Papel versátil das procineticinas e dos receptores de procineticina na neuroinflamação, parte 1

Resumo:

As procineticinas são uma nova classe de peptídeos semelhantes à quimiocina envolvidos em uma ampla gama de atividades biológicas e patológicas. Em particular, a procineticina 2 (PK2), o receptor de procineticina 1 (PKR1) e o receptor de procineticina 2 (PKR2) desempenham um papel central na modulação de processos neuroinflamatórios.

Dynamin é uma proteína que desempenha um papel importante no cérebro. Nos últimos anos, os cientistas têm prestado cada vez mais atenção à relação entre dinamina e memória. Estudos demonstraram que a dinamina é essencial para promover conexões e transmissão de informações entre neurônios no cérebro, o que a torna a chave para melhorar a memória.

Quando as pessoas aprendem coisas novas, os neurônios do cérebro precisam estabelecer conexões com outros neurônios e fortalecer continuamente essas conexões para formar memórias de longo prazo. Isso requer uma grande quantidade de dinamina para suportar a transmissão de informações e as conexões entre os neurônios. Portanto, os pesquisadores descobriram que a dinamina pode aumentar significativamente o nível de neurotransmissores relacionados à memória, ativando assim as células cerebrais e melhorando significativamente a memória.

Além disso, estudos demonstraram que a memória de longo prazo é altamente dependente do acúmulo de dinamina. Quando pensamos e revisamos algo repetidamente, a dinamina será secretada em grandes quantidades, fortalecendo assim a conexão entre os neurônios e otimizando a transmissão de informações, o que também melhorará significativamente o nosso nível de memória. Portanto, se quisermos ter uma memória melhor, devemos estudar muito e revisar repetidamente para promover o pensamento e a ativação contínua das células cerebrais, promovendo assim a secreção de dinamina.

Em geral, a dinamina desempenha um papel vital na melhoria da memória. A investigação dos cientistas não só nos lembra de prestar atenção ao impacto desta proteína na inteligência e na memória, mas também nos convida a estudar activamente e a rever repetidamente para promover a secreção desta proteína, melhorando assim a vitalidade do nosso cérebro e o nível de inteligência. No final, acreditamos que o trabalho árduo e o pensamento positivo certamente nos permitirão fazer progressos contínuos e nos tornarmos melhores. Percebe-se que precisamos melhorar a nossa memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia do Cistanche vem de seus vários ingredientes ativos, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro de várias maneiras.

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PK2 e PKRs, que são fisiologicamente expressos em níveis muito baixos, são fortemente regulados positivamente durante a inflamação e regulam a interação neuronal-glial. PKR2 é superexpresso principalmente em neurônios, enquanto PKR1 e PK2 são superexpressos principalmente em astrócitos.

Uma vez que a PK2 é liberada no tecido inflamado, ela está envolvida nas respostas inatas e adaptativas: desencadeia o recrutamento de macrófagos, a produção de citocinas pró-inflamatórias e a redução de citocinas anti-inflamatórias.

Além disso, modula a função das células T através da ativação de PKR1 e as direciona para o fenótipo Th1 apró-inflamatório.

Como o sistema procineticina parece estar regulado positivamente após uma série de insultos patológicos que levam à neuroinflamação, focaremos aqui no envolvimento de PK2 e PKRs nas patologias que têm um forte componente inflamatório subjacente, como dor inflamatória e neuropática, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, obesidade, diabetes e inflamação gastrointestinal.

Palavras-chave: neuroinflamação; procinéticos; GPCR; barreira hematoencefálica.

1. Introdução

O sistema nervoso central (SNC) sempre foi considerado uma região protegida de processos inflamatórios devido à presença da barreira hematoencefálica (BHE).

Pensava-se que a inflamação só poderia ser causada pela ruptura desta com a consequente infiltração de células imunes. Foi recentemente demonstrado que a inflamação do SNC é um processo muito mais complexo denominado "neuroinflamação".

Este termo indica a ativação de microglia, astrócitos, neurônios e células endoteliais que induzem uma alteração da permeabilidade da BHE. Isso resulta em aumento da infiltração de leucócitos no cérebro, aumento da secreção de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e, por fim, dano neuronal e morte [1].

A neuroinflamação desempenha um papel central no desenvolvimento e progressão de muitas doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos e comportamentais, esclerose múltipla e doença de Alzheimer.

Durante a neuroinflamação, os três principais processos representados pelo enfraquecimento das sinapses, a inibição da neurogênese e a morte dos neurônios participam ativamente daqueles que hoje são considerados os principais atores da neuroinflamação: neurônios, micróglia e astrócitos.

Na verdade, foi definitivamente estabelecido que os neurônios, tradicionalmente considerados espectadores passivos da neuroinflamação, são capazes de produzir vários mediadores, como prostanóides, citocinas (como IL-1, IL-6 e TNF- ) e enzimas induzíveis (iNOS) [2].

Além disso, a microglia é um ator central na neuroinflamação e interage com outros tipos de células que regulam a neurodegeneração. Dependendo do fenótipo adquirido, as células microgliais podem desempenhar um papel positivo ou negativo na sobrevivência neuronal.

A microglia inflamatória exibe o fenótipo M1 e estimula a ativação de astrócitos, dano neuronal, ativação de células T e ruptura da BBB, todos efeitos que promovem neuroinflamação e subsequente perda neuronal. Por outro lado, a microglia que exibe um fenótipo antiinflamatório do tipo M2- atenua a inflamação e os efeitos neurotóxicos induzidos pela microglia do tipo M1-, apoiando a sobrevivência dos neurônios, limitando os danos à barreira e promovendo o reparo do tecido danificado [3].

Finalmente, sob condições homeostáticas, demonstrou-se que os astrócitos desempenham um papel em vários processos biológicos cruciais. Eles suportam as células endoteliais BBB, ajudam a manter o equilíbrio iônico e o pH, contribuem para a sinaptogênese, modulam o processamento de informações e a transdução de sinal, regulam a plasticidade sináptica e neuronal, fornecem nutrientes às células neurogliais e mantêm a excitabilidade e a conectividade da rede neuronal [4].

Por outro lado, durante a neuroinflamação, os astrócitos são ativados após estimulação por mediadores pró-inflamatórios, que, dependendo do fenótipo adquirido, podem afetar qualquer um desses processos altamente regulados. Nos astrócitos de neuroinflamação induzida por LPS, adquirem um fenótipo neurotóxico A1, perdendo a função normal, como a capacidade de induzir a formação de sinapses.

Outros insultos, como a isquemia, podem induzir um astrócito protetor reativo ao A2 a secretar moléculas neuroprotetoras que promovem a recuperação e o reparo do SNC. É importante ressaltar que estudos recentes de análise do transcriptoma demonstraram que os astrócitos reativos podem exibir um gradiente de fenótipos semelhantes à microglia ativada e aos linfócitos T.

Como tal, é impossível distinguir claramente entre os dois estados de ativação previamente estabelecidos (A1 vs. A2) [5]. As procineticinas pertencem a uma família de pequenas proteínas secretoras que são altamente conservadas na evolução dos invertebrados aos humanos.

O primeiro membro desta família a ser isolado foi um componente não tóxico do veneno da cobra mamba negra chamado Mamba Intestinal Toxin1 (MIT-1) porque causou contração do íleo da cobaia [6]. Nos mesmos anos, uma pequena proteína de 77 aminoácidos foi isolada das secreções cutâneas da rã Bombinavariegata e denominada Bv8 [6].

Mais tarde, duas proteínas semelhantes a Bv8-humanas foram identificadas e denominadas procineticina 1 (PK1 ou EG-VEGF) e procineticina 2 (PK2 ou Bv8 de mamífero) com base em sua capacidade de desencadear a contração do íleo de cobaia [6] . Essas proteínas compartilham algumas características estruturais: um segmento peptídico AVITGA amino-terminal importante para atividade biológica e reconhecimento de receptores, dez resíduos de cisteína formando cinco pontes dissulfeto e um resíduo de triptofano na posição 24, essencial para a ligação aos receptores procinéticos [7,8].

Estes são dois receptores acoplados à proteína G relacionados (PKR1 e PKR2) que se ligam a PK1 e PK2 com a mesma afinidade. Os receptores de procineticina acoplam-se a Gas, Gai e/ou Gaq após a dimerização [9,10] e induzem acúmulo de AMPc, ativação de quinases reguladas por sinal extracelular (ERK) e proteína quinase B (AKT) e liberação de cálcio [11].

PK2, produzido por splicing alternativo do gene pk2, é um ligante tendencioso de receptores de procineticina: na verdade, ele se liga preferencialmente a Gas e Gaq indutores de PKR1 e não ao acoplamento Gai [12,13].

Os PKRs estão amplamente distribuídos por todo o corpo: o PKR1 é expresso principalmente em tecidos periféricos, incluindo glândulas endócrinas e órgãos do sistema reprodutivo, baço, trato gastrointestinal, coração, pulmões e células do sistema imunológico (como neutrófilos e macrófagos). No SNC, embora a PKR2 seja amplamente expressa [14], a PKR1 está presente apenas em algumas áreas do cérebro [15].

As PKRs também são expressas em células endoteliais, onde modulam a neovascularização (PKR1) e a fenestração (PKR2) em animais adultos, promovendo angiogênese e permeabilidade vascular [16]. O sistema procineticina está envolvido em uma ampla gama de funções biológicas: neurogênese [14], ritmos circadianos [17], sobrevivência de cardiomiócitos [18], hematopoiese e regulação da resposta imune [18].

Além disso, as procineticinas e seus receptores estão associados a doenças de vários tecidos: câncer de cólon, testículo e próstata, síndrome dos ovários policísticos (SOP) [19–21] e doenças congênitas (síndrome de Kallmann e doença de Hirschsprung) [22,23].

Com base na grande quantidade de dados coletados nos últimos vinte anos, é possível classificar os procinéticos como quimiocinas. Assim como as quimiocinas, os procinéticos são pequenos peptídeos pesando 8–10 kDa que são básicos, contêm resíduos de cisteína e atuam como potentes fatores quimiotáticos [18]. A PK2 liberada no tecido peritoneal inflamado desencadeia o recrutamento de macrófagos, a produção de citocinas pró-inflamatórias e a redução de citocinas anti-inflamatórias através da ativação da PKR1 [24].

A PK2 também induz a migração de astrócitos, que está associada a uma mudança gradual no fenótipo A2 astrocítico (25). Foi demonstrado que a PK2 regula o mecanismo de sinalização entre neurônios e astrócitos, induzindo a fosforilação do Transdutor de Sinal e Ativador de Transcrição 3 (STAT3) após hemorragia subaracnóidea, agindo assim como um mecanismo endógeno para auto-reparo [26].

Os receptores de procineticina são expressos em muitos tecidos e podem acoplar diferentes proteínas G, induzindo uma extrema variabilidade de respostas. Por esse motivo, a desregulação do sistema procineticina pode levar a quadros inflamatórios e neuroinflamatórios, conforme relatado em diversos estudos.

Esta revisão tem como objetivo descrever o sistema procineticina em condições neuroinflamatórias, como dor inflamatória e neuropática, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, obesidade, diabetes e inflamação gastrointestinal.

2. Dor inflamatória e neuropática

A dor inflamatória é caracterizada pela liberação de vários mediadores inflamatórios, como citocinas e quimiocinas, dos tecidos danificados ou inflamados e dos próprios neurônios nociceptivos, que induzem hipersensibilidade tanto no local do dano quanto nos tecidos adjacentes 27.

No modelo animal de dor inflamatória induzida pela administração de Adjuvante Completo de Freund (CFA) na pata de camundongo, foi demonstrado que o desenvolvimento e a duração da dor inflamatória se correlacionam temporalmente com os níveis de expressão de PK2 em tecidos inflamados e que os granulócitos neutrofílicos são os principal fonte de PK2 [14,28] O fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), por meio da ativação de STAT3, é o principal responsável pela superexpressão de PK2 em neutrófilos que invadem o tecido inflamado [29]. A PK2 liberada no tecido inflamado desencadeia uma resposta imune inata e adaptativa. A resposta inata induz o recrutamento de macrófagos, a produção de citocinas pró-inflamatórias1L-1 e lL-12) e a redução de citocinas anti-inflamatórias (lL-10)[14,28] . A resposta adaptativa modula a produção de citocinas em células T que assumem um fenótipo pró-infamatório Th1 [14,28]. A PK2 secretada também regula a angiogênese e a permeabilidade vascular [16,18,19] e induz a mobilização intracelular de Ca?+, translocação de PKCe e ativação de TRPV1 14,28], TRPA1 [30], sensibilização de canais P2X [3l]e supressão de correntes ativadas por GABAa (32].

No nível central, o sistema procineticina modula a dor aumentando a liberação de GABA na substância cinzenta periaquedutal (PAG), aumentando assim a atividade de disparo das células On e diminuindo a atividade de disparo das células Off na medula ventral rostral (RVM) e [14, 28].

Além disso, a PK2 piora a percepção da dor ao suprimir a liberação de encefalinas dos neurônios na área postrema (AP), um órgão circunventricular rico em PKR2 e sem BBB [33]. A dor neuropática é um tipo de dor crônica incapacitante devido a dano ou disfunção do sistema nervoso periférico ou central. É caracterizada por hipersensibilização neuronal e percepção anormal da dor (alodinia e hiperalgesia).

O tratamento é atualmente difícil porque os mecanismos subjacentes não são totalmente compreendidos, embora o envolvimento de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias esteja se tornando mais aparente.

Em modelos animais de dor neuropática induzida por lesão do nervo ciático [lesão do nervo poupado (SNl) e lesão por constrição crônica (CCl), o dano ao nervo resulta em alodinia tátil e hiperalgesia térmica, com regulação positiva dos receptores PK2 e PKR2 nas estações principais envolvidos na transmissão da dor: nervo ciático, gânglios da raiz dorsal (DRC e cornos dorsais da medula espinhal [14,28].

A PK2, que normalmente está ausente no nervo ciático, começa a ser expressa 3 dias após a lesão nas células de Schwann ativadas e nos macrófagos infiltrantes.

Posteriormente, essa superexpressão se espalha para o DRG e para a medula espinhal em um intervalo de 10 dias após a lesão. Nos DRGs, a PK2 é detectável em neurônios e células satélites, enquanto na medula espinhal é observada em astrócitos ativados. 14,28PK2 é armazenada em vesículas citoplasmáticas e, uma vez liberada na sinapse por exocitose, ativa os receptores PKR2 no nível pós-sináptico [ 14,28].

Após lesão do nervo periférico, a PKR2 também é superexpressa no nervo ciático, DRG e medula espinhal, enquanto a PKR1 tem superexpressão restrita ao nervo [14,28]. A neuropatia induzida por lesão do nervo ciático periférico leva a um aumento na permeabilidade tanto da "barreira hemato-nervo" (BNB) quanto da "barreira hemato-medula espinhal" (BSCB) dentro de 24-48 horas [34]. O antagonista seletivo de PKR PC1 também é capaz de reduzir a permeabilidade do BSCB; na verdade, como mostrado pelo ensaio Blue Evans (Figura 1), a exsudação induzida pelo SNI é significativamente reduzida na medula espinhal após apenas 2 dias de tratamento subcutâneo com PC1 [35] e nos cornos dorsais da medula espinhal [14,28]. A PK2, que normalmente está ausente no nervo ciático, começa a ser expressa três dias após a lesão nas células de Schwann ativadas e nos macrófagos infiltrantes. Posteriormente, essa superexpressão se espalha para o DRG e para a medula espinhal em um intervalo de 10 dias após a lesão. Nos DRGs, a PK2 é detectável em neurônios e células satélites, enquanto na medula espinhal é observada em astrócitos ativados [14,28]. A PK2 é armazenada em vesículas citoplasmáticas e, uma vez liberada na sinapse por exocitose, ativa os receptores PKR2 no pós-sináptico. nível [14,28]. Após lesão do nervo periférico, o PKR2 também é superexpresso no nervo ciático, DRG e medula espinhal, enquanto o PKR1 tem superexpressão restrita ao nervo [14,28].

A neuropatia induzida por lesão do nervo ciático periférico leva a um aumento na permeabilidade tanto da "barreira hemato-nervo" (BNB) quanto da "barreira hemato-medula espinhal" (BSCB) dentro de 24-48 horas [34].

O antagonista seletivo de PKR PC1 também é capaz de reduzir a permeabilidade do BSCB; na verdade, como mostrado pelo ensaio Blue Evans (Figura 1), a exsudação induzida pelo SNI é significativamente reduzida na medula espinhal após apenas 2 dias de tratamento subcutâneo com PC1 [35].

A neuropatia dolorosa é um efeito colateral crítico de muitos agentes quimioterápicos. Camundongos injetados intraperitonealmente com bortezomibe [36] ou vincristina [37] desenvolvem alodinia e hiperalgesia, que se correlaciona com forte ativação do sistema procineticina, ativação de macrófagos e marcadores gliais, e superprodução sustentada de citocinas no nervo ciático, DRG e medula espinhal.

Além disso, in vitro em neurônios DRG, o uso do antagonista PKR PCl demonstrou prevenir os efeitos neurotóxicos de agentes quimioterápicos que afetam a redução no comprimento total de neuritos induzidos por bortezomibe e vincristina (38).

In vivo, a administração subcrônica de PCl em camundongos expostos a todos os diferentes modelos de neuropatia reduz tanto a hiperalgesia térmica quanto a alodinia mecânica e tátil, reduzindo a superexpressão de PK2 nas diferentes estações de dor, restaurando os níveis fisiológicos de citocinas pró e antiinflamatórias tanto na periferia e medula espinhal, e reduzindo a ativação glial espinhal [35,36]. Estes resultados indicam que o sistema procineticina representa um novo potencial ali. Alvos Celtas para combater a neuropatia periférica.

3. Doenças Neurológicas

Várias doenças neurológicas, como doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP), esclerose múltipla (EM) e acidente vascular cerebral, têm sido associadas a um componente neuroinflamatório exagerado [1,2].

Os níveis de expressão de PK2 podem ser aumentados por uma série de insultos inflamatórios e patológicos, como b-amilóide, espécies reativas de oxigênio e hipóxia, participando da progressão das doenças.

3.1. Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por uma resposta inflamatória, tanto ao nível do parênquima cerebral como ao nível da BBB, que segue a deposição de A e aumenta à medida que a doença progride [39].

Entre as moléculas de sinalização pró-inflamatórias liberadas pelos astrócitos e micróglia na DA, uma riqueza de dados sugere que as quimiocinas são produzidas extensivamente em pacientes com DA, e esses sistemas de quimiocinas estão envolvidos na resposta imune no cérebro com DA [40,41].

Além disso, foram relatadas alterações na expressão de receptores de quimiocinas nos glóbulos brancos circulantes de pacientes com DA, sugerindo uma influência do meio pró-inflamatório na doença [42]. O sistema procineticina, envolvendo a nova quimiocina PK2 e seus receptores PKR1 e PKR2 , está envolvido na patogênese da DA.

Verificou-se que a PK2 pode atuar como mediadora de danos cerebrais e que desempenha um papel crucial na morte neuronal induzida por amiloide [43]. De fato, A 1–42 aumenta os níveis de mRNA e proteína de PK2/PKRs em neurônios corticais primários (CNs) in vitro, e o antagonista não proteico de PKR PC1 protege os CNs da neurotoxicidade induzida por A 1–42- em uma dose dependente maneira, reduzindo a superexpressão de PK2.

Além disso, o uso de PC1 previne o comprometimento da potenciação de longo prazo (LTP) no hipocampo de camundongos Tg2576 (TG, um modelo de camundongo transgênico de DA) em comparação com camundongos de controle do tipo selvagem (WT) e também reduz as correntes AMPA [43] .

O mesmo grupo mostrou in vivo que em um modelo animal não transgênico da doença de Alzheimer, induzido pela administração intracerebroventricular (icv) A 1–42 em ratos, o sistema procinético é fortemente regulado positivamente em neurônios e astrócitos do hipocampo [43] e o bloqueio farmacológico de receptores de procineticina com PC1 protegem contra déficits cognitivos induzidos por A 1–42, reduzindo a superexpressão de PK2 e PKRs.

A identificação subsequente da variante de splice PKR2 TM 4–7 no hipocampo de rato levou a evidências de que esta isoforma PKR2 é superexpressa na DA e está envolvida na progressão da doença [44].

A pesquisa foi estendida à patologia humana usando amostras de tecido cerebral humano obtidas post-mortem de casos de DA clinicamente bem documentados e confirmados neuropatologicamente. O estudo mostrou que os níveis de expressão de PK2 no hipocampo de pacientes com DA são significativamente mais elevados do que em indivíduos controle cognitivamente normais.

Curiosamente, os pacientes com DA também apresentam níveis séricos de PK2 estatisticamente mais elevados do que os indivíduos saudáveis, sugerindo que a PK2 é um importante biomarcador potencial para a DA [43].

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