Desbloqueando COVID com risco de vida-19 por meio de dois tipos de erros inatos de IFNs tipo I

Desde 2003, foram descobertos erros congênitos raros da imunidade humana ao IFN tipo I, cada um deles subjacente a algumas doenças virais graves. Autoanticorpos neutralizando IFNs tipo I devido a erros inatos raros de tolerância de células T induzidas pelo regulador autoimune (AIRE) foram descobertos em 2006, mas não inicialmente associados a nenhuma doença viral. Essas duas linhas de investigação clínica convergiram em 2020, com a descoberta de que deficiências hereditárias e/ou autoimunes da imunidade IFN tipo I representavam aproximadamente 15% a 20% dos casos de pneumonia grave por COVID-19 em indivíduos não vacinados. Assim, a imunidade insuficiente ao IFN tipo I no início da infecção por SARS-CoV-2 pode ser um determinante geral de COVID{9}} com risco de vida. Estas descobertas ilustram a contribuição imprevisível, mas considerável, do estudo de doenças genéticas humanas raras para a biologia básica e a saúde pública.

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Introdução

Existem doenças raras e comuns, ou apenas uma miríade de expressões únicas de doenças em pacientes individuais? O debate entre os "lumpers", que favorecem classificações amplas, características variadas e poucas divisões, e os "divisores", que favorecem o reconhecimento de diferenças sutis, características específicas e muitas divisões, é antigo e provavelmente interminável, mas o os divisores ganharam terreno considerável na última década, com o impacto do sequenciamento de exomas humanos de próxima geração (1–4). Esta tendência já se tinha tornado clara em 2010, com o número de condições médicas conhecidas a aumentar de um punhado para quase 5,000 em apenas dois séculos. Isto não deveria surpreender médicos ou biólogos, pois os nomes que damos às doenças são meros rótulos; o uso de palavras é uma tentativa frágil de descrever uma percepção transitoriamente unificada de uma realidade biológica altamente heterogênea e em evolução. Os pacientes são entidades únicas e idiossincráticas, diferentes não apenas uns dos outros, mas também deles próprios em diferentes momentos. Mesmo os gêmeos idênticos não são fenotipicamente idênticos, e os idosos são diferentes dos jovens que costumavam ser. O determinismo da saúde e da doença opera em organismos vivos, cada um dos quais difere dos objetos inertes por consistir em uma coleção única e diversificada de células com genomas somáticos evoluindo tanto genética quanto epigeneticamente em resposta e com seleção devido ao ambiente em constante mudança. . No entanto, a maioria dos governos e segmentos substanciais da academia médica insistem em categorizar, e até mesmo priorizar a investigação médica, naquilo a que se referem como “doenças comuns”, em oposição a “doenças raras” (5).

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As doenças raras são normalmente definidas como condições que afetam menos de 1 em cada 2,000 pessoas (na União Europeia) ou 1 em 1.650 pessoas (nos Estados Unidos), com doenças comuns tendo uma frequência acima desses limites arbitrários. Paradoxalmente, existem muito mais doenças “raras” do que “comuns”, e ainda não está claro se o número total de pacientes com doenças “comuns” realmente excede o número com doenças “raras”. No mundo industrializado, esta dicotomia decorre e reforça uma tendência para o estudo de algumas doenças dos idosos, a maioria das quais são “comuns”, em detrimento de muitas doenças da infância, a maioria das quais são “raras”. " A COVID-19 constitui um exemplo recente de uma “doença comum”. Revisamos aqui como o enigma do COVID "comum"-19, que é essencialmente um problema geriátrico, foi resolvido nos níveis molecular e celular por meio da convergência em 2020 de linhas de pesquisa pediátrica até então separadas em dois genes "raros" condições: erros congênitos da imunidade antiviral ao IFN tipo I (variantes de genes que governam a imunidade ao IFN tipo I) e erros congênitos subjacentes à produção de autoanticorpos contra IFNs do tipo I (variantes doAIREgene que governa a tolerância das células T).

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Erros inatos da imunidade IFN tipo I a vírus

Existem atualmente 21 erros congênitos humanos de imunidade ao IFN tipo I (Tabela 1 e Figura 1).Erros inatos de ISGF3 (STAT1, STAT2 e IRF9). O primeiro erro congênito humano de imunidade IFN tipo I foi relatado em 2003, em uma criança com deficiência completa de STAT1 autossômica recessiva (AR) apresentando encefalite por vírus herpes simplex (HSE) (6). O papel dos erros congênitos dos IFNs tipo I na HSE não foi inequivocamente demonstrado até quase 20 anos depois, quando uma criança com HSE devido à deficiência de AR IFN-/receptor da cadeia 1 (IFNAR1) foi identificada (7). A deficiência completa de STAT1 de AR elimina as respostas dependentes do fator ativador de GA (dependente de GAF) e do fator 3 do gene estimulado por IFN (dependente de ISGF3-) aos IFNs tipo I, II e III e a IL{{13 }}. No total, foram relatados 24 pacientes com deficiência completa de STAT1 em AR (8). Esta condição é o erro congênito clinicamente mais grave da imunidade IFN tipo I, com consequências muito mais graves do que a deficiência parcial de STAT1 AR, que foi relatada em outros oito pacientes (8). A apresentação clínica ocorre precocemente na vida e a mortalidade é alta. Predispõe os pacientes a uma ampla gama de doenças virais (Tabela 1). Contudo, rapidamente se constatou que estes pacientes não eram, paradoxalmente, particularmente vulneráveis ​​a certas infecções virais comuns (9). Apenas 13 pacientes com deficiência completa de STAT2 (10–16) e dois com deficiência completa do fator regulador de IFN 9 (IRF9) (17–19) foram relatados. O comprometimento seletivo das respostas de IFN tipo I e III dependentes de ISGF3-a jusante, com imunidade intacta de IFN tipo I, II e III dependente de GAF, provavelmente é responsável pelo fenótipo clínico mais brando desses pacientes. Eles apresentam uma gama global e individualmente mais restrita de doenças virais (Tabela 1).Erros inatos de IFNAR1 e IFNAR2. A evidência de que as doenças virais de pacientes com deficiência de STAT2- e IRF9-resultam de deficiências de imunidade ao IFN tipo I é fornecida pela semelhança de suas infecções virais com aquelas observadas em pacientes com AR IFNAR1 (7, 20 –25) ou deficiência de IFNAR2 (26–29). Foram relatados até 18 pacientes com deficiência de AR IFNAR1 e oito com deficiência de AR IFNAR2. Esses pacientes são raros em todo o mundo, mas cerca de 1 em cada 1,000 indivíduos de ascendência da Polinésia Ocidental ou Inuit são deficientes em IFNAR1 ou IFNAR2, respectivamente, devido à presença de nuloIFNAR1eIFNAR2alelos, que são surpreendentemente "comuns" (definidos como uma frequência alélica menor superior a 1%) nas regiões do Pacífico e do Ártico (22, 29, 30). Surpreendentemente, apenas algumas doenças virais foram relatadas em pacientes com deficiência de IFNAR1 ou IFNAR2 (Tabela 1). As doenças virais de tipo selvagem mais marcantes nesses pacientes antes da pandemia de COVID-19 foram HSE e gripe crítica. Notavelmente, os pacientes são resistentes aos vírus mais comuns. O número de pacientes, a sua diversidade, a pequena gama de doenças virais, a sua penetrância incompleta e a ocorrência de alelos deletérios comuns em pelo menos três ancestrais convergem para sugerir que os IFNs do tipo I humano são essenciais para a defesa do hospedeiro contra apenas uma pequena gama de vírus. Esta observação sugere que existem mecanismos independentes de IFN-IFN tipo I de imunidade antiviral intrínseca às células, que podem incluir fatores de restrição específicos de tecidos e vírus (31–33). Erros inatos de JAK1 e TYK2. O IFNAR1 está constitutivamente associado ao JAK1 e o IFNAR2 está constitutivamente associado à tirosina quinase 2 (TYK2) (15) em suas respectivas vias de sinalização, e foram relatados pacientes com deficiências de AR de JAK1 ou TYK2. A deficiência de AR JAK1 foi relatada apenas como forma parcial em um único paciente, que apresentou algumas doenças virais devido ao seu impacto nos IFNs tipo I (34, 35). No total, 40 pacientes com deficiência de AR TYK2 foram relatados desde 2006 (36–41). Dois desses pacientes apresentavam um defeito parcial nas vias, 25 apresentavam um defeito completo (com ou sem expressão), 3 apresentavam um raro defeito seletivo da via IL-23 e cerca de 1 em 500 indivíduos de ascendência europeia eram homozigotos para a variante TYK2 P1104A, que também prejudica seletivamente as respostas à IL-23. Todos tinham doença micobacteriana grave devido a respostas prejudicadas à IL-23. A resposta celular ao IFN tipo III desses pacientes com deficiência de AR TYK2- parece ser mantida, e as respostas aos IFNs tipo I são apenas parcialmente afetadas, e apenas em pacientes com deficiência completa ou parcial de TYK2, 60% dos quais tiveram doença viral (41). A sinalização residual do IFN tipo I provavelmente é responsável pela relativa raridade e natureza benigna de suas doenças virais (Tabela 1) (16, 41). Erros inatos de NEMO, TBK1, IRF3 e IRF7. Os IFNs tipo I são induzidos quando as células são estimuladas ou infectadas, com ou sem replicação viral, e dependem de uma família de fatores de transcrição e reguladores para sua produção. Uma deficiência de AR no IRF7, um regulador transcricional chave dos IFNs tipo I, foi relatada pela primeira vez em uma criança de 3- anos de idade com pneumonia por influenza crítica (42). A deficiência de AR IRF7 foi recentemente relatada em seis outros pacientes de cinco famílias (43). Curiosamente, o fenótipo de infecção viral desses pacientes estava restrito ao trato respiratório (Tabela 1). É possível que os níveis residuais de IFN- sejam responsáveis ​​por um melhor controle dos vírus nesses pacientes do que em pacientes com deficiência de IFNAR1 ou IFNAR2, apesar da falta de indução7-dependente de IRF de IFNs tipo I e III. A imunidade adaptativa aos vírus também pode compensar os defeitos da imunidade IFN tipo I nestes pacientes (43). Em contraste, foi relatado que uma criança com uma forma autossômica dominante (DA) e parcial de deficiência de IRF3 tem HSE (44). Um defeito mais a montante na cascata indutora de IFN tipo I, a deficiência de quinase 1 de ligação ao AD TANK (TBK1), também está subjacente à HSE (45). Paradoxalmente, descobriu-se que a deficiência de AR TBK1 está subjacente a uma condição autoinflamatória em quatro pacientes com idades entre 7 e 32 anos, sem histórico de doença viral grave (46). Finalmente, também foi relatado um menino com HSE e uma variante específica no NEMO, que codifica o componente regulador do complexo IKK na via canônica do NF-κB (47, 48). O mecanismo provavelmente envolve a interrupção da indução do IFN tipo I, provavelmente através do seu impacto no IFN-. Erros inatos de TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5 e POLR3A/C. O desencadeamento da produção de IFN tipo I depende frequentemente de receptores de detecção viral e seus reguladores. Os defeitos AR de TLR3, TRIF / TICAM1 ou UNC93B estão subjacentes ao HSE do prosencéfalo (Tabela 1) (49–52) com uma penetrância superior à das formas de AD correspondentes de deficiência de TLR3 e TRIF (49, 51–53). O TLR3 é um sensor endossomal de RNA de fita dupla (dsRNA), que é gerado como intermediário ou subproduto da infecção viral. Também controla os níveis tônicos e basais de IFN tipo I em fibroblastos e neurônios corticais, e possivelmente também em células epiteliais respiratórias, com o envolvimento potencial de agonistas endógenos até então desconhecidos (54). TRIF/TICAM1 é um adaptador e UNC93B é um parceiro de ligação na via secretora. O TRIF liga-se quase exclusivamente ao TLR3 (e ao TLR4), enquanto o UNC93B também é necessário para respostas aos outros três sensores endossomais de ácidos nucleicos, TLR7, TLR8 e TLR9. A deficiência de AR MDA5 é menos rara na população em geral, pois pelo menos um alelo de perda de função (LOF) tem uma frequência de quase 1%. Contudo, apenas quatro pacientes com esta deficiência foram relatados (55–57); três desses pacientes não aparentados apresentavam outras doenças virais respiratórias além da gripe (55, 57), e o quarto apresentava encefalite por enterovírus do tronco cerebral (56). O TLR3 detecta dsRNA nos endossomos, enquanto o MDA5 detecta dsRNA no citosol. Finalmente, variantes dos genes que codificam as subunidades A e C do sensor dsDNA da RNA polimerase III (POLR3A e POLR3C) foram relatadas em pacientes com encefalite pelo vírus varicela zoster (58).

Tabela 1. Vinte e um erros congênitos da imunidade IFN tipo I

Figura 1. Erros inatos de imunidade ou tolerância ao IFN tipo I. Esquerda, meio: Variantes em genes expressos em células epiteliais medulares do timo, indicadas em vermelho, estão ligadas a um defeito na seleção de células T e na produção de autoanticorpos IFN tipo I. À direita: Variantes em genes indicados em vermelho alteram as vias de indução e resposta de IFN tipo I.

Tabela 2. Sete erros congênitos de tolerância ao IFN tipo I

Erros inatos de TLR7, IRAK4 e MyD88. Outros erros congênitos da imunidade IFN tipo I afetam a detecção de RNA de fita simples (ssRNA) em vez de dsRNA. Quase todos os pacientes com deficiência de AR IRAK4 ou MyD88 descritos entre 2003 e 2019 exibiram infecções bacterianas piogênicas, mas não infecções virais (59, 60). Duas exceções foram pacientes com encefalite por herpesvírus humano 6 (61, 62). Isto levou à sugestão de que os TLR7, TLR8 e TLR9 humanos, que são sensores endossomais de ácidos nucleicos e que dependem de IRAK4 e MyD88 para a sua sinalização, eram redundantes para a defesa do hospedeiro contra a maioria dos vírus actuais e comuns (59, 60). Além disso, descobriu-se que pacientes com deficiência de AR UNC93B, cujas células não respondem a TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9, são propensos a HSE, como pacientes com deficiência de TLR3 (49). Isto sugeriu ainda que TLR7, TLR8 e TLR9 eram amplamente redundantes na defesa do hospedeiro (49). Esta ideia era paradoxal, porque os genes que codificam os quatro TLRs endossomais que detectam ácidos nucleicos, incluindo o TLR3, estavam sob uma selecção negativa mais forte do que aqueles que codificam os outros TLRs (63). Conforme detalhado abaixo, esse enigma foi resolvido quando se descobriu que a deficiência recessiva de TLR7 ligada ao X era uma etiologia genética da pneumonia crítica por COVID-19 (64). Posteriormente, descobriu-se que pacientes com deficiência de IRAK4 ou MyD88 apresentavam risco muito alto de pneumonia por COVID-19 com risco de vida (65). Esses achados são consistentes com a demonstração de que as células dendríticas plasmocitoides (pDCs) são dependentes de IRAK4 e TLR7 para detecção de SARS-CoV-2 e produção de IFN tipo I (64, 66) e com a observação de que pacientes com leucemia linfocítica crônica têm contagens diminuídas de pDCs e são propensos à pneumonia hipoxêmica por COVID-19 (67). Erros inatos do MX1. O primeiro erro congênito humano de um gene estimulado por IFN (ISG) a ser descrito foi a deficiência de AR ISG15 (68). Os pacientes não apresentavam doença viral e descobriu-se que as suas células eram invulgarmente resistentes à infecção viral (69). Estas células apresentam níveis anormalmente elevados de atividade de IFN tipo I in vivo, e os pacientes apresentam uma interferonopatia tipo I que se manifesta com calcificações cerebrais (69). O mecanismo subjacente envolve regulação não controlada dependente de USP18- e STAT2-da via de resposta de IFN tipo I, conforme confirmado pela identificação de pacientes homozigotos para variantes de STAT2 interrompendo a interação de STAT2 com USP18 (70–72 ) e de pacientes com deficiência completa ou parcial de AR USP18 (73–75), que também apresentam interferonopatia tipo I. Paradoxalmente, os dois primeiros distúrbios recessivos dos ISGs (deficiências de ISG15 e USP18) estão subjacentes a uma interferonopatia tipo I que pode potencialmente aumentar a resistência aos vírus. Somente em 2021 foi relatada uma forma de DA com deficiência de MX1 em pacientes chineses com doença crítica causada pelo vírus da gripe aviária (76). A GTPase MX1 induzida por IFN foi identificada pela primeira vez por estudos de complementação em 1986 como essencial para a imunidade ao vírus influenza em várias cepas de camundongos (77). Esta descoberta seminal lançou a busca por genes de suscetibilidade à infecção do hospedeiro (78). Trinta e cinco anos depois, foi encontrado um enriquecimento em variantes germinativas raras do MX1 em pacientes chineses com gripe aviária grave (76). A maioria dessas variantes de LOF também são dominantes negativas.

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Erros inatos de tolerância ao IFN tipo I

APS-1: características clínicas e histórico. Uma linha separada de pesquisa levou à descoberta de autoanticorpos (auto-Abs) contra IFNs tipo I que prejudicam sua atividade (Tabela 2 e Figura 1). A maioria, senão todos os pacientes com síndrome poliglandular autoimune tipo 1 (APS-1; OMIM #240300), também conhecida como distrofia ectodérmica de poliendocrinopatia autoimune (APECED), desenvolve um defeito de imunidade IFN tipo I por meio de uma resposta autoimune adquirida ao tipo IFNs (79). APS-1 foi descrita clinicamente pela primeira vez em 1943 (80). É caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplas doenças autoimunes específicas de órgãos em um único paciente, e sua herança é tipicamente AR. É globalmente raro (1 em 200,000), mas com uma prevalência pelo menos 10 vezes maior na Escandinávia (1 em 14,000), devido aos efeitos fundadores (81). As características autoimunes variam entre pacientes individuais, mas as características clínicas mais comuns são doença de Addison, hipoparatireoidismo e uma suscetibilidade incomumente seletiva à candidíase mucocutânea crônica (CMC). Esta tríade central é observada em cerca de 75% dos pacientes. Mesmo dentro das famílias, as condições autoimunes que se desenvolvem podem diferir entre os parentes afetados. O manejo de pacientes com SAF-1 normalmente envolve cuidados de suporte e, frequentemente, terapia de reposição para órgãos afetados, com imunossupressão ocasionalmente usada para tratar características mais graves, como hepatite autoimune (82). O resultado clínico geral do paciente com SAF-1 é altamente variável, mas a mortalidade atinge 50% aos 45 anos de idade, normalmente devido ao efeito cumulativo de múltiplas características da doença e suas sequelas (83). A descoberta ligando AIRE ao APS-1. Dado o padrão típico de herança AR para APS-1, abordagens de ligação física mapearam o gene defeituoso no cromossomo 21 humano em 1994 (84). Continuando com esta laboriosa abordagem de ligação, dois grupos relataram simultaneamente a identificação do gene defeituoso em 1997. Foi acordado nomear o gene como "regulador autoimune" (AIRE), dado o fenótipo clínico dos pacientes com SAF-1 (85, 86). Este novo gene não apresentava nenhuma semelhança de sequência marcada com qualquer gene conhecido e pensava-se que codificava uma proteína de 545 aminoácidos com pelo menos quatro domínios distintos. A análise da sequência do gene AIRE indicou que continha um domínio de localização nuclear (85, 86). Além disso, a coloração para a proteína resultou num padrão nuclear pontilhado nas células que expressam activamente o gene (87). Esta caça genética crítica abriu o caminho para o desbloqueio de um regulador crítico da tolerância imunológica porque os pacientes com esta doença abrigavam variantes previstas como perda de função (por exemplo, variantes sem sentido) quando homozigotos. Somente em 2014 é que se descobriu que variantes heterozigotas e dominantes-negativas de AIRE estão subjacentes a uma forma de DA de APS -1, tanto em famílias multiplex quanto esporádicas (88-90), normalmente com um fenótipo mais brando. Papel imunológico do produto do gene AIRE. As principais pistas sobre a função do AIRE foram inicialmente fornecidas por estudos que mapearam a sua expressão no timo e, particularmente, nas células epiteliais medulares do timo (mTECs) (91). Foi desenvolvido um modelo de camundongo knockout que também apresentava múltiplas condições autoimunes (91). Uma análise detalhada de mTECs em camundongos knockout deu origem a um modelo no qual o AIRE promove a expressão de uma ampla gama (ou seja, milhares) de autoantígenos específicos de tecido (TSAs), todos expressos em tecidos isolados (91, 92) . Outro quadro interessante da expressão gênica está sendo desvendado em mTECs, uma fração dos quais se diferencia ainda mais após a expressão AIRE e adquire um programa de expressão gênica que reflete alguns tecidos periféricos, incluindo epitélio enteroendócrino, respiratório, epitélio da pele madura e células de tufos, que também contribuem à expressão TSA (93–96). Durante o desenvolvimento, os timócitos trafegam através do compartimento medular, onde essas células passam por uma etapa crítica de seleção negativa, na qual as células T autorreativas são eliminadas pelo reconhecimento de autoantígenos na medula. AIRE controla a tolerância imunológica das células T, conduzindo a expressão do "próprio" dentro da medula, de modo que as células T autorreativas que se desenvolvem por acaso possam reconhecer a si mesmas e serem eliminadas do conjunto de células T em desenvolvimento (Figura 1). AIRE também pode promover o desenvolvimento de uma fração de Tregs CD4+ Foxp3+ protetoras contra autoimunidade na periferia (97). Estudos em ratos estabeleceram claramente que este elegante processo de selecção do timo é notavelmente eficiente e resulta frequentemente na eliminação de células T específicas do tecido (98). Curiosamente, estudos unicelulares recentes do timo humano também demonstraram que os TSAs são expressos em células que expressam AIRE dentro do timo e que estas células expressam frequentemente os alvos da resposta autoimune em pacientes com SAF -1 (94). Mecanismos de doenças endócrinas e fúngicas autoimunes. O principal mecanismo da doença em pacientes com SAF-1 é acionado por células T, mas o dano tecidual é frequentemente associado a auto-Abs específicos do tecido. A doença endócrina em pacientes com SAF-1 é causada principalmente por uma destruição do órgão afetado mediada por células T, e modelos de camundongos forneceram suporte para uma resposta semelhante a Th1- proeminente nos tecidos afetados (99). Pacientes com SAF-1 podem desenvolver uma ampla gama de respostas autoimunes, mas, inesperadamente, descobriu-se que algumas dessas respostas eram direcionadas contra citocinas. Como mencionado acima, a CMC é uma condição intrigante e proeminente em pacientes com SAF-1. A CMC se desenvolve nesses pacientes devido a uma resposta autoimune dirigida contra citocinas Th17 cruciais, como IL17A e IL17F, com auto-Abs neutralizando ambas as citocinas detectadas na maioria dos pacientes (100, 101). Essa conexão autoimune é ainda reforçada por dados que mostram que a candidíase se desenvolve frequentemente em pacientes com variantes germinativas que afetam a IL-17A/F e seu receptor IL17RA/RC (102) e em pacientes tratados com anticorpos bloqueadores contra essas citocinas para condições inflamatórias (103). Essas descobertas sugerem que a maioria, se não todas as características clínicas dos pacientes com SAF-1, incluindo sua característica infecção fúngica isolada, são de natureza autoimune.

Auto-Abs "silenciosos" contra IFNs tipo I. Foi relatado a partir de 2006 que mais de 90% dos pacientes com SAF-1 desenvolvem auto-Abs contra IFNs tipo I (104). Eles também foram encontrados em pacientes com miastenia gravis, timoma e lúpus eritematoso sistêmico, e em indivíduos tratados com IFN- 2 ou IFN- (105–108). O significado clínico desses auto-Abs em geral, e em pacientes com SAF-1 em particular, permaneceu desconhecido, pois os pacientes com esses auto-Abs não apresentavam suscetibilidade consistente a infecções virais. Os auto-Abs contra IFNs tipo I observados em indivíduos com SAF-1 são quase exclusivamente direcionados contra as 13 formas de IFN- e a forma ω única, raramente contra IFN-, e aparentemente não contra ε e κ (104). Este padrão foi identificado como uma possível razão para a falta de associação evidente destes anticorpos com um fenótipo de suscetibilidade viral. O IFN-, em particular, é o primeiro IFN tipo I induzido por vírus na maioria das células. Conforme detalhado abaixo, foi somente em 2020 que os pacientes com SAF-1 apresentavam risco muito alto de pneumonia grave por COVID-19 e até mesmo de outras doenças virais (109, 110). A alta prevalência de auto-Abs contra IFNs tipo I em pacientes com SAF-1 e timoma sugere que defeitos na função do timo podem desencadear essa resposta autoimune específica. Em apoio a esta noção, foi demonstrado que a expressão de AIRE está prejudicada no timoma, conectando o mecanismo de autoimunidade em pacientes com SAF hereditária -1 com timoma adquirido (111). Outras etiologias mTEC de auto-Abs contra IFNs tipo I. A expressão de AIRE em mTECs de camundongos é impulsionada pelo RANK através da via alternativa do NF-κB (Figura 1) (111–114). Consistentemente, auto-Abs contra IFNs tipo I foram encontrados em pacientes com deficiências de AR NIK ou RELB, e pacientes com uma forma específica de deficiência de AD NF-κB2 devido a variantes C-terminais que impedem a clivagem de p100 em p52, resultando em uma perda da atividade do p52, mas um ganho de função inibitória para o p100 (115). Além disso, descobriu-se que a expressão de AIRE no timo estava prejudicada nos pacientes com variantes RELB ou NFKB2 estudadas. Deficiências da via alternativa do NF-κB podem, portanto, estar subjacentes à produção de auto-Abs contra IFNs tipo I através do comprometimento da expressão de AIRE em mTECs. Por outro lado, os pacientes com erros congênitos de imunidade canônica ao NF-κB testados não apresentavam auto-Abs contra IFNs tipo I. No entanto, a maioria das mulheres com pigmento continental devido à heterozigosidade para variantes LOF NEMO apresentam tais auto-Abs, possivelmente devido à apoptose de mTECs que expressam o alelo NEMO mutado durante o desenvolvimento do timo (116). Coletivamente, esses achados sugerem que disfunções tímicas dependentes de AIRE (variantes deletérias de AIRE ou os genes que codificam componentes da via indutora de AIRE em mTECs, ou localmente, dentro de um timoma) podem estar subjacentes à produção de auto-Abs contra IFNs tipo I.

Outras etiologias de células T de auto-Abs contra IFNs tipo I. Vários erros inatos intrínsecos às células T também foram encontrados como subjacentes aos autos contra IFNs tipo I. Pacientes do sexo masculino com variantes deletérias do gene FOXP3 ligado ao X, que apresentam perda de Tregs funcionais, geralmente carregam auto-Abs contra IFNs tipo I (117). Eles apresentam uma condição conhecida como desregulação imunológica, poliendocrinopatia, enteropatia e ligada ao X (IPEX) (118, 119), que tem características autoimunes e clínicas que se sobrepõem parcialmente às da SAF-1 (120). Não foi relatado que eles tivessem doença viral grave, pelo menos antes da terapia imunossupressora para transplante de células-tronco hematopoiéticas. Pacientes com variantes deletérias RAG1 ou RAG2 e imunodeficiência combinada também podem produzir auto-Abs contra IFNs tipo I (121). Esses pacientes freqüentemente apresentam doenças por vírus do herpes, devido à presença desses auto-Abs contra IFNs tipo I isoladamente ou em conjunto com a deficiência combinada de células T e B. As etiologias conhecidas de auto-Abs contra IFN tipo I afetam assim a tolerância das células T, de maneira intrínseca às células T (RAG, FOXP3) ou via mTECs (AIRE e a via que a induz). Os defeitos do AIRE estão ligados ao comprometimento da seleção correta de Tregs (97), e os defeitos do RAG1 e RAG2 estão ligados ao comprometimento da expressão do AIRE (122). Juntos, estes dados ligam novamente a geração de auto-Abs contra IFNs tipo I à seleção tímica.

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Pneumonia-19 grave por COVID e deficiência de IFN tipo I

O problema, hipótese e abordagem. O principal problema colocado pela COVID-19 em 2020 é comum a todos os patógenos humanos: o que impulsiona a vasta variabilidade clínica interindividual observada durante a infecção (78, 123)? A taxa global de mortalidade por infecção (IFR) de COVID-19 em indivíduos não vacinados foi de cerca de 1% em todas as idades e sexos. Descobriu-se que o risco de morte dobra a cada 5 anos de idade, desde a infância, sendo o risco de morte 10,{8}} vezes maior aos 85 anos do que aos 5 anos (124). Nossa hipótese é que a pneumonia-19 crítica por COVID pode resultar de erros inatos de imunidade de um único gene, pelo menos em alguns pacientes (125). A identificação de um erro inato causal, mesmo num único paciente, pode ser suficiente para puxar o fio mecanicista para revelar outras causas que perturbam os mesmos mecanismos fisiológicos em outros pacientes (78). O COVID Human Genetic Effort (www.covidhge.com) foi criado para seguir esta abordagem e inscrever o maior número possível de pacientes em todo o mundo, de modo que mesmo níveis baixos de homogeneidade genética pudessem ser detectados (125). Os fenótipos e genótipos dos pacientes foram disponibilizados a todas as equipes do consórcio, facilitando a pesquisa coordenada e sinérgica sobre os determinantes genéticos e imunológicos humanos da COVID crítica-19. Erros inatos de imunidade à gripe e genes candidatos. A primeira hipótese testada foi que a pneumonia crítica devido ao vírus da gripe sazonal e a pneumonia crítica devido ao SARS-CoV-2 poderiam ser alélicas. Pacientes com deficiência de AR IRF7, deficiência de AR IRF9 e deficiência de AR ou AD TLR3 eram propensos à gripe grave (126). Outros dez genes foram considerados, com (a) produtos bioquímica e imunologicamente conectados aos três principais genes de suscetibilidade à gripe e (b) variantes da linha germinativa já demonstradas como subjacentes a outras doenças virais graves (Figura 1). Os genes considerados incluíram aqueles que codificam STAT1 e STAT2, que logo foram confirmados como genes de suscetibilidade à gripe (8, 14). Variantes raras e deletérias de 8 dos 13 genes candidatos foram encontradas em 23 pacientes com pneumonia-19 grave por COVID. Onze pacientes tinham distúrbios dominantes conhecidos, enquanto oito apresentavam distúrbios dominantes potencialmente novos. Estas descobertas foram replicadas numa coorte maior (127). Variantes da linha germinativa que afetam a via TLR3 sugeriram que os níveis tônicos de IFN tipo I nas células epiteliais respiratórias (RECs) desempenharam um papel importante na defesa do hospedeiro contra SARS-CoV-2 (54). Quatro pacientes com defeitos de RA forneceram informações únicas sobre a patogênese da COVID-19. Descobriu-se que dois adultos não aparentados tinham deficiência de AR IFNAR1, enquanto outros dois tinham deficiência de AR IRF7 (23). Outros pacientes com COVID crítico-19 devido à deficiência de AR IFNAR1 (16, 24, 25) ou AR IRF7 (43) foram relatados posteriormente, bem como um paciente com deficiência de AR TBK1 (128). Notavelmente, os jovens e até mesmo os adultos de meia-idade com esses profundos déficits de AR identificados permaneceram bem até desenvolverem COVID-19.

Pesquisa em todo o genoma: TLR7 e IFN tipo I novamente. Um teste de carga no cromossomo X encontrou enriquecimento em variantes raras não-sinônimas em um único locus que codifica o sensor de RNA endossômico TLR7 (64). A falta de enriquecimento no locus TLR8 ligado ao X sugeriu não apenas que a maioria das variantes de TLR7 eram deletérias e patogênicas, mas também que o mecanismo da doença envolvia uma interrupção da indução de IFN tipo I dependente de TLR7- pelos pDCs. Na verdade, TLR7 e TLR8 são ambos sensores endossomais de RNAs sobrepostos, e ambos sinalizam através da via de sinalização dependente de MyD88- e IRAK4-, que já foi demonstrada ser essencial para SARS-CoV{{14 }} detecção em pDCs; no entanto, o TLR7 é expresso em pDCs, enquanto o TLR8 não o é (66). Outros experimentos mostraram que a maioria das variantes de TLR7 em pacientes com COVID crítico-19, mas nenhuma delas em indivíduos levemente infectados, era LOF. A penetração foi incompleta entre parentes de casos índices. Os pDCs7-deficientes em TLR tiveram respostas profundamente prejudicadas ao SARS-CoV-2 (64). A deficiência recessiva de TLR7 ligada ao X foi encontrada em cerca de 1% a 2% dos pacientes do sexo masculino com COVID crítica-19. A proporção de adultos com pneumonia crítica devido a esses 14 erros congênitos, incluindo defeitos autossômicos, foi de cerca de 3% a 5%, enquanto cerca de 10% das crianças com pneumonia por COVID-19 tinham deficiências recessivas não apenas de TLR7 e IRF7, mas também de STAT2 e TYK2 (16). Uma abordagem imparcial e abrangente do genoma implicou mais uma vez defeitos na imunidade ao IFN tipo I. As variantes da via TLR3 implicaram RECs residentes, mas as variantes TLR7 implicaram pDCs circulantes, implicando que o recrutamento dessas células para o trato respiratório durante a infecção por SARS-CoV -2 foi essencial para a imunidade protetora mediada por IFN tipo I.

pacientes com SAF{{0}} e pneumonia hipoxêmica por COVID-19. No início da pandemia de COVID-19, vários pacientes com SAF-1 desenvolveram pneumonia grave por COVID-19 (116, 129). Dado esse conhecimento e a identificação de erros congênitos de IFNs tipo I em outros pacientes com COVID crítico-19, desenvolveu-se uma hipótese unificadora segundo a qual a suscetibilidade à pneumonia crítica por COVID-19 de SAF-1 pacientes foi devido aos seus auto-Abs preexistentes contra IFN tipo I. Em uma série internacional de 22 pacientes com SAF-1 com idades entre 8 e 48 anos, 86% tiveram pneumonia hipoxêmica, incluindo 68% com doença grave e 18% que morreram (109). Um estudo menor e unicêntrico de quatro pacientes confirmou que nem todos os pacientes com SAF-1 infectados por SARS-CoV-2 desenvolveram pneumonia hipoxêmica (130), enquanto um estudo mais recente relatou vários outros SAF{{ 24}} pacientes com COVID crítico-19 (131). É importante ressaltar que os auto-Abs contra IFNs tipo I estavam presentes nos pacientes com SAF-1 antes da infecção pelo SARS-CoV-2 e do desenvolvimento da pneumonia por COVID-19. Dado que foi demonstrado que os erros congénitos da imunidade ao IFN tipo I são causais de pneumonia crítica, estes resultados forneceram prova do princípio de que o IFN tipo I neutralizante de auto-Abs também pode ser causal de pneumonia crítica. Esta doença rara forneceu, portanto, uma visão importante sobre um dos possíveis mecanismos subjacentes ao desenvolvimento do curso grave da COVID-19 em alguns indivíduos. Auto-Abs contra IFNs tipo I em pacientes com COVID crítico-19. Notavelmente, cerca de 10% dos pacientes com COVID crítico-19 carregavam auto-Abs circulantes neutralizando altas concentrações de IFN- e/ou IFN-ω (116). Esta proporção foi posteriormente considerada maior (15%) se fossem considerados pacientes cujo plasma neutralizava concentrações mais baixas (132). Auto-Abs neutralizantes de IFN- foram raramente encontrados. Pacientes com auto-Abs contra IFNs tipo I representaram coletivamente 20% das mortes em todas as faixas etárias e 20% dos casos críticos entre pacientes com mais de 70 anos de idade. O risco de doença crítica aumentou tanto com o número de formas de IFN tipo I quanto com a concentração de IFN neutralizada (132, 133). Estas descobertas foram replicadas em 29 populações independentes em todo o mundo (109, 130, 131, 134–159). Também foi demonstrado que esses auto-Abs estão subjacentes a uma resposta retardada de IFN ISG tipo I em leucócitos, como mostrado pelo sequenciamento de RNA unicelular (156), e nas mucosas nasais, como mostrado por RNA-Seq (160). Esses auto-Abs foram detectados em amostras de sangue colhidas muito cedo durante a hospitalização (156) e até mesmo em amostras pré-COVID-19 para o pequeno número de pacientes para os quais tais amostras estavam disponíveis. Seus níveis no sangue podem aumentar durante a COVID-19 (136, 161). Sua prevalência foi estudada em 33,{70}} indivíduos com idade entre 20 e 100 anos para os quais amostras coletadas antes de 2019 estavam disponíveis (132). A sua prevalência manteve-se estável até aos 65 anos de idade, entre 0,3% e 1% dependendo das concentrações neutralizadas, aumentando posteriormente para atingir 4% e 7%, respetivamente, após os 80 anos de idade (132). A prevalência de auto-Abs neutralizantes do IFN- permaneceu estável, em cerca de 0,2%, em todas as faixas etárias. Estas descobertas sugerem que o IFR é muito maior em indivíduos com auto-Abs do que naqueles sem estes anticorpos (133).

Desenvolvendo um teste clínico: estratificação de risco e abordagens de tratamento. A presença desses abdominais automáticos é o segundo fator de risco comum mais importante para COVID crítico-19 depois da idade. Se o risco associado à idade e o risco associado à presença de auto-Abs contra IFNs tipo I forem combinados, a taxa de mortalidade efetiva para COVID-19 pode atingir níveis bem superiores a 50% em indivíduos com mais de 80 anos portadores de auto -Abs contra IFNs tipo I (133). Isto fornece um forte argumento para testar estes anticorpos na avaliação inicial de pacientes diagnosticados com COVID-19, especialmente, mas não exclusivamente, aqueles que não foram vacinados. Descobrimos recentemente que cerca de 20% dos casos de pneumonia hipoxêmica "inovadora" foram devidos a auto-Abs neutralizando altas concentrações de IFN- e -ω, apesar das boas respostas de anticorpos à vacina de RNA e de uma capacidade normal de neutralizar o vírus (162 , 163). O desenvolvimento de um teste de triagem simples no ambiente clínico para implantação generalizada com um tempo de resposta rápido é garantido. Um resultado positivo nesse teste em indivíduos saudáveis ​​teria implicações na vacinação (influenza, COVID-19) e no acompanhamento, e contraindicaria algumas outras vacinas (por exemplo, a vacina contra febre amarela YFV-17D ). Também teria implicações para o tratamento rápido e correto em pacientes diagnosticados com infecções virais específicas. Por exemplo, será interessante ver se o tratamento com IFN é uma abordagem viável (116). Ensaios recentes com IFN- revelaram poucas evidências do benefício desse tratamento em pacientes hospitalizados (164), mas são necessários ensaios em ambiente ambulatorial.

Um mecanismo geral de doença viral. Foi recentemente demonstrado que o IFN tipo I neutralizante do Auto-Abs está subjacente ao herpes simplex grave ou à doença do vírus zoster em pacientes hospitalizados por COVID-19 (137). Esses achados são consistentes com o relatório seminal de Ion Gresser e colegas de auto-Abs contra IFN tipo I em uma mulher de 77- anos de idade com herpes zoster disseminado (165) e com a ocorrência de tais infecções virais em pacientes com doenças deletérias. genótipos de RAG1 ou RAG2 ou portadores de tais auto-Abs (121). Uma observação semelhante foi feita recentemente em uma grande coorte de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) (148). Além disso, um terço da pequena série de pacientes com reações adversas à vacina YFV-17D viva atenuada apresentou tais auto-Abs (28). Notavelmente, esses pacientes incluíam uma mulher jovem posteriormente diagnosticada com LES, uma mulher idosa e um homem idoso. Esses três grupos correm o risco de produzir auto-Abs contra IFNs tipo I e já foi demonstrado que apresentam maior risco de reações adversas ao YFV (166). Finalmente, cerca de 5% dos pacientes com menos de 70 anos de idade eram portadores desses auto-Abs, e o risco estimado de gripe crítica aumentou com a concentração e o número de IFNs neutralizados (167). Outras doenças virais candidatas para as quais os auto-Abs contra os IFNs do tipo I aumentam a suscetibilidade incluem as infecções virais observadas em pacientes com erros congênitos da imunidade ao IFN do tipo I. A evidência do papel dos auto-Abs contra IFNs tipo I já é clara para pelo menos quatro doenças virais: pneumonia crítica por COVID-19, pneumonia por influenza, reações adversas à vacina YFV- 17D e recorrente ou telhas disseminadas.

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Observações finais

A descoberta de erros congênitos de IFNs tipo I e auto-Abs contra essas citocinas em pelo menos 15% a 20% dos pacientes com pneumonia grave por COVID-19 sugeriu um mecanismo geral unificador da doença (78, 124). O enigma "comum" do COVID-19 foi resolvido graças a estudos anteriores realizados ao longo de várias décadas em dois grupos de pacientes com fenótipos mendelianos "raros" e aparentemente opostos: infecciosos e autoimunes (78). Esta abordagem rara a comum, de paciente para população, de genética para mecanismo (78, 124, 168) contrasta com outras abordagens. A abordagem populacional da COVID-19, na qual esta "doença comum" é abordada através de abordagens puramente matemáticas (estudos de associação genética) ou puramente imunológicas (multi-ómicas do sangue ou das mucosas), teve menos sucesso. Em vez de detectar as causas imunológicas da doença viral, estes últimos estudos analisaram as respostas imunitárias ao vírus (124). Em vez de detectar as causas genéticas da doença viral em pacientes individuais, os primeiros estudos detectaram modificadores comuns da doença ao nível da população. Argumentamos que, com a abordagem dos divisores, centrada em pacientes individuais e em “doenças raras”, particularmente em pacientes jovens, com seres humanos individuais vistos como organismos únicos, pode ser possível posteriormente agrupar pacientes com diferentes causas de doença através de mecanismos partilhados. junto. Em contraste, com a abordagem dos lumpers, centrada em grandes populações e em "doenças comuns", principalmente em populações idosas, não é fácil dividir posteriormente os pacientes em diferentes grupos, devido à falta de causas e mecanismos de doença identificados de forma inequívoca. Os estudos de valores discrepantes “raros” constituem uma abordagem poderosa que pode ser usada para orientar a exploração de doenças “comuns”, sejam elas virais ou não (78, 168-171).

Agradecimentos

Agradecemos a Shen-Ying Zhang, Qian Zhang, Emmanuelle Jouanguy, Paul Bastard, Stéphanie Boisson-Dupuis, Vivien Béziat, Bertrand Boisson e Laurent Abel pela leitura crítica de uma versão anterior do manuscrito. Agradecemos a Qian Zhang, Dana Liu e Yelena Nemirovskaya por desenharem as figuras e editarem as tabelas. A MSA é apoiada pelo Chan-Zuckerberg Biohub, pela Juvenile Diabetes Research Association, pelo Helmsley Charitable Trust, pela Fundação Larry L. Hillblom, pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais e pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID). ). JLC é apoiado pelo NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (R01NS072381), o Centro Nacional para o Avanço das Ciências Translacionais (UL1TR001866), o Howard Hugh es Instituto Médico, O Universidade Rockefeller, Fundação St. Giles, Fundação Fisher Center for Alzheimer's Research, Fundação Meyer, Fundação JPB, Agência Nacional Francesa de Pesquisa (ANR) no âmbito do programa Investimentos para o Futuro (ANR-10-IAHU{{ 20}}), o Laboratório de Excelência em Biologia Integrativa de Doenças Infecciosas Emergentes (ANR-10-LABX- 62-IBEID), a Fundação Francesa para Pesquisa Médica (FRM) (EQU201903007798), o HORIZON-HLTH{{ 25}}DISEASE-04 Program (01057100; UNDINE), o Programa ANR-RHU COVIFERON (ANR-21-RHUS-08), a Square Foundation, Grandir–Fonds de solidarité pour l'enfance , a Fondation du Souffle, a Fundação Corporativa SCOR para a Ciência, o Ministério Francês de Ensino Superior, Pesquisa e Inovação (MESRI-COVID-19), o Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM e Universidade Paris Cité.

referências

1. Conley ME. Imunodeficiências genéticas: tanto os lumpers quanto os splitters podem reivindicar a vitória. Curr Opin Immunol. 1992;4(4):490–493.

2. Endersby J. Lumpers e divisores: Darwin, Hooker e a busca pela ordem. Ciência. 2009;326(5959):1496–1499.

3. McKusick VA. Em lumpers e splitters, ou na nosologia de doenças genéticas. Perspectiva Biol Med. 1969;12(2):298–312.

4. Smith CIE, et al. Estimar o número de doenças — o conceito de raras, ultra-raras e hiper-raras. iCiência. 2022;25(8):104698.

5. Chung BHY, et al. Doenças raras versus doenças comuns: uma falsa dicotomia na medicina de precisão. NPJ Genoma Med. 2021;6(1):19.

6. Dupuis S, et al. Resposta prejudicada ao interferon-alfa/beta e doença viral letal na deficiência humana de STAT1. Nat Genet. 2003;33(3):388–391.

7. Bastardo P, et al. Encefalite por herpes simples em paciente com uma forma distinta de deficiência hereditária de IFNAR1. J Clin Invest. 2021;131(1):e139980139980.

8. Le VoyerT, et al. Características genéticas, imunológicas e clínicas de 32 pacientes com deficiência autossômica recessiva de STAT1. J Imunol. 2021;207(1):133–152.

9. Chapgier A, et al. A deficiência humana completa de Stat-1 está associada a respostas defeituosas de IFN tipo I e II in vitro, mas à imunidade a alguns vírus de baixa virulência in vivo. J Imunol. 2006;176(8):5078–5083.

10. HambletonS, et al. Deficiência de STAT2 e suscetibilidade a doenças virais em humanos. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(8):3053–3058.

11. Moens L, et al. Um novo parentesco com deficiência hereditária de STAT2 e doença viral grave. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(6):1995–1997.

12. ShahniR, et al. A deficiência do transdutor de sinal e ativador da transcrição 2 é um novo distúrbio da fissão mitocondrial. Cérebro. 2015;138(pt 10):2834–2846.

13. AlosaimiMF, et al. Uma nova variante do STAT2 apresentando linfo-histiocitose hemofagocítica. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(2):611–613.

14. Freij BJ, et al. Influenza com risco de vida, linfo-histiocitose hemofagocítica e provável varicela por cepa vacinal em um novo caso de deficiência homozigótica de STAT2. Imunol frontal. 2020;11:624415.

15. Meyts I, Casanova JL. Infecções virais em humanos e camundongos com deficiências genéticas da via de resposta do IFN tipo I. Eur J Immunol. 2021;51(5):1039–1061.

16. ZhangQ, et al. Erros congênitos recessivos de imunidade IFN tipo I em crianças com pneumonia-19 por COVID. J Exp Med. 2022;219(8):e20220131.

17. Hernández N, et al. Pneumonite por influenza com risco de vida em uma criança com deficiência hereditária de IRF9. J Exp Med. 2018;215(10):2567–2585.

18. Bravo Garcia-Morato M, et al. Controle prejudicado de múltiplas infecções virais em uma família com deficiência completa de IRF9. J Allergy Clin Immunol. 2019;144(1):309–312.

19. LevyR, et al. Neutralização do SARS-CoV mediada por anticorpos monoclonais-2 em uma criança com deficiência9-de IRF. Proc Natl Acad Sci EUA. 2021;118(45):e2114390118.

20. Hernández N, et al. Deficiência herdada de IFNAR1 em pacientes saudáveis ​​com reações adversas às vacinas vivas contra sarampo e febre amarela. J Exp Med. 2019;216(9):2057–2070.

21. Gothe F, et al. Um novo caso de deficiência homozigótica de IFNAR1 com linfo-histiocitose hemofagocítica. Clin Infect Dis. 2022;74(1):136–139.

22. Bastardo P, et al. Um alelo IFNAR1 com perda de função na Polinésia está subjacente a doenças virais graves em homozigotos. J Exp Med. 2022;219(6):e20220028.

23. Zhang Q, et al. Erros congênitos da imunidade IFN tipo I em pacientes com COVID com risco de vida-19. Ciência. 2020;370(6515):eabd4570.

24. Abolhassani H, et al. Deficiência herdada de IFNAR1 em uma criança com pneumonia grave por COVID-19 e síndrome inflamatória multissistêmica. J Clin Immunol. 2022;42(3):471–483.

25. Khanmohammadi S, et al. Um caso de deficiência autossômica recessiva da cadeia alfa do receptor de interferon-alfa/beta (IFNAR1) com COVID grave-19. J Clin Immunol. 2022;42(1):19–24.

26. Duncan CJ, et al. Deficiência humana de IFNAR2: lições para imunidade antiviral. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra154.

27. Passarelli C, et al. A deficiência de IFNAR2 causa desregulação das funções das células NK e se apresenta com linfo-histiocitose hemofagocítica. Geneta frontal. 2020;11:937.

28. Bastardo P, et al. Autoanticorpos contra IFNs tipo I podem estar subjacentes às reações adversas à vacina viva atenuada contra febre amarela. J Exp Med. 2021;218(4):e20202486.

29. Duncan CJA, et al. Doença viral com risco de vida em uma nova forma de deficiência autossômica recessiva de IFNAR2 no Ártico. J Exp Med. 2022;219(6):e20212427.

30. Meyts I. Alelos nulos IFNAR1 e IFNAR2 são surpreendentemente comuns no Pacífico e no Ártico. J Exp Med. 2022;219(6):e20220491.

31. Nathan C. Repensando a imunologia. Ciência. 2021;373(6552):276–277.

32. PaludanSR, et al. Mecanismos imunitários constitutivos: mediadores da defesa do hospedeiro e da regulação imunitária. Nat Rev Immunol. 2021;21(3):137–150.

33. ZhangSY, et al. Os erros congênitos humanos de imunidade à infecção afetam outras células além dos leucócitos: do sistema imunológico a todo o organismo. Curr Opin Immunol. 2019;59:88–100.

34. Eletto D, et al. Mutações bialélicas de JAK1 em paciente imunodeficiente com infecção micobacteriana. Nat Comun. 2016;7:13992.

35. Daza-Cajigal V, et al. A deficiência parcial de Janus quinase 1 humana prejudica predominantemente as respostas ao interferon-gama e o controle intracelular de micobactérias. Imunol frontal. 2022;13:888427.

36. Boisson-Dupuis S, et al. A tuberculose e a imunidade deficiente ao IFN-dependente-23-de IL em humanos são homozigotas para uma variante missense comum do TYK2. Ciência Immunol. 2018;3(30):eaau8714.

37. Fuchs S, et al. A tirosina quinase 2 não limita as respostas antivirais humanas do interferon tipo III. Eur J Immunol. 2016;46(11):2639–2649.

38. Kerner G, e outros. A homozigosidade para TYK2 P1104A está subjacente à tuberculose em cerca de 1% dos pacientes em uma coorte de ascendência europeia. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(21):10430–10434.

39. Minegishi Y, et al. A deficiência de tirosina quinase 2 humana revela seus papéis necessários em múltiplos sinais de citocinas envolvidos na imunidade inata e adquirida. Imunidade. 2006;25(5):745–755.

40. Kreins AY, et al. Deficiência humana de TYK2: infecções micobacterianas e virais sem síndrome de hiper-IgE. J Exp Med. 2015;212(10):1641–1662.

41. Ogishi M, e outros. A indução prejudicada de IFN--23-dependente de IL está subjacente à doença micobacteriana em pacientes com deficiência hereditária de TYK2. J Exp Med. 2022;219(10):e20220094.

42. Ciancanelli MJ, et al. Doença infecciosa. Influenza com risco de vida e amplificação prejudicada de interferon na deficiência de IRF7 humano. Ciência. 2015;348(6233):448–453.

43. CampbellTM, et al. Infecções virais respiratórias em humanos saudáveis ​​com deficiência hereditária de IRF7. J Exp Med. 2022;219(12):e202202021 0282022c.

44. Andersen LL, e outros. Deficiência funcional de IRF3 em paciente com encefalite por herpes simples. J Exp Med. 2015;212(9):1371–1379.

45. Herman M, e outros. Mutações heterozigóticas de TBK1 prejudicam a imunidade do TLR3 e estão subjacentes à encefalite por herpes simples da infância. J Exp Med. 2012;209(9):1567–1582.

46. ​​Taft J, e outros. A deficiência de TBK1 humano leva à autoinflamação causada pela morte celular induzida pelo TNF. Célula. 2021;184(17):4447–4463.

47. AudryM, et al. NEMO é um componente-chave da imunidade mediada por TLR3-dependente de NF-κB e IRF-3-ao vírus herpes simplex. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(3):610–617.

48. Casanova JL, et al. Diretrizes para estudos genéticos em pacientes únicos: lições das imunodeficiências primárias. J Exp Med. 2014;211(11):2137–2149.

49. Casrouge A, et al. Encefalite por vírus herpes simplex na deficiência humana de UNC-93B. Ciência. 2006;314(5797):308–312.

50. Guo Y, et al. Encefalite por vírus herpes simplex em paciente com deficiência completa de TLR3: TLR3 é redundante na imunidade protetora. J Exp Med. 2011;208(10):2083–2098.

51. Lim HK, et al. Deficiência de TLR3 na encefalite por herpes simples: alta heterogeneidade alélica e risco de recorrência. Neurologia. 2014;83(21):1888–1897.

52. Sancho-Shimizu V, et al. Encefalite por herpes simples em crianças com deficiência de TRIF autossômica recessiva e dominante. J Clin Invest. 2011;121(12):4889–4902.

53. Liang F, e outros. Herpes zoster oftálmico recorrente em um paciente com uma nova variante do receptor Toll-like 3 ligada à capacidade de ativação comprometida em fibroblastos. J Infect Dis. 2020;221(8):1295–1303.

54. Gao D, et al. O TLR3 controla a imunidade antiviral constitutiva do IFN em fibroblastos humanos e neurônios corticais. J Clin Invest. 2021;131(1):e134529134529.

55. Asgari S, et al. Infecções respiratórias virais graves em crianças com mutações de perda de função IFIH1. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114(31):8342–8347.

56. Chen J, e outros. Erros congênitos de imunidade IFN tipo I dependente de TLR3- ou MDA5-em crianças com rombencefalite por enterovírus. J Exp Med. 2021;218(12):e20211349.

57. Lamborn IT, et al. Infecções recorrentes por rinovírus em uma criança com deficiência hereditária de MDA5. J Exp Med. 2017;214(7):1949–1972.

58. Ogunjimi B, et al. Erros congênitos na RNA polimerase III estão subjacentes às infecções graves pelo vírus varicela zoster. J Clin Invest. 2017;127(9):3543–3556.

59. Picard C, et al. Infecções bacterianas piogênicas em humanos com deficiência de IRAK-4. Ciência. 2003;299(5615):2076–2079.

60. von Bernuth H, et al. Infecções bacterianas piogênicas em humanos com deficiência de MyD88. Ciência. 2008;321(5889):691–696.

61. Nishimura S, et al. Deficiência de IRAK4 apresentando encefalite anti-NMDAR e reativação de HHV6. J Clin Immunol. 2021;41(1):125–135.

62. Tepe ZG, et al. Deficiência herdada de-4 IRAK na encefalite aguda por herpesvírus humano-6 [publicado on-line em 7 de outubro de 2022]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.

63. Quach H, et al. Diferentes pressões seletivas moldam a evolução dos receptores do tipo Toll nas populações humanas e africanas de grandes primatas. Hum Mol Genet. 2013;22(23):4829–4840.

64. AsanoT, et al. Deficiência recessiva de TLR7 ligada ao X em aproximadamente 1% dos homens com menos de 60 anos com COVID com risco de vida-19. Ciência Immunol. 2021;6(62):eabl4348.

65. García-García A, et al. Deficiências herdadas de MyD88 e IRAK- 4 conferem uma predisposição à pneumonia hipoxêmica por COVID-19. J Exp Med. Na imprensa.

66. Onodi F, e outros. SARS-CoV-2 induz a diversificação de células pré-dendríticas plasmocitóides humanas via UNC93B e IRAK4. J Exp Med. 2021;218(4):e20201387.

67. Smith CIE, et al. O número reduzido de células dendríticas plasmocitoides contribui para o curso clínico agressivo da COVID-19 na leucemia linfocítica crônica? Scand J Immunol. 2022;95(4):e13153.

68. Bogunovic D, et al. Doença micobacteriana e imunidade prejudicada ao IFN em humanos com deficiência hereditária de ISG15. Ciência. 2012;337(6102):1684–1688.

69. Zhang X, et al. O ISG15 intracelular humano previne a amplificação/superamplificação de interferon e a autoinflamação. Natureza. 2015;517(7532):89–93.

70. Duncan CJA, et al. Interferonopatia tipo I grave e sinalização desenfreada de interferon devido a uma mutação germinativa homozigótica em STAT2. Ciência Immunol. 2019;4(42):eaav7501.

71. Gruber C, et al. Mutação homozigótica de ganho de função STAT2 por perda de atividade USP18 em um paciente com interferonopatia tipo I. J Exp Med. 2020;217(5):e20192319.

72. Duncan CJA, Hambleton S. Fenótipos de doenças humanas associados à perda e ganho de mutações de função em STAT2: suscetibilidade viral e interferonopatia tipo I. J Clin Immunol. 2021;41(7):1446–1456.

73. Martin-Fernandez M, et al. Uma forma parcial de deficiência hereditária de USP18 humana está subjacente à infecção e à inflamação. J Exp Med. 2022;219(4):e20211273.

74. Meuwissen ME, et al. A deficiência humana de USP18 está subjacente à interferonopatia tipo 1, levando à síndrome pseudo-TORCH grave. J Exp Med. 2016;213(7):1163–1174.

75. Alsohime F, et al. Terapia com inibidor de JAK em uma criança com deficiência hereditária de USP18. N Engl J Med. 2020;382(3):256–265.

76. Chen Y, e outros. Alelos variantes raros do MX1 aumentam a suscetibilidade humana ao vírus zoonótico da influenza H7N9. Ciência. 2021;373(6557):918–922.

77. Staeheli P, et al. Proteína Mx: expressão constitutiva em células 3T3 transformadas com cDNA clonado de Mx confere resistência seletiva ao vírus influenza. Célula. 1986;44(1):147–158.

78. Casanova JL, Abel L. Dos distúrbios raros da imunidade aos determinantes comuns da infecção: seguindo o fio mecanicista. Célula. 2022;185(17):3086–3103.

79. Ahonen P, et al. Variação clínica da poliendocrinopatia-candidíase-distrofia ectodérmica autoimune (APECED) em uma série de 68 pacientes. N Engl J Med. 1990;322(26):1829–1836.

80. Sutphin A, et al. Cinco casos (três em irmãos) de hipoparatireoidismo idiopático associado à monilíase1. J Clin Endocrinol Metab. 1943;3(12):625–634.

81. Constantino GM, Lionakis MS. Lições das imunodeficiências primárias: regulador autoimune e poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica. 2019;287(1):103–120.

82. Perheentupa J. Poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2843–2850.

83. Borchers J, et al. Pacientes com APECED aumentaram a mortalidade precoce devido a causas endócrinas, malignidades e infecções. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2207–e2213.

84. Aaltonen J, et al. Um locus autossômico que causa doença autoimune: doença poliglandular autoimune tipo I atribuída ao cromossomo 21. Nat Genet. 1994;8(1):83–87.

85. Aaltonen J, et al. Uma doença autoimune, APECED, é causada por mutações em um novo gene que apresenta dois domínios dedo de zinco do tipo PHD. Nat Genet. 1997;17(4):399–403.

86. Nagamine K, et al. Clonagem posicional do gene APECED. Nat Genet. 1997;17(4):393–398.