O níquel afeta o rim?

Para mais informações:ali.ma@wecistanche.com

Parte Ⅱ:Níquel induz autofagia via vias PI3K/AKT/mTOR e AMPK no rim de camundongo

Heng Yin, Zhicai Zuo & et al.

ABSTRATO

Níquel(Ni), um metal amplamente distribuído, é um importante poluente no meio ambiente. Apesar derimé um alvo crucial de Ni (Níquel), informações sobre autofagia e os potenciais mecanismos de toxicidade renal induzida por Ni ainda são pouco descritos. Como descobrimos, o NiCl2 pode induzir danos renais, incluindo diminuição do peso renal, alterações histológicas renais e lesão da função renal. De acordo com os resultados obtidos, o NiCl2 poderia obviamente aumentar a autofagia, que foi caracterizada pelo aumento da expressão de LC3 e diminuição da expressão de p62. Enquanto isso, o resultado da observação da ultraestrutura mostrou números aumentados de autolisossomos norimde NiCl2 (níquel cloreto 2camundongos tratados com ). Além disso, NiCl2 aumentou os níveis de mRNA e proteína de proteínas de fluxo de autofagia, incluindo Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 e Atg3. Além disso, NiCl2 induziu autofagia através das vias AMPK e PI3K/AKT/mTOR que apresentaram níveis de expressão regulados negativamente de p-PI3K, p-AKT e p-mTOR e níveis de expressão regulados positivamente de p-AMPK e p-ULK1. Em resumo, os resultados acima indicam o envolvimento da autofagia na lesão renal induzida por NiCl2, e autofagia induzida por NiCl2 via vias PI3K/AKT/mTOR e AMPK em camundongosrins.

Clique para Cistanhe para rim

CLIQUE AQUI PARA PARTICIPAR Ⅰ

Discussão

Como a poluição ambiental generalizada, a toxicologia do Ni (Níquel)foi confirmado, no entanto, os mecanismos subjacentes ainda não são claros. Como todos sabemos, orimé o principal órgão alvo onde o Ni (Níquel)acumula e ocorre intoxicação. Em nossos estudos anteriores, estresse oxidativo, parada do ciclo celular, inflamação e apoptose estavam envolvidos no NiCl2 (níquelcloreto 2)toxicologia em frangos de corterim(Guo et al., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). A autofagia desempenha um papel crítico na homeostase celular, e a autofagia anormal pode causar apoptose (Denton e Kumar, 2019). No entanto, não está claro se a autofagia foi induzida norimpor Ni (Níquel). Na pesquisa atual, os resultados da pesquisa indicaram aumento da autofagia renal pelo excesso de NiCl2. Neste estudo, o aumento de LC3-II/LC3-I enquanto a diminuição de p62 indica que NiCl2 (níquelcloreto 2)tratamento pode induzir autofagia. Enquanto isso, os resultados da observação de ultraestrutura demonstraram que os autolisossomos estavam aumentados em Ni-expostos norimde ratos. Da mesma forma, foi demonstrado que metais pesados ​​(Cd, Cu, As, Pb) podem induzir autofagia norim(Gu et al., 2018; Shi et al., 2019; Q. Guo et al., 2020; H. Guo et al., 2020; Wan et al., 2020). O processo de autofagia é regulado por vários genes evolutivamente conservados chamados genes relacionados à autofagia (ATG). Para explorar ainda mais se NiCl2 (níquelcloreto 2)afeta as proteínas envolvidas no fluxo de autofagia, verificamos os níveis de proteínas associadas à autofagia, como Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 e Atg3. Beclin1, um importante gene que facilita a iniciação da autofagia, tem envolvimento durante a iniciação da autofagia (Wargasetia et al., 2015). Atg12-Atg5-O complexo Atg16L1 como componente essencial para a formação de autofagossomos é a favor da expansão dos fagóforos (Lystad et al., 2019). LC3-I é ativado por ATG7 e conjugado com fosfatidiletanolamina por ATG3 para formar LC3-II, que é referido como lipidação de LC3 (Tan et al., 2020). Além disso, o complexo ATG12-ATG3 desempenha um papel crucial nos fluxos básicos de autofagia, transporte endolisossomal e funções endossomais no período nuclear tardio (Murrow et al., 2015). Nesta pesquisa, os resultados mostraram aumento dos níveis de mRNA e proteína de Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 e Atg3 após o tratamento com NiCl2.

Esses resultados indicaram que NiCl2 (níquelcloreto 2)poderia induzir a autofagia renal através da regulação positiva de proteínas relacionadas à autofagia. Resultados semelhantes também foram observados em estudos recentes de outros metais pesados. Zou et ai. (2020) relataram que Pb e Cd poderiam aumentar as expressões de proteínas relacionadas à autofagia (Beclin-1, Atg5 e Atg7) no fígado de ratos. Wan et ai. (2020) demonstraram que ser exposto ao Cu por longo prazo pode induzir autofagia e regular a expressão de Beclin1 e Atg5 norimde ratos. O mTOR, um importante regulador negativo da autofagia, é responsável pela depleção de nutrientes, baixa energia ou estresse oxidativo (Parzych e Klionsky, 2014). Ao inibir o complexo ULK1-ATG13-FIP200, particularmente por meio da fosforilação inibitória de ULK1, o mTOR van ativo suprime a autofagia (Park et al., 2016). Além disso, ULK1 também pode fosforilar Beclin 1, resultando em uma indução canônica da via de autofagia (Russell et al., 2013). Na pesquisa atual, a redução de p-mTOR e o aumento de p-ULK1 implicam na capacidade de NiCl2 (níquelcloreto 2)na inibição das atividades de mTOR. Isso, por sua vez, ativa o ULK1 para iniciar a autofagia. De acordo com os resultados aqui obtidos, Huang et al. (2016) também propuseram a exposição ao Ni induzindo autofagia em células Beas-2B inibindo mTOR. Foi considerado que a via clássica PI3K/AKT-mTOR serve como um importante regulador negativo na formação de autofagossomos. O PI3K controla diversos processos celulares, como crescimento, sobrevivência, metabolismo, apoptose, autofagia e assim por diante (Xu et al., 2020). AKT é um efetor principal de PI3K. A fosforilação do complexo de esclerose tuberosa 2 (TSC2) por AKT ativado dificulta a formação de heterodímeros inibitórios de TSC1/TSC2, ativando então o complexo TOR 1 (TORC1), um complexo de mTOR com funções distintas (Wang et al., 2017). Neste estudo, a regulação negativa de p-PI3K e p-AKT indica que a via PI3K/AKT-mTOR tem envolvimento na autofagia induzida por NiCl2. Além disso, pesquisas recentes sugerem que a regulação negativa do mTOR e a ativação da AMPK provavelmente induzem a autofagia (Yang et al., 2018). Além disso, AMPK pode fosforilar diretamente ULK1 para induzir autofagia (Gwinn et al., 2008). Os resultados da pesquisa demonstraram que os níveis de proteína de p-AMPK são aumentados pelo NiCl2, o que revela que o NiCl2 ativa a via AMPK/mTOR norim.

Em resumo, os resultados da pesquisa indicaram o envolvimento da autofagia em NiCl2 (níquelcloreto 2)lesão renal induzida e NiCl2 (níquelcloreto 2)autofagia induzida via vias AMPK e PI3K/AKT/mTOR em camundongorins. No entanto, o papel da autofagia na indução de Nirimtoxicidade deve ser mais explorada.

Cistanche trata doenças renais causadas por níquel

Referências

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. Uma visão geral da autofagia: mecanismo, regulação e progresso da pesquisa.

2. Touro. Câncer. Chen, CY, Lin, TK, Chang, YC, Wang, YF, Shyu, HW, Lin, KH, Chou, MC, 2010.NíquelEstresse oxidativo induzido por (II), apoptose, parada G2/M e genotoxicidade em ratos normaisrimcélulas. J. Toxicol. Ambiente. Saúde A 73, 529-539.

3. Das, KK, Reddy, RC, Bagoji, IB, Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, JP, Biradar, MS, 2018. O conceito primário deníqueltoxicidade - uma visão geral. J. Básico. Clin. Fisiol. Pharmacol. 30, 141-152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., 2016. Estresse oxidativo e respostas inflamatórias envolvidas na dietaníquel cloretoToxicidade pulmonar induzida por (NiCl2) em frangos de corte. Toxicol. Res. 5, 1421-1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Morte celular dependente de autofagia. Morte celular diferem. 26, 605-616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Vias metabólicas e autofágicas celulares: controle de tráfego por sinalização redox. Radical Livre. Biol. Med. 63, 207-221.

6. Elangovan, P., Ramakrishnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, AM, Sagaran, GK, Babu, FR, Pari, L., 2018. Efeito protetor benéfico da troxerutina emníqueldisfunção renal induzida em ratos Wistar. J. Ambiente. Patol. Toxicol. Oncol. 37, 1-14.

7. Fang, J., Yin, H., Zheng, Z., Zhu, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, H., Zhou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. Os mecanismos moleculares do papel protetor do Se na parada da fase G2/M do jejuno causada por AFB1. Biol. Trace Elem. Res. 181, 142-153.

8. Gathman, KH, Al-Karkhi, IHT, Jaffar AL-Mulla, EA, 2013. Toxicidade hepática deníquelcloreto em camundongos. Res. Química Intermediário. 39, 2537-2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, MS, Catalano, A., 2020.Níquel: saúde humana e toxicologia ambiental. Int. J. Ambiente. Res. Público. Saúde 17, 679.

9. Gomez-Sanchez, R., Yakhine-Diop, SM, Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, PJ, Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, DCD, Pizarro-Estrella, E. , Fuentes, JM, Gonzalez-Polo, RA, 2016. Conjunto de dados de mRNA e proteína de marcadores de autofagia (LC3 e p62) em várias linhagens celulares. Resumo de dados 7, 641-647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Autofagia e regulação da inflamação emlesão renal aguda. Frente. Fisiol. 11, 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Mitofagia dependente de ATM induzida por chumbo (Pb) via via PINK1/Parkin. Toxicol. Lett. 291, 92-100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., 2016a. Avanços nas pesquisas sobre as vias deníquelapoptose induzida. Int. J. Mol. Sci. 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Níquelcloreto (NiCl2) na toxicidade hepática: apoptose, parada do ciclo celular G2/M e resposta inflamatória. Envelhecimento 8, 3009-3027.

14. Guo, H., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., Chen, K., Deng, J., 2015. Modulação da via PI3K/Akt e proteínas da família Bcl-2 envolvidas na apoptose tubular de frango induzida porníquelcloreto (NiCl2). Int. J. Mol. Sci. 16, 22989-23011.

15. Guo, H., Liu, H., Jian, Z., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., He, R., Tang, H., 2020a. Imunotoxicidade deníquel: efeitos patológicos e toxicológicos. Ecotoxicol. Ambiente. Saf. 203, 111006.

16. Guo, H., Liu, H., Wu, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., 2019.Níquelmecanismo de carcinogênese: dano ao DNA. Int. J. Mol. Sci. 20, 4690.

17. Guo, H., Wu, B., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. NaCl 2-expressão de mRNA da enzima antioxidante regulada negativamente causa dano oxidativo no frango de corterim. Biol. Trace Elem. Res. 162, 288-295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, RK, Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Efeito do arsênico e /ou exposição gestacional de flúor na autofagia renal em camundongos descendentes. Quimiosfera 241, 124861.

19. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mihaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS, Turk, BE, Shaw, RJ, 2008. A fosforilação de AMPK de raptor medeia um checkpoint metabólico. Mol. Célula 30, 214-226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. Efeitos quelantes da carnosina na melhorianíquelnefrotoxicidade induzida em ratos.Can. J. Fisiol. Pharmacol. 95, 1426-1432.

21. Huang, H., Zhu, J., Li, Y., Zhang, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Huang, C., 2016. A regulação positiva do SQSTM1/p62 contribui paraníqueltransformação maligna induzida de células epiteliais brônquicas humanas. Autofagia 12, 1687-1703.

22. Lee, SH, Choi, JG, Cho, MH, 2001. Apoptose, expressão de bcl2 e análises do ciclo celular emníquel(II) rato normal tratadorimcélulas. J. Coreano Med. Sci. 16, 165-168.

23. Li, W., Zhang, L., 2019. Regulação de ATG e iniciação de autofagia. Av. Exp. Med. Biol. 1206, 41-65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, TD, 2001. Análise de dados de expressão gênica relativa usando PCR quantitativo em tempo real e os métodos 2∃ ΔΔCT. Métodos 25, 402-408.

25. Lystad, AH, Carlsson, SR, Simonsen, A., 2019. Rumo à função do complexo ATG12-ATG5-ATG16L1 de mamíferos na autofagia e processos relacionados. Autofagia 15, 1485-1486.

26. Martin, LM, Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Johnson, PJ, Ghosh, A., Mohan, RR, 2019. Autofagia na saúde e doença da córnea: uma revisão concisa. Ocul. Surfe. 17, 186-197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. ATG12-ATG3 interage com Alix para promover fluxo autofágico basal e função endossomal tardia. Nat. Cell Biol. 17, 300-310.

28. Nishimura, T., Tooze, SA, 2020. Papéis emergentes de proteínas ATG e lipídios de membrana na formação do autofagossomo. Descoberta de Células 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Lee, MN, Koh, A., Kwon, O., Yang, YR, Noh, J., Suh, PG, Park, H., Ryu, SH, 2016. O resveratrol induz autofagia inibindo diretamente o mTOR através da competição de ATP. Sci. Rep. 6, 21772.

30. Parzych, KR, Klionsky, DJ, 2014. Uma visão geral da autofagia: morfologia, mecanismo e regulação. Antióxido. Sinal Redox. 20, 460-473.

31. Russell, RC, Tian, ​​Y., Yuan, H., Park, HW, Chang, YY, Kim, J., Kim, H., Neufeld, TP, Dillin, A., Guan, KL, 2013. ULK1 induz autofagia fosforilando Beclin-1 e ativando a quinase lipídica VPS34. Nat. Cell Biol. 15, 741-750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, JK, Del, MJ, Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, LR, Leblanc, JC, Nebbia, CS, Ntzani, E ., Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. Atualização da avaliação de risco deníquelem alimentos e água potável. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Zhang, Z., Zhang, J., Xu, S., 2019. MiR mediado por cádmio{{2} }a-GRP78 leva à autofagia dependente de JNK na galinharins. Quimiosfera 215, 710-715.

34. Son, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, SP, Zhang, Z., Shi, X., 2017. O fator nuclear eritróide 2-fator 2 relacionado aumenta a carcinogênese suprimindo a apoptose e promovendo a autofagia emníquel- células transformadas. J. Biol. Química 292, 8315-8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, W., 2017. Metais e Autofagia em Neurotoxicidade, Biometais em Doenças Neurodegenerativas. Elsevier, pp. 377-398.