Palavras-chave

Metas de PA ●doença renal crônica ●hipertensão

As metas ideais de pressão arterial (PA) para pacientes com hipertensão e doença renal crônica (DRC) continuam a ser debatidas. As diretrizes de 2017 da American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) modificaram a definição/classificação de hipertensão e introduziram uma meta de PA intensiva de<130/80 mmHg for most individuals at high risk of cardiovascular disease, including patients with CKD [1]. The 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines recommended an even tighter systolic BP target of <120 mmHg for the management of hypertension in CKD [2]. Which, therefore, is the BP threshold that indicates a therapeutic benefit in this high-risk patient population?

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In this issue of Hypertension Research, Suzuki et al. [3] reported the results of a large retrospective observational study that aimed to explore the association of BP with the risk of developing cardiovascular disease in 188,837 Japanese adults with dipstick proteinuria and an estimated glomerular filtration rate (eGFR) >60 ml/min/1.73 m2. These individuals were categorized into 4 groups following the classification of hypertension that was introduced in the 2017 AHA/ACC guidelines. During a mean follow-up period of 1050 days, 7039 individuals reached the prespecified primary cardiovascular outcome, defined as the composite of myocardial infarction, angina pectoris, stroke, and heart failure. The analysis was conducted separately for individuals who were not taking BP-lowering medications (n = 173,833) and those who were receiving anti-hypertensive treatment (n = 15,004) [3]. Among drug-naive individuals, compared with the category of normal BP, the multivariable-adjusted hazard ratio (HR) for the primary cardiovascular outcome was 1.07 [95% confidence interval (CI): 0.97–1.17] in the category of elevated BP, 1.30 (95% CI: 1.21–1.40) in stage 1 hypertension and 2.17 (95% CI: 2.01–2.34) in stage 2 hypertension [3]. Among drug-treated individuals, compared with the reference category of patients with a normal BP range, the multivariate-adjusted HR for the composite cardiovascular outcome was 1.00 (95% CI: 0.82–1.23), 0.97 (95% CI: 0.83–1.14) and 1.19 (95% CI: 1.02–1.38) in those with elevated BP, stage 1 and stage 2 hypertension, respectively [3]. This dose-response relationship was consistent in the restricted cubic spline analysis. In the subgroup of drug-naive individuals, the cardiovascular risk was progressively increased after the cutoff point of 120/80 mmHg. Among individuals taking BP-lowering medications, an indication of increased cardiovascular risk was observed only when the BP levels were >140/90 mmHg [3].

Uma abordagem para definir a hipertensão e identificar os alvos terapêuticos ideais é avaliar os níveis de PA sobre o risco de resultados adversos à saúde, como feito no grande estudo observacional de Suzuki et al. [3]. Entre os indivíduos que tomam medicamentos para baixar a PA, esta análise mostrou que a categoria de hipertensão estágio 1, conforme definido na diretriz AHA/ACC de 2017, não identifica pacientes com maior risco de desenvolver doença cardiovascular [3]. Se assumirmos que essa associação de risco é causal, então a meta de PA intensiva de 130/80 mmHg estabelecida na diretriz da AHA/ACC de 2017 pode não ser adequada para o tratamento da hipertensão em pacientes com DRC proteinúrica. Levando em consideração que uma limitação inerente dos estudos observacionais é sua incapacidade de fornecer associações diretas de risco de causa e efeito, uma abordagem mais confiável para definir o limiar de PA de benefício terapêutico é a avaliação de dados de estudos randomizados que demonstram reduções no risco de resultados adversos à saúde com protocolos intensivos de redução da pressão arterial.

Compelling clinical trial evidence to demonstrate nephroprotection with lower BP targets is lacking. The Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) [4] and the African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) [5] were 2 landmark trials that randomly assigned nondiabetic patients with CKD to achieve an intensive (approximately 125/75 mmHg) versus a standard (140/90 mmHg) BP goal. Until the completion of their randomized phase, neither of these 2 trials demonstrated an overall improvement in kidney outcomes with the achievement of tighter BP control [4;5]. However, a sub-group analysis of the MDRD suggested that intensive BP-lowering results were associated with a slower rate of decline in the GFR in patients who had more severe proteinuria (>1 g/dia) na linha de base [4]. A noção de que a proteinúria modifica os efeitos do tratamento de redução intensiva da PA também foi apoiada por uma análise post hoc do AASK [6]. Após o término da fase de avaliação, os participantes do AASK foram convidados a participar de um estudo de coorte pós-avaliação. Na análise geral das fases de estudo e coorte do AASK, não houve diferença entre os braços de tratamento intensivo e tratamento padrão no risco de progressão da DRC [6]. No entanto, uma redução significativa do risco relativo de 27% no resultado do rim composto foi observada no subgrupo de participantes do AASK que apresentavam uma proporção urinária de proteína para creatinina > 0,22 g/g no início do estudo [6]. Embora uma indicação de nefroproteção com controle intensivo da PA tenha sido observada apenas em análises de subgrupo, esses dados de baixa qualidade influenciaram a diretriz KDIGO 2012 para fornecer uma recomendação fraca de Nível 2D para uma meta de PA mais rígida de<130/80 mmHg in proteinuric CKD and a standard BP target of <140/90 mmHg for patients without proteinuric CKD [7].

Publicado em 2015, o Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) demonstrou que entre 9.361 pacientes não diabéticos com alto perfil de risco cardiovascular, visando uma PA sistólica de<120 mmHg compared with < 140 mmHg provoked a 25% relative risk reduction in fatal and nonfatal cardiovascular events as well as a 27% relative risk reduction in all-cause mortality [8]. A prespecified subgroup analysis that included 2624 SPRINT participants with an eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 at baseline showed that the cardioprotective benefit of intensive BP-lowering did not differ between patients with or without CKD [9]. A subsequent subgroup analysis of 1723 SPRINT participants with a urinary albumin-to-creatinine ratio of ≥30 mg/g at baseline also showed that the beneficial effects of intensive BP control on cardiovascular events and all-cause death were similar irrespective of the presence of albuminuria [10]. A slower progression of CKD was not associated with the lower systolic BP target in SPRINT [9]. It must be noted, however, that the prespecified kidney outcome, defined as the composite of sustained ≥ 50% decline in eGFR from baseline or end-stage kidney disease, occurred in only 15 patients in the intensive-treatment arm versus 16 patients in the standard-treatment arm [9]. Therefore, SPRINT was not adequately powered to detect the kidney protective effects of intensive BP-lowering.

Embora o SPRINT tenha demonstrado um benefício cardioprotetor substancial quando a PA sistólica foi direcionada para níveis<120 mmHg compared with <140 mmHg, the 2017 AHA/ ACC guideline set the systolic BP target at 130 mmHg [1]. Most likely, this algebraic adjustment by 10 mmHg was performed in an attempt to counteract the expected mean difference between routine office BP recordings that are widely used in daily clinical practice and research-grade BP measurement methodology that guided the intensifies- cation of antihypertensive treatment throughout the SPRINT trial. In SPRINT, office BP was measured under standardized conditions: multiple automated BP recordings were taken after a prespecified 5-minute rest period in a quiet room and without the presence of an observer in the room [8]. In a diagnostic test study that included 275 patients with CKD, office BP was measured with the research-grade technique that was used in SPRINT [11]. On the same day, office BP was also recorded without the specification of a 5-minute seated rest [11]. The mean difference between research-grade and routine office systolic BP was −12.7 mmHg, but the 95% limits of agreement were wide, ranging from −46.1 mmHg to 20.7 mmHg [11]. These data indicate that algebraic manipulation of routine office BP of any degree is probably insufficient to counteract the large variability in BP levels from patient to patient. Perhaps the 2021 KDIGO guidelines take a clearer and more straightforward position on this crucial issue, recommending a systolic BP target of <120 mmHg (as in the intensive-treatment arm of SPRINT) with the use of standardized BP measurement methodology in the office environment [2].

Have the results of SPRINT conclusively answered the question of the optimal BP target for the management of hypertension in the entire spectrum of patients with CKD? The answer is probably no. The results of SPRINT are generalizable to patients with clinical characteristics similar to those of the patients who participated in that landmark trial. Notably, SPRINT excluded patients with diabetic kidney disease, polycystic kidney disease, proteinuria >1 g/dia e eGFR<20 ml/min/1.73 m2 [8–10]. Future research is needed to investigate the benefit/risk ratio of intensive BP-lowering protocols in these large subgroups of patients with CKD.

Conformidade com os padrões éticos

Referências

1. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE, Collins KJ, Dennison HC, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/ APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Diretriz para Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento da Hipertensão Arterial em Adultos: Um Relatório do American College of Cardiology/American Força-Tarefa da Heart Association sobre Diretrizes de Prática Clínica. Hipertensão 2018;71:1269–324.

2. Diretriz de Prática Clínica KDIGO 2021 para o Manejo da Pressão Arterial na Doença Renal Crônica. Rim Int. 2021; 99:S1–S87.

3. Suzuki Y, Kaneko H, Yano Y, Okada A, Fujio K, Matsuoka S, et al. A associação da PA com desfechos cardiovasculares em pacientes com proteinúria dipstick e função renal preservada. Hipertens Res. 2022.

4. Klahr S, Levey AS, Beck GJ, Caggiula AW, Hunsicker L, Kusek JW, et al. Os efeitos da restrição de proteína dietética e controle da pressão arterial na progressão da doença renal crônica. Modificação da Dieta no Grupo de Estudos de Doenças Renais. N. Engl J Med. 1994;330: 877–84.

5. Wright JT, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ, Charleston J, et al. Efeito da redução da pressão arterial e da classe de medicamentos anti-hipertensivos na progressão da doença renal hipertensiva: resultados do estudo AASK. JAMA 2002;288:2421–31.

6. Appel LJ, Wright JT, Greene T, Agodoa LY, Astor BC, Bakris GL, et al. Controle intensivo da pressão arterial na doença renal crônica hipertensiva. N. Engl J Med. 2010;363:918–29.

7. Doença Renal: Melhorando Resultados Globais (KDIGO) Grupo de Trabalho de Pressão Arterial. Diretriz de prática clínica KDIGO para o manejo da pressão arterial na doença renal crônica. Rim Int Supl. 2012;2:337–414.

8. Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, Snyder JK, Sink KM, Rocco MV, et al. Um estudo randomizado de controle intensivo versus padrão da pressão arterial. N. Engl J Med. 2015;373:2103–16.

9. Cheung AK, Rahman M, Reboussin DM, Craven TE, Greene T, Kimmel PL, et al. Efeitos do controle intensivo da PA na DRC. J Am Soc Nephrol. 2017;28:2812–23.

10. Chang AR, Kramer H, Wei G, Boucher R, Grams ME, Berlowitz D, et al. Efeitos do controle intensivo da pressão arterial em pacientes com e sem albuminúria: análises post hoc do SPRINT. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:1121–8.

11. Agarwal R. Implicações da técnica de medição da pressão arterial para implementação do ensaio de intervenção da pressão arterial sistólica (SPRINT). J Am Heart Assoc. 2017;6:e004536.

Para mais informações: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501