) e drogas, incluindo ligantes de fosfato à base de cálcio, foram sugeridas como fatores de risco para calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC6,18–20. Consistente com os achados de estudos anteriores, as análises multivariadas em nosso estudo mostraram que idade (para AVC e MVC), pressão arterial sistólica (para AVC), doença coronariana (para AVC e MVC), diabetes (para AVC e MVC), e produto Ca × P (para AVC e MVC) e níveis intactos de PTH (para AVC e MVC) foram independentemente associados à calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC.

CKD. A válvula cardíaca consiste em células endoteliais valvares e células intersticiais valvares (VICs). A calcificação da válvula cardíaca compartilha fatores fisiopatológicos comuns com a calcificação vascular em pacientes com DRC. A disfunção endotelial e a calcificação das células intersticiais dos folhetos valvares são as principais características fisiopatológicas da calcificação da valva cardíaca6. O processo de calcificação da valva cardíaca é complexo e inúmeros fatores podem contribuir para sua patogênese e progressão. Idade avançada, hipertensão arterial, fatores genéticos, estresse mecânico, fatores metabólicos (dislipidemia, diabetes, síndrome metabólica e fatores urêmicos metabólicos), inflamação, fatores relacionados a minerais/hormônios (hiperfosfatemia e produto Ca × P e níveis de PTH) e drogas, incluindo ligantes de fosfato à base de cálcio, foram sugeridas como fatores de risco para calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC6,18–20. Consistente com os achados de estudos anteriores, as análises multivariadas em nosso estudo mostraram que idade (para AVC e MVC), pressão arterial sistólica (para AVC), doença coronariana (para AVC e MVC), diabetes (para AVC e MVC), e produto Ca × P (para AVC e MVC) e níveis intactos de PTH (para AVC e MVC) foram independentemente associados à calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC.

O principal achado deste estudo foi que um baixo nível sérico de 1,25(OH)2D está independentemente associado à presença de AVC e MVC em pacientes com DRC. No que diz respeito à associação entre deficiência de vitamina D e calcificação da válvula cardíaca, vários estudos relataram essa associação em pacientes com outras doenças que não a DRC. Dishmon et ai. mostraram que baixos níveis séricos de 25(OH)D estão associados à calcificação da válvula cardíaca em pacientes com cardiomiopatia dilatada sem disfunção renal significativa25. Yusuf et al. relataram que os níveis séricos de 25(OH)D correlacionaram-se com a gravidade da calcificação valvar em pacientes com estenose mitral reumática26. Tibuakuu et al. relataram uma possível ligação entre o nível sérico de 25(OH)D e o risco de incidência de calcificação do anel mitral, mas não de AVC, na população geral livre de DCV clínica preexistente10. Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a relatar uma associação entre deficiência sérica de vitamina D (medida pelos níveis séricos de 1,25(OH)2D) e calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC.

Cápsulas Cistanche

Nosso estudo demonstrou uma associação independente entre 1,25(OH)2D sérico e calcificação da válvula cardíaca, mesmo após o ajuste para vários fatores de confusão de CKD-MBD (cálcio, fosfato, produto Ca × P e níveis intactos de PTH), sugerindo uma causa direta papel dos baixos níveis séricos de 1,25(OH)2D na calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC. No entanto, a explicação fisiopatológica para a associação entre os níveis séricos de 1,25(OH)2D e a calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC ainda não está clara. Um mecanismo possível é que a vitamina D pode estar envolvida na diferenciação de VICs em células semelhantes a osteoblastos. VICs são um componente celular importante dos folhetos da válvula cardíaca. À medida que a calcificação valvular progride, uma subpopulação de VICs sofre uma transformação fenotípica em células semelhantes a osteoblastos27. Células semelhantes a osteoblastos podem estar envolvidas no desenvolvimento da calcificação valvular, uma vez que os osteoblastos desempenham um papel central no desenvolvimento ósseo27. Schmidt e outros. mostraram que uma dieta pobre em vitaminas acelerou a calcificação valvular ao diferenciar VICs em células semelhantes a osteoblastos em um modelo animal, sugerindo um papel causal da deficiência de vitamina D na calcificação valvular28. Em outro relatório de Schmidt et al., a deficiência do receptor de vitamina D (VDR) promoveu AVC em um modelo de camundongo VDR−/− via regulação positiva de fatores de transcrição de osteoblastos, que desencadeou a diferenciação de VICs em células semelhantes a osteoblastos28. Outro mecanismo potencial subjacente à associação entre vitamina D e calcificação da válvula cardíaca é a inflamação. Está bem estabelecido que a inflamação promove calcificação valvular6,19. VDR é abundantemente expresso em células imunes, e a vitamina D possui potentes propriedades anti-inflamatórias29. Enquanto os níveis fisiológicos de vitamina D são capazes de inibir a calcificação modulando a inflamação, a deficiência de vitamina D observada em pacientes com DRC leva a uma atividade pró-inflamatória que pode, subsequentemente, levar à calcificação30.

No entanto, permanece a questão se os suplementos de vitamina D podem retardar a progressão da calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC. Sobre a calcificação vascular, as diretrizes de 2017 do KDIGO sobre DRCDM recomendam evitar a suplementação de calcitriol e análogos da vitamina D em pacientes com DRC que não estejam em diálise, pois a suplementação excessiva de vitamina D pode causar hipercalcemia e hiperfosfatemia, que podem promover calcificação vascular31. Se iniciado para SHPT grave e progressivo, calcitriol ou análogos de vitamina D devem ser iniciados com doses baixas e, em seguida, titulados com base na resposta do HPT. Assim, as diretrizes do KDIGO 2017 sugerem que o calcitriol e os análogos da vitamina D não sejam usados ​​rotineiramente em pacientes com DRC, não em diálise31. Quanto à calcificação da valva cardíaca, a suplementação excessiva de vitamina D mostrou-se associada à AVC em modelo animal 32. Novos estudos clínicos são necessários para verificar o efeito da suplementação de vitamina D na calcificação da valva cardíaca em pacientes com DRC.

Houve várias limitações para o presente estudo. Em primeiro lugar, devido ao seu desenho retrospectivo e transversal, foi difícil estabelecer uma relação temporal e causal entre os níveis séricos de 1,25(OH)2D e a calcificação da válvula cardíaca. Mais estudos experimentais e clínicos são necessários para estabelecer a relação causal entre os níveis séricos de 1,25(OH)2D e a calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC. Em segundo lugar, nosso estudo foi realizado em um único centro e teve um tamanho de amostra relativamente pequeno. Assim, nossos resultados não podem ser extrapolados para a população geral com DRC. Em terceiro lugar, este estudo não incluiu o fator de crescimento de fibroblastos (FGF)23, que é um dos principais componentes da CKD-MBD, na análise devido ao desenho retrospectivo deste estudo. O FGF23 é conhecido por inibir a 1 -hidroxilase. No início da DRC, o declínio nos níveis de 1,25(OH)2D provavelmente se deve ao aumento dos níveis de FGF23, e não à perda de massa renal funcional33. Assim, se os níveis de FGF23 tivessem sido incluídos na análise, a associação entre 1,25(OH)2D sérico e calcificação da válvula cardíaca poderia ter sido abordada com mais detalhes.

No entanto, o presente estudo teve vários pontos fortes. Primeiro, os níveis séricos de 1,25(OH)2D foram medidos em vez dos de 25(OH)D. Os níveis de 1,25(OH)2D refletem a verdadeira atividade biológica da vitamina D porque esta forma se liga ao VDR, enquanto os níveis de 25(OH)D refletem os estoques de vitamina D. Afinal, é a principal forma circulante da vitamina D34. Acreditamos que os resultados deste estudo são fisiologicamente mais relevantes do que os de estudos anteriores que mediram os níveis de 25(OH)D. Em segundo lugar, para desvendar mais claramente a associação entre vitamina D e calcificação da válvula cardíaca, excluímos os pacientes que tomavam suplementos de vitamina D, calcimiméticos e quelantes de fosfato, que poderiam afetar o metabolismo endógeno da vitamina D. Em terceiro lugar, mostramos não apenas uma associação independente entre os níveis séricos de 1,25(OH)2D e a calcificação da válvula cardíaca, mas também os melhores valores de corte dos níveis séricos de 1,25(OH)2D para prever a presença de calcificação da válvula cardíaca, sugerindo que níveis séricos de 1,25(OH)2D podem ser um biomarcador para calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC.

Cistanche em pó

Em conclusão, nosso estudo demonstra que o nível sérico de 1,25(OH)2D está independentemente associado à calcificação da válvula cardíaca e pode ser um biomarcador potencial para calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC. Estudos futuros são necessários para demonstrar o papel da vitamina D na patogênese da calcificação da válvula cardíaca na DRC e para determinar se a terapia com vitamina D pode prevenir a progressão da calcificação da válvula cardíaca em pacientes com DRC.

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IlYoung Kim1,2, Byung MinYe1,2, Min Jeong Kim1,2, Seo Rin Kim1,2, DongWon Lee1,2, Hyo Jin Kim1,3, Harin Rhee1,3, Sang Heon Song1,3, EunYoung Seong1,3 & Soo Bong Lee1,2

1 Departamento de Medicina Interna, Escola de Medicina da Universidade Nacional de Pusan, Yangsan, Coreia do Sul.

2 Research Institute for Convergence of Biomedical Science and Technology, Pusan ​​National University Yangsan Hospital, Yangsan, Coreia do Sul.

3 Medical Research Institute, Pusan ​​National University Hospital, Busan, Coreia do Sul.