Vitamina D, senescência celular e doenças renais crônicas: o que falta na equação?

Abstrato:À medida que a esperança de vida aumenta em muitos países, a prevalência de doenças relacionadas com a idade também aumenta. Entre estas condições, prevê-se que a doença renal crónica se torne a segunda causa de morte em alguns países antes do final do século. Um problema importante comdoenças renaisé a falta de biomarcadores para detectar danos precoces ou prever a progressão parainsuficiência renal. Além disso, os tratamentos atuais apenas retardam a progressão da doença renal e são necessárias melhores ferramentas. A pesquisa pré-clínica mostrou o envolvimento da ativação de mecanismos relacionados à senescência celular no envelhecimento natural elesão renal. Pesquisas intensivas estão em busca de novos tratamentos paradoenças renaisbem como para terapias antienvelhecimento. Nesse sentido, muitas evidências experimentais sustentam que o tratamento com vitamina D ou seus análogos pode exercer efeitos protetores pleiotrópicos emlesão renal. Além disso, a deficiência de vitamina D tem sido descrita em pacientes com doenças renais. Aqui, revisamos evidências recentes sobre a relação entreCistanche Glicosídeoe doenças renais, explicando os mecanismos subjacentes ao efeito das ações da vitamina D, com particular atenção à modulação dos mecanismos de senescência celular.

Palavras-chave: vitamina D; senescência celular; envelhecimento biológico;Envelhecimento prematuro; doenças renais crônicas

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1. Introdução

As últimas décadas testemunharam um aumento dramático na esperança de vida global. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que, até 2030, uma em cada seis pessoas terá mais de 60 anos e, em 2050, esse número aumentará para 22%. Infelizmente, este aumento na esperança de vida humana está associado a um aumento de doenças relacionadas com a idade, como a diabetes mellitus tipo 2, a doença de Alzheimer, as doenças cardiovasculares e as doenças crónicas.doença renal(DRC). Entre estas doenças, a DRC é uma das causas de morte globais que mais cresce e espera-se que se torne a quinta causa de morte mais comum em todo o mundo até 2040, aumentando no final do século para a segunda posição [1]. A DRC é uma doença comum, progressiva e irreversível [2]. As intervenções no estilo de vida e medicamentosas (por exemplo, inibidores do SGLT2 e inibição da ECA ou bloqueio do receptor tipo 2 da angiotensina II) são atualmente a base para o tratamento da DRC. Ainda assim, não previnem suficientemente a progressão da doença. Assim, há uma grande demanda por melhores opções de tratamento que interrompam a progressão da DRC e até mesmo revertam a DRC. Além disso, faltam tratamentos para doenças agudaslesão renal(LRA) que pode prevenir ou retardar o desenvolvimento da DRC [3–5]. Além disso, a DRC permanece subdiagnosticada e subtratada, e os biomarcadores são necessários para a detecção precoce de danos renais ou para uma melhor previsão da progressão [3–5]. Finalmente, a DRC é caracterizada pelo envelhecimento prematuro dos sistemas esquelético, imunológico e cardiovascular. Mesmo crianças com doenças renais desenvolvem aterosclerose, mostrando uma relação bidirecional entre envelhecimento e DRC [1], sugerindo que a DRC pode ser considerada um modelo clínico de envelhecimento prematuro.

O envelhecimento é um processo natural e complexo que resulta em funções fisiológicas prejudicadas em todas as células, tecidos e finalmente órgãos, resultando na perda da homeostase. As características do fenótipo do envelhecimento incluem instabilidade genômica, encurtamento dos telômeros, alterações epigenéticas, perda de proteostase, desregulação das vias sensoriais de nutrientes, disfunção mitocondrial, exaustão de células-tronco, alteração da comunicação intercelular, inflamação crônica, disbiose e senescência [6,7]. Estas alterações também acontecem em doenças relacionadas com a idade que partilham processos patogénicos semelhantes, como descrito na DRC. Hoje em dia, a pesquisa intensiva está focada em decifrar os mecanismos do envelhecimento e encontrar novas estratégias terapêuticas para tratar distúrbios relacionados à idade e aumentar a expectativa de vida [8,9]. Curiosamente, algumas destas opções terapêuticas também podem melhorar os danos renais, como discutiremos abaixo.

O sistema endócrino da vitamina D é um regulador essencial de várias funções fisiológicas do corpo humano. Além de seu papel na manutenção do equilíbrio do cálcio e da saúde óssea, descobriu-se que possui numerosos efeitos não esqueléticos. Muitas células imunológicas, incluindo células dendríticas, macrófagos e células T e B, podem produzir vitamina D e expressar o receptor de vitamina D, mostrando a inter-relação da vitamina D e do sistema imunológico [10,11]. Estudos pré-clínicos recentes destacaram os efeitos benéficos do tratamento com vitamina D ou seus análogos em doenças inflamatórias, exercendo efeitos antiinflamatórios, incluindo sua capacidade de modular a expressão de genes envolvidos na regulação do sistema imunológico ou de fatores pró-inflamatórios [12 ,13]. Os rins são os principais reguladores do sistema endócrino da vitamina D, desempenhando um papel fundamental na regulação dos níveis sistêmicos e ativos de vitamina D. As células epiteliais tubulares são responsáveis ​​pela produção da forma ativa da vitamina D, 1,25(OH)2VD3 ou calcitriol [14–20]. Em pacientes com DRC, há um declínio gradual na capacidade do rim de produzir 1 -hidroxilase, resultando em uma diminuição na ativação da vitamina D. Isso resulta na redução dos níveis circulantes de vitamina D, o que pode levar a vários complicações de saúde. A deficiência de vitamina D tem sido associada a diversas doenças, incluindo câncer, doença de Alzheimer, diabetes mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares, doenças autoimunes e envelhecimento [14–20].

Aqui, revisamos evidências recentes sobre a relação entre vitamina D, DRC e envelhecimento. Além disso, também são revisadas as evidências emergentes sobre os efeitos pleiotrópicos do tratamento com vitamina D ou seus análogos na DRC, descrevendo os mecanismos subjacentes desencadeados pela vitamina D, com especial atenção à modulação dos mecanismos de senescência celular.

2. Senescência Celular no Envelhecimento Biológico e Distúrbios Relacionados à Idade

Durante o processo biológico natural de envelhecimento, tanto agentes extrínsecos quanto intrínsecos podem causar danos acumulativos nas células, levando à ativação de mecanismos relacionados à senescência celular [21]. A senescência celular é um processo em que as células diminuem sua capacidade proliferativa e não são mais capazes de se dividir, em associação com características únicas, como morfologia achatada e aumentada, expressão aumentada de inibidores do ciclo celular e atividade elevada de galactosidase associada à senescência [22] . Notavelmente, o acúmulo excessivo de células senescentes em diferentes órgãos e sistemas biológicos leva a um declínio funcional [6,7]. O fenótipo da senescência é caracterizado por um secretoma aberrante conhecido como fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Os componentes do SASP incluem citocinas pró-inflamatórias, fatores profibróticos e vesículas extracelulares [23–25]. Esses fatores liberados pelas células senescentes podem atuar nas células vizinhas induzindo a senescência secundária [22], contribuindo assim para a amplificação e progressão do dano. Mais pesquisas nesta área oferecem a oportunidade de projetar novas abordagens terapêuticas, incluindo inibidores do ciclo celular ou componentes SASP, bem como eliminar células senescentes.

Durante o envelhecimento biológico e prematuro, os mecanismos relacionados à senescência são ativados em todos os tipos de células de todo o organismo. Isto implica consequências significativas para o sistema imunológico, induzindo dois eventos principais. Primeiro, há uma inflamação de baixo grau, conhecida como inflamação [26], e segundo, há uma diminuição nas funções inatas e adaptativas, chamada imunossenescência [27,28]. Isto destaca a relevância do aprofundamento da compreensão da relação entre as células imunológicas e o envelhecimento. No entanto, a senescência é necessária para a manutenção correta de tecidos, órgãos e processos fisiológicos, como embriogênese, desenvolvimento e cicatrização de feridas [22,29,30]. Além disso, mecanismos moleculares e celulares relacionados à senescência também podem ser ativados em resposta à lesão e estão envolvidos tanto em respostas desadaptativas quanto em mecanismos de reparo endógenos, conforme descrito na lesão renal [2]. A complexidade destes mecanismos enfatiza a importância de pesquisas futuras nesta área.

Senescência: A Visão Molecular

A senescência celular é uma marca registrada do envelhecimento. Este processo pode ser desencadeado por diferentes tipos de danos, incluindo ativação de oncogenes, via de resposta a danos no DNA (DDR) [31], encurtamento de telômeros, lesão mitocondrial, infecção viral ou bacteriana, produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), desequilíbrio de nutrientes e estresse mecânico [22,32]. As células senescentes são caracterizadas por uma parada permanente do ciclo celular nas fases G1 ou G2, mediada pela ativação da proteína supressora tumoral p53, dos inibidores das quinases dependentes de ciclina CDKN2A/p16 e CDKN1A/p21, bem como do retinoblastoma{ {11}} proteínas da família (RB1) [21]. A ativação da senescência celular provoca diversas alterações metabólicas e funcionais intracelulares, incluindo disfunção mitocondrial e desequilíbrio redox juntamente com reprogramação transcricional, levando a uma alteração fenotípica. Como comentado anteriormente, uma característica fundamental das células senescentes é um secretoma específico, o SASP. Muitos componentes do SASP são regulados pelos fatores de transcrição NF-κB e C/EBP (CCAT/Enhancer Binding Protein) [33–35], sugerindo que direcionar a ativação desses fatores de transcrição poderia ser usado como estratégias anti-envelhecimento. O SASP compreende um núcleo de fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas, mas sua composição depende do tipo de célula e do estímulo desencadeador. Embora assinaturas do transcriptoma da senescência tenham sido identificadas [36], um estudo recente baseado em proteômica mostrou uma falta de correlação entre o transcriptoma e o proteoma [37]. No entanto, os autores identificaram um SASP de núcleo superior, constituído por GDF15, STC1, SERPINs e MMP1, proteínas que podem ser utilizadas como marcadores plasmáticos de envelhecimento [36]. Estudos futuros são necessários para identificar e definir marcadores senescentes, que podem diferir dependendo do tecido e da condição patológica.

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