Ondulações generalizadas sincronizam a atividade cortical humana durante o sono, a vigília e a recuperação da memória - Parte 3

Discussão

Aqui, usando registros intracorticais humanos, mostramos que as ondulações se acoplam, co-ocorrem e sincronizam as fases em todos os lobos e entre ambos os hemisférios, com pouco decréscimo, mesmo a longas distâncias. A taxa de ondulação acima do acaso aumentou exponencialmente com a proporção de locais de ondulação, o que foi correlacionado com um bloqueio de fase mais forte. Os neurônios corticais aumentaram o disparo durante as ondulações e bloquearam a fase delas, um requisito para que as ondulações melhorem a interação por meio de modulação de ganho e detecção de coincidência.

Encontraremos vários desafios na vida. Algumas coisas nos trarão felicidade e sucesso, enquanto outras nos deixarão confusos e frustrados. Mas não importa a situação que enfrentemos, todos temos uma pergunta em comum: como mantemos e melhoramos a nossa memória?

Um fator importante relacionado à memória é a taxa de decaimento. A taxa de decaimento refere-se à rapidez com que as pessoas esquecem um conhecimento ou habilidade ao longo do tempo, após aprendê-lo. Normalmente, essa velocidade aumenta com o tempo porque as informações na memória tornam-se cada vez mais suscetíveis à interferência de outras informações.

A pesquisa mostra que a taxa de decaimento está intimamente relacionada à memória. Alguns cientistas acreditam que o nosso cérebro pode melhorar a memória ao diminuir a taxa de deterioração através de diferentes métodos. Por exemplo, a aprendizagem repetida de alguns conhecimentos ou habilidades pode diminuir a taxa de decaimento e melhorar o tempo de retenção da memória. Além disso, várias técnicas de memória podem ser usadas ao aprender e memorizar para ajudar a melhorar o tempo de retenção e a força da memória, o que também é uma forma importante de diminuir a taxa de decaimento.

Diminuir a taxa de decaimento é um fator muito importante se quisermos manter e melhorar a memória. Embora a taxa de decaimento possa depender em grande parte de diferenças individuais, muitas pessoas melhoram significativamente a sua memória alterando os seus hábitos de aprendizagem e memória. Portanto, devemos aprender e dominar ativamente diversas habilidades de memória, que nos ajudarão a manter e melhorar melhor nossa memória em nossas vidas diárias. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da carne picada vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácidos, polissacarídeos, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro de várias maneiras.

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Encontraremos vários desafios na vida. Algumas coisas nos trarão felicidade e sucesso, enquanto outras nos deixarão confusos e frustrados. Mas não importa a situação que enfrentemos, todos temos uma pergunta em comum: como mantemos e melhoramos a nossa memória?

Um fator importante relacionado à memória é a taxa de decaimento. A taxa de decaimento refere-se à rapidez com que as pessoas esquecem um conhecimento ou habilidade ao longo do tempo, após aprendê-lo. Normalmente, essa velocidade aumenta com o tempo porque as informações na memória tornam-se cada vez mais suscetíveis à interferência de outras informações.

A pesquisa mostra que a taxa de decaimento está intimamente relacionada à memória. Alguns cientistas acreditam que o nosso cérebro pode melhorar a memória ao diminuir a taxa de deterioração através de diferentes métodos. Por exemplo, a aprendizagem repetida de alguns conhecimentos ou habilidades pode diminuir a taxa de decaimento e melhorar o tempo de retenção da memória. Além disso, várias técnicas de memória podem ser usadas ao aprender e memorizar para ajudar a melhorar o tempo de retenção e a força da memória, o que também é uma forma importante de diminuir a taxa de decaimento.

Diminuir a taxa de decaimento é um fator muito importante se quisermos manter e melhorar a memória. Embora a taxa de decaimento possa depender em grande parte de diferenças individuais, muitas pessoas melhoram significativamente a sua memória alterando os seus hábitos de aprendizagem e memória. Portanto, devemos aprender e dominar ativamente diversas habilidades de memória, que nos ajudarão a manter e melhorar melhor nossa memória em nossas vidas diárias. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da carne picada vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácidos, polissacarídeos, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro de várias maneiras.

A interação aprimorada de longa distância durante a ondulação entre locais foi apoiada pelo aumento da correlação de alta frequência. Ondulações ocorreram simultaneamente entre locais corticais e entre o córtex e o hipocampo durante a vigília espontânea e o NREM, e mais coocorrências precederam a recordação retardada bem-sucedida.

No geral, nossos resultados sugerem que ondulações corticais distribuídas e bloqueadas em fase possuem propriedades que podem permitir-lhes facilitar a integração dos diferentes elementos que compõem uma memória declarativa específica ou, mais geralmente, ajudar a "ligar" diferentes aspectos de um evento mental codificado em linguagem generalizada. áreas corticais em uma representação coerente.

Trabalhos anteriores mostraram que o acoplamento de ondulações temporais anterolaterais e parahipocampais em humanos aumenta antes da recordação correta na aprendizagem de pares associados (8). Mostramos que esse acoplamento também ocorre entre as ondulações hipocampais e corticais. Além disso, mostramos que a recordação imediata sem distrator interveniente, uma tarefa com estimulação sensorial e motora idêntica, mas que não requer o hipocampo (12), não está associada ao aumento do acoplamento de ondulação hipocampo-cortical. codificando elementos anteriormente não relacionados na memória declarativa, mostramos que o acoplamento de ondulação córtico-cortical também aumenta fortemente antes da recordação correta após um atraso.

A inativação temporal medial transitória perturba tanto a formação quanto a recuperação da memória, implicando uma contribuição para ambos(33), além do papel do hipocampo na consolidação durante o NREM (1–4). Descobrimos que o acoplamento de ondulação hipocampo-cortical ocorreu espontaneamente tanto na vigília quanto no NREM, mas com diferentes preferências de ordem - o córtex liderando durante a vigília e o hipocampo durante o NREM, possivelmente refletindo diferentes fluxos gerais de informações durante a formação da memória versus consolidação.

O efeito de ordem durante o NREM foi encontrado apenas para ondulações de ondas agudas do hipocampo (21), e não para ondulações fusiformes (22). As ondulações das ondas acentuadas têm associações mais fortes com áreas pré-frontais que apoiam aspectos contextuais da memória episódica e ondulações fusiformes com áreas parietais que apoiam a lembrança autobiográfica detalhada. Estes resultados reforçam assim uma sugestão anterior de que as ondulações contribuem sequencialmente para a consolidação (22).

Uma descoberta deste estudo é que o par de ondulações corticais espontâneas (dentro de ± 500 ms) ocorre simultaneamente (sobreposição maior ou igual a 25- ms) e muitas vezes bloqueia a fase (sincroniza) em grandes áreas de ambos os hemisférios durante o sono e acordando. O decréscimo mínimo com a distância na co-ocorrência ou no bloqueio de fase sugere um oscilador central ou uma origem populacional, como uma rede de osciladores acoplados (Fig. 6A).

É improvável que o hipocampo atue como um oscilador de condução central porque o acoplamento e a ondulação hipocampo-cortical são mais raros do que o córtico-cortical, e o bloqueio da fase hipocampo-cortical está essencialmente ausente. Pode-se esperar uma preponderância de influências córtico-corticais, dado que cada célula piramidal cortical recebe informações de milhares de outras pirâmides, enquanto o fan-out do hipocampo (CA1 mais subículo) para o córtex é de aproximadamente 1:500, de modo que cada pirâmide cortical segue em frente. em média, menos de 10 sinapses hipocampais(34, 35).

O tálamo é outra possível fonte de sincronização de múltiplas localizações corticais. No entanto, as conexões tálamo-corticais também são muito raras em comparação com as cortico-corticais (36). Dada a forte relação das ondulações corticais com os estados do norte, e menos fortemente com os fusos do sono (11), e o papel das interações tálamo-corticais na geração de estados e fusos do norte (37 ), é possível que a modulação tálamo-cortical através das ondas do sono possa contribuir para a sincronização da ondulação córtico-cortical.

Por outro lado, uma rede córtico-cortical de osciladores acoplados é consistente com a descoberta em gatos de que uma seção do corpo caloso perturba a sincronia gama entre V1 nos dois hemisférios (17). Além disso, a frequência de ondulação altamente uniforme observada em locais, regiões corticais e ondulações individuais sugere que os mecanismos celulares e de rede locais definem a frequência de oscilação ressonante de cada módulo cortical para a mesma frequência 90-Hz, que é, portanto, propensa a co-oscilar quando animado e conectado.

Um papel importante das interações córtico-corticais na co-ocorrência de ondulação e no bloqueio de fase também é sugerido pelo forte feedback positivo que observamos na disseminação da co-ocorrência córtico-cortical e na intensidade do bloqueio de fase córtico-cortical. Especificamente, a probabilidade de co-ocorrência córtico-cortical durante a vigília aumenta de cerca de duas vezes os níveis de chance de dois locais concomitantes para cerca de 20,000vezes a chance de co-ocorrência em 25% dos locais. Da mesma forma, durante o NREM, o pico de ondulação cortical PLV entre locais aumenta linearmente com o número de locais adicionais ondulando, de ∼0,2 sem locais adicionais para ∼0,9 com 12. Observe que um PLV de 1,0 indicaria consistência perfeita de fase entre locais em todas as suas ondulações concomitantes.

O mecanismo pelo qual as interações córtico-corticais poderiam apoiar nossa descoberta de bloqueio de fase com atraso zero em longas distâncias, com decréscimo mínimo de até 250 mm, não é claro. Fibras corticocorticais rápidas conduzem ∼10 m/s, viajando 111 mm entre picos sucessivos de uma ondulação de 90-Hz (38). No entanto, a sincronização de projeções ainda pode ser eficaz em múltiplos do tempo de ciclo, especialmente com conectividade recorrente (Fig. 6B). Como as fibras de longo alcance são bastante raras no córtex humano, enquanto a conectividade local e as fibras U são densas, existe um número astronômico de possíveis rotas multissinápticas entre quaisquer duas localizações corticais (36).

De fato, estudos de modelagem mostram que oscilações de fase bloqueada a ~90 Hz podem ocorrer em redes corticais estendidas, mesmo com atraso zero, desde que os neurônios tenham conectividade recorrente de múltiplos caminhos (39, 40). Esses modelos "policrônicos" (41) selecionam espontaneamente caminhos envolvendo múltiplos relés com somas consistentes, e o mesmo par de locais pode exibir múltiplos atrasos de fase dependendo da rede da qual estão participando, como observamos durante várias noites de sono. Assim, embora faltem evidências diretas, a possibilidade mais provável, dadas as nossas descobertas, é que as ondulações co-ocorrem e bloqueiam a fase devido a interações córtico-corticais emergentes.

We found that cortico-cortical rippling and phase locking show consistent differences between states. Although spontaneous cortical ripple occurrence density is higher in NREM, co-occurrence density is higher in waking. Accordingly, the likelihood of multiple sites corippling relative to chance grows more rapidly with number of sites during waking than NREM, the increase being about 25 times larger when 25% of sites are corippling. Overall, the proportion of ripple peaks that occur within 25 ms of each other is about five times greater in waking than in NREM. Furthermore, when ripples phase-lock they are more likely to have near 0 phase lag in waking than NREM. Higher activation is indicated by the 10 times higher increase in >200-Hz amplitude during waking vs. NREM ripples. In contrast, NREM ripples tend to recruit sequentially across the cortex (as indicated by nonzero phase-lags), with a smaller but significant increase in >200-Hz amplitude. These properties may be consistent with a rapid highly synchronous recruitment of multiple cortical sites by a high activation during waking ripples and, by contrast, more sparsely activated NREM ripples. Conversely, zero-lag recruitment could be the cause rather than the effect of the greater >200-Hzativação durante a vigília.

Uma média de cerca de 16 localizações corticais amplamente distribuídas foram amostradas por paciente. Supondo que um módulo gerador de ondulação abranja ∼1 mm2 da superfície cortical (5), então registramos a partir de ∼1/10,000º dos módulos de ondulação. Como a ondulação não aumenta em distâncias curtas entre eletrodos, a proporção de locais registrados pode ser usada como uma estimativa da proporção do córtex que está ondulando. Se for assim, então às vezes até 25% do córtex está se contraindo. Da mesma forma, a proporção usual de ondulação do córtex pode ser estimada aproximadamente a partir da probabilidade, dada uma ondulação, de que outro local esteja ondulando, ~8% (assumindo que o campo de chumbo da ondulação seja comparável ao tamanho do seu módulo).

Dada a forte modulação da fase de ondulação do disparo celular que demonstramos, pode-se esperar que as ondulações modulem fortemente a eficácia da chegada da entrada sináptica, com picos que chegam à fase despolarizada sendo muito mais propensos a desencadear o disparo pós-sináptico (18). Assim, pode haver uma forte seleção de células que se projetam (mesmo multi-sinápticas) entre locais de ondulação com uma latência correspondente ao atraso de fase (possivelmente mais múltiplos do tempo de ciclo; Fig. 6B, i). Além disso, quando vários locais ondulam, os picos que chegam juntos a um terceiro local podem ter uma eficácia muito melhorada (ou seja, o local pós-sináptico atua como um detector de coincidência; Fig. 6B, ii) (42). A seleção da fase sináptica e a detecção de coincidência são sinérgicas e implicariam ainda um feedback positivo devido à recorrência (Fig. 6B, iii). A conectividade entre locais ondulantes que suportam interações em fase seria progressiva porque a ativação pré e pós-sináptica que esses mecanismos induzem fortaleceria as conexões em fase através da plasticidade dependente do tempo de pico (Fig. 6B, iv).

Observe que a pré-condição necessária para esse fortalecimento progressivo das conexões em fase é que haja consistência de atrasos de fase ao longo da vigília ou ondulações NREM de um par de locais, que é o que nosso critério para bloqueio de fase exigia. No entanto, além do bloqueio de fase consistente através das ondulações, o bloqueio de fase é virtualmente universal dentro das ondulações porque as frequências das ondulações são muito semelhantes, através das ondulações e locais, o que permitiria a seleção de fase, detecção de coincidência e mecanismos de reentrada para a seleção de redes neurais conectando o locais ondulantes, desde que os dois locais estejam conectados mono ou polissinapticamente.

Através desses mecanismos, as ondulações corticais poderiam ser ativadas e acopladas a áreas de codificação distantes, mas relacionadas, por meio da ativação progressiva de uma rede de conexões de feedback positivo córtico-corticais. A probabilidade fortemente aumentada de coativação e bloqueio de fase com um número crescente de locais já coativados sugere recrutamento de feedback positivo das células mais interconectadas e coativadas em uma breve ondulação síncrona. Quando os locais se juntam à rede ondulante e ressoam com outros membros, seus níveis de atividade aumentam. A função da ondulação poderia assim ser amplificar através da ressonância, levando à rápida montagem de uma rede que codifica os vários aspectos de um evento, ou no caso de recordação ou consolidação, a rede que codifica os vários aspectos da memória.

A potential role of ripples in facilitating the communication and integration of information between distant cortical sites requires synchronized oscillations in transmembrane currents generating the ripples per se and coordinated neuronal action potentials. We show here that single putative pyramidal cells and interneurons in the lateral temporal cortex increase their firing during ripples in a manner that is strongly modulated by the phase of the individual ripple cycles. Therefore, the cell firing patterns necessary to support the selection of activated neurons within the rippling locations using gain modulation and coincidence detection are in place. While we did not simultaneously record single units in multiple distant locations to directly confirm that they are cofiring, we obtained some indication that this may be the case by examining the amplitude envelope of >200-LFPs em Hz. Descobrimos que a correlação entre esses envelopes em locais distantes é maior quando eles estão corippling e esse aumento na correlação não diminui com a distância, mesmo que os locais sejam lóbulos ou hemisférios indiferentes.

O principal mecanismo alternativo proposto para ligação depende da convergência hierárquica em áreas multiatributos e multissensoriais (19, 20). Este mecanismo parece inconsistente com a natureza altamente distribuída do processamento cortical e apresenta a dificuldade de representar num pequeno módulo cortical cada uma das possibilidades combinatórias de todos os elementos contidos em todas as experiências potenciais. No entanto, o hipocampo parece fazer isso, ainda que temporariamente, com campos receptivos que combinam indicadores de posição de múltiplas modalidades, bem como valência, história e contexto (43). A montagem hipocampal dos diferentes elementos de um evento não requer integração através do hipocampo porque esses elementos estão disponíveis localmente, tendo sido pré-misturados pelo córtex entorrinal e pelo giro denteado. Assim, as ondulações do hipocampo destinam-se à comunicação com o córtex e não com outros locais do hipocampo e, na verdade, são tipicamente locais no hipocampo (22, 44); em vez disso, suas coocorrências cruciais podem ocorrer com ondulações corticais generalizadas. Nesta visão, a ligação de elementos corticais pode ocorrer na ausência de entrada do hipocampa se eles estiverem previamente consolidados, porque a ondulação córtico-cortical e o bloqueio de fase dependem de processos intracorticais.

In summary, the characteristics of co-occurring and phase-locked cortical ripples found in the current study appear to fulfill the central requirements for a neurophysiological process that could facilitate binding by synchrony. First, ripples occur in all regions of the cortex in both hemispheres (required by binding because the elements of experience are encoded throughout the cortex). Second, ripples occur spontaneously throughout waking and NREM (required since binding is a ubiquitous process) and are elevated during task periods when binding may be useful (such as reassembling the components of a memory). Third, ripples last ∼70 ms, a duration considered in the range of the "psychological moment" (45). Fourth, ripples strongly increase local firing and firing-proxy >200-Amplitude Hz (necessária para comunicação interareal).

Fifth, ripples strongly phase-modulate local putative pyramidal and interneuron firing in a manner consistent with input modulation (a primary hypothesized mechanism whereby oscillations selectively amplify particular neural assemblies). Sixth, ripples strongly co-occur and phase-lock between cortical sites indicating active cortico-cortical communication (required because without communication there cannot be integration). This strong phase locking occurs between cortical sites but not between cortex and hippocampus, indicating that transcortical synchrony is probably intrinsic, i.e., not projected from elsewhere. Furthermore, co-occurrence and phase locking are minimally affected by distance (required for integration of diverse elements). Finally, >200-A amplitude em Hz é mais correlacionada entre locais quando eles estão ondulando, sugerindo ainda mais integração interareal de disparo unitário. Evidências adicionais de gravações simultâneas distribuídas em nível celular, bem como intervenções diretas em sistemas modelo, serão necessárias para confirmar que as ondulações corticais fornecem o substrato neural para a ligação.

Métodos

Seleção de pacientes. Dados de um total de 25 pacientes (13 mulheres, 31 ± 11 anos de idade) com epilepsia farmacorresistente submetidos a registro intracraniano para localização do início das crises antes do tratamento cirúrgico foram incluídos neste estudo (SI Apêndice, Tabelas 1 e 7). Os pacientes cujos registros do SEEG foram analisados ​​só foram incluídos no estudo se não tivessem feito cirurgia cerebral prévia; EEG de fundo (exceto transientes epileptiformes) na faixa normal; e eletrodos implantados no que acabou sendo considerado córtex não lesional e não epileptogênico, bem como hipocampo não lesional e não epileptogênico (essas áreas eram suspeitas de fazer parte do foco antes da implantação ou eram necessárias para passar para alcançar áreas suspeitas de epileptogênica). Com base nesses critérios, 25 pacientes foram incluídos neste estudo de um total de 83. Todos os pacientes deram consentimento por escrito totalmente informado para que seus dados fossem utilizados em pesquisas. Este estudo foi aprovado pelos Conselhos de Revisão Institucional locais da Cleveland Clinic, da Universidade da Califórnia em San Diego, da Oregon Health & Science University e da Partners HealthCare (incluindo o Massachusetts General Hospital).

Detecção de ondulação. A detecção de ondulação foi realizada da mesma maneira para todas as estruturas e estados, com base em um método de detecção de ondulação do hipocampo descrito anteriormente (21, 22). Os requisitos para inclusão e os critérios para rejeição foram determinados usando um processo iterativo entre pacientes, estruturas e estados. Os dados foram passados ​​por banda com um filtro Butterworth de 60 a 120 Hz (para frente e para trás para uma mudança de fase zero, sexto ordem) e os 20% superiores dos picos de raiz quadrada média móvel de 20-ms foram detectados. Foi ainda necessário que a pontuação z máxima da amplitude analítica da passagem de banda de 70- a 100-Hz (mudança de fase zero de sexta ordem Butterworth) fosse maior que 3 e que houvesse pelo menos três ciclos de oscilação distintos no sinal passa-baixa de 120-Hz, determinado pelo deslocamento de uma janela de40-ms em incrementos de 5 ms em ±50 ms em relação ao ponto médio da ondulação e exigindo que pelo menos uma janela tenha pelo menos três picos . As triplas adjacentes dentro de 25 ms foram mescladas. Os centros de ondulação foram determinados como o pico positivo máximo na passagem de banda de 70- a 100-Hz. O início e o deslocamento da ondulação foram marcados quando o envelope de amplitude de 70- a 100- Hz caiu abaixo de uma pontuação z de 0,75.

Para rejeitar atividades ou artefatos epileptiformes, as ondulações foram excluídas se o valor absoluto do escore z passa-alta de 100- Hz excedeu 7 ou ocorreram dentro de 2 s de uma alteração de LFP maior ou igual a 3 mV/ms. As ondulações também foram excluídas se caíssem dentro de ± 500 ms dos supostos picos interictais, detectados conforme descrito no Apêndice SI. Para excluir eventos que poderiam ser acoplados através dos canais devido à atividade epileptiforme, excluímos ondulações que coincidiam com um suposto pico interictal em qualquer canal cortical ou hipocampal. Eventos que tiveram apenas um ciclo ou deflexão proeminente foram excluídos se a maior amplitude vale-pico no LFP de banda larga fosse 2,5 vezes maior que a terceira maior. Para cada canal, o LFP médio bloqueado por ondulação foi examinado visualmente para confirmar que havia vários ciclos proeminentes na frequência de ondulação (70 a 100 Hz), e o gráfico médio de tempo-frequência foi examinado para confirmar que havia um aumento distinto na potência dentro do {{ 16}} a 100-banda Hz. Além disso, múltiplas ondulações individuais no LFP de banda larga e na passagem de banda de 70- a 100- Hz de cada canal foram examinadas visualmente para confirmar que havia múltiplos ciclos na frequência de ondulação sem contaminação por artefatos ou atividade epileptiforme. Canais que não continham ondulações que atendessem a esses critérios foram excluídos do estudo.

Relacionamentos Temporais Ondulados. Correlogramas cruzados de ondulação (histogramas de tempo de ondulação pericortical de ondulações corticais ou hipocampais em um canal diferente) foram calculados para avaliar o acoplamento de ondulação entre locais. Contagens de centro de ondulação suavizadas gaussianas (janela=250 ms, σ=50 ms) no canal B foram computadas em 25-ms bins dentro de ±1,500-ms em relação aos centros de ondulação em t=0 no canal AA distribuição nula foi gerada embaralhando (n=200 vezes) os tempos dos centros de ondulação no canal B em relação aos centros de ondulação no canal A (em t=0) dentro do Janela de ±1,500. Os valores P pré-FDR foram calculados comparando as distribuições observada e nula para cada compartimento ao longo de ± 500 ms. Os valores de P foram então corrigidos pelo FDR para o número de pares de canais entre os pacientes multiplicados pelo número de compartimentos por par de canais (46). Foi determinado que um par de canais tinha uma modulação significativa se houvesse pelo menos três compartimentos consecutivos, cada um com P <0,05 corrigido por FDR para minimizar a possibilidade de significância falso-positiva. Se as ondulações corticais estavam adiantadas ou atrasadas foi determinado usando um teste binomial bilateral com um valor esperado de 0,5, usando contagens de eventos nos 500 ms antes versus 500 ms depois de t=0. Para gráficos, foram usadas contagens de eventos 50-ms Gaussiansmoothed (σ=10 ms) com compartimentos de 50-ms.

Co-ocorrências de ondulação cortical. As coocorrências de ondulação entre pares de canais foram identificadas ao encontrar ondulações que se sobrepunham por pelo menos 25 ms. O centro do evento de ondulação concomitante foi determinado encontrando-se o centro temporal da sobreposição de ondulação. As probabilidades condicionais de co-ocorrência de ondulação foram calculadas encontrando-se a probabilidade de co-ocorrência (sobreposição mínima de 25-ms) entre dois canais, dado que houve ondulação em um dos canais, separadamente para cada canal. Isso foi feito para P(NCjNC) (ambas as ordens), P(NCjHC) eP(HCjNC). Para estimar a extensão da ondulação através do córtex a qualquer momento, foi calculada a probabilidade de que uma determinada proporção de canais estivesse ondulando em qualquer momento para cada paciente.

A co-ocorrência de ondulação cortical observada ao acaso foi calculada como uma função do número de locais corippling. A co-ocorrência de ondulação de um determinado número de sites exigia que todos esses sites tivessem pelo menos 25-ms de sobreposição de ondulação. A chance foi calculada para cada paciente embaralhando aleatoriamente as épocas de ondulação e as épocas entre ondulação de todos os locais 200 vezes e calculando o número médio de co-ocorrências para cada proporção de locais de ondulação (ou seja, o número de ondulação de canais dividido pelo número total de canais, avaliado para o valor mínimo de ondulação de dois ou mais canais).

A significância da co-ocorrência de ondulação cortical para cada par de canais foi calculada comparando o número de co-ocorrências observadas (25-ms sobreposição mínima) para cada par de canais com uma distribuição de co-ocorrência nula derivada de ondulações embaralhadas e intervalos entre ondulações 200 vezes em uma janela móvel e não sobreposta de 5-minutos e contando co-ocorrências.

Análises de bloqueio de fase de ondulação. Para determinar se as ondulações simultâneas em diferentes locais estavam sincronizadas, usamos o PLV, uma medida instantânea de bloqueio de fase (28). Os cursos de tempo PLV foram calculados usando o ângulo analítico dos sinais de passagem de banda de Hilbert transformados 70- para 100-Hz (mudança de fase zero) de cada par de canais quando havia pelo menos 40 ondulações com uma sobreposição mínima de{8}}ms para cada um. Os PLVs foram calculados em pontos de tempo de 1-ms em todas essas ondulações para cada par de canais dentro de uma janela de ±500-ms em relação aos centros temporais de ondulação. Uma distribuição nula foi gerada selecionando 200 tempos aleatórios dentro de 10 a 2 s em relação a cada centro de ondulação. Os valores P pré-FDR foram determinados comparando as distribuições observadas e nulas em compartimentos de 5-msduração (média de cinco pontos de tempo de 1-ms) dentro de ±50 ms em torno dos centros de ondulação. Essas distribuições para cada par de canais ocorreram em ondulações em cada compartimento de 5-ms em relação ao centro de ondulação, e não dentro de coripples. Esses valores de P foram então corrigidos pelo FDR em compartimentos e pares de canais de todos os pacientes. Um par de canais foi considerado como tendo bloqueio de fase significativo se tivesse dois compartimentos 5-ms consecutivos com pós-FDR P < 0,05 para minimizar a possibilidade de falsos positivos. A modulação de bloqueio de fase foi calculada para cada par de canais como a diferença do PLV médio da linha de base dentro de 500 a 250 ms até o pico do PLV dentro de ±50 ms em torno do centro da ondulação. Cálculos separados foram feitos para NREM e vigília. Para gráficos, os traços de PLV foram suavizados com uma janela gaussiana de 10-ms.

O bloqueio de fase em função da proporção de ondulações de locais adicionais foi calculado identificando ondulações nos dois canais corticais de interesse e, em seguida, classificando esses eventos em grupos com base na proporção de locais adicionais que tinham uma ondulação que se sobrepunha à ondulação em qualquer período de tempo e calculando o pico PLV e ΔPLV em torno dos centros de ondulação. Gráficos do PLV de pico para pares de canais em função do número de locais adicionais co-ocorrendo (por exemplo, 3 no eixo x significa 2 + 3=5 ondulação total de locais) são para pares de canais com modulações de PLV significativas.

O bloqueio de fase intraripple foi testado gerando primeiro uma distribuição nula calculando o PLV de cinco defasagens de fase aleatórias 1,000 vezes. Em seguida, o PLV observado foi calculado usando defasagens de fase entre os cinco picos de cada uma das duas ondulações em uma ondulação que estava mais próxima do centro de tempo da falha. Um valor P unicaudal para cada ondulação foi então calculado como a proporção de PLVs nulos que foram iguais ou excederam o PLV observado. Os dados foram então corrigidos por FDR em todas as ondulações de todos os pares de canais córtico-corticais de todos os pacientes.

AGRADECIMENTOS. Agradecemos a Adam Niese, Christine Smith, ChristopherGonzalez, Daniel Cleary, Eran Mukamel, Erik Kaestner, Jacob Garrett, Maxim Bazhenov, Terrence Sejnowski e Zarek Siegel pelo seu apoio. Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental (1RF1MH117155-01 e T32MH020002) e pela Iniciativa de Pesquisa Universitária Multidisciplinar do Escritório de Pesquisa Naval (N00014-16-1-2829). Partes deste artigo foram desenvolvidas a partir da dissertação de doutorado original de CWD

Referência

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