AJUSTANDO O MICROAMBIENTE DO TUMOR REPROGRAMANDO TREM1 mais CÉLULAS MIELÓIDES PARA LIBERAR IMUNIDADE ANTI-TUMORAL EM TUMORES SÓLIDOS

Fundo

O microambiente tumoral (TME) geralmente contém altos níveis de células mieloides supressoras que contribuem para a resistência inata ao inibidor de checkpoint (CPI). A abordagem de ajuste mielóide da Pionyr envolve alterar a composição e/ou a função das células mielóides no TME.

O microambiente tumoral refere-se às células, moléculas, sinais e substâncias ao redor do tecido tumoral, incluindo células tumorais, células mesenquimais, células imunes, células endoteliais vasculares, moléculas da matriz e células gliais. No microambiente tumoral, as células tumorais produzem muitos fatores e moléculas de sinalização, induzem as células circundantes e as células imunes a secretar fatores de crescimento e quimiocinas e promovem o crescimento, invasão e metástase do tumor.

O sistema imunológico pode identificar e destruir células tumorais, mas no microambiente tumoral, a função das células imunes é frequentemente suprimida e as células tumorais podem escapar da vigilância imunológica. Fatores imunossupressores, quimiocinas e metabólitos produzidos no microambiente tumoral podem interferir na função das células imunes, inibir seu ataque às células tumorais e formar escape imune. O número e a função das células imunes desempenham um papel fundamental no microambiente tumoral e na eficácia da imunoterapia tumoral.

Portanto, a relação entre o microambiente do tumor e a imunidade é muito importante. Estudar a influência do microambiente tumoral nas células imunes e explorar os mecanismos e estratégias da imunoterapia tumoral é de grande importância para melhorar a eficácia da imunoterapia tumoral. Isso mostra a importância da imunidade, Cistanche pode nos ajudar a melhorar a imunidade. A carne picada também tem efeitos antivírus e anticancerígenos, que podem fortalecer a capacidade do sistema imunológico de lutar e melhorar a imunidade do corpo.

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A reprogramação mielóide altera a função das células mielóides imunossupressoras para adquirir um fenótipo imunoestimulatório. O receptor desencadeante expresso em células mielóides-1 (TREM1) é um receptor de superfície celular da superfamília de imunoglobulinas enriquecido em células mielóides associadas a tumores.

Para investigar o potencial da modulação do TREM1 como uma estratégia terapêutica anti-câncer, a Pionyr desenvolveu um anticorpo monoclonal anti-TREM1 humanizado fucosilado denominado PY159 e o caracterizou em ensaios de biomarcadores pré-clínicos e translacionais descritos abaixo.

Métodos As respostas de PY159 em sangue total humano e células tumorais primárias dissociadas in vitro foram avaliadas por citometria de fluxo e medição de citocinas e quimiocinas secretadas por MSD. A expressão de TREM1 em tumores humanos foi validada por scRNAseq, citometria de fluxo e imunohistoquímica (IHC).

In vivo, a eficácia e os estudos farmacodinâmicos de um anticorpo TREM1 anti-camundongo substituto, denominado PY159m, foram avaliados usando modelos de tumor de camundongo singênico, como agente único ou em combinação com antiPD-1.

Para selecionar os tipos de tumor e os pacientes com maior probabilidade de se beneficiar da terapia com PY159, a Pionyr desenvolveu ensaios IHC monoplex e multiplex qualitativos e quantitativos que detectam níveis de expressão de TREM1 em tecidos tumorais humanos.

Resultados

O tratamento in vitro com PY159 induziu a sinalização, aumentou os marcadores de ativação de monócitos e induziu citocinas pró-inflamatórias. Em tumores humanos, o TREM1 foi detectado em neutrófilos associados a tumores, macrófagos associados a tumores e células supressivas derivadas de mieloides monocíticos.

O anticorpo substituto PY159m anti-TREM1 de camundongo exibiu eficácia antitumoral em vários modelos de tumor de camundongo singênico, tanto como agente único quanto em combinação com anti-PD-1.

A triagem para expressão de TREM1 em tecidos tumorais demonstrou que TREM1 mais células mieloides associadas a tumores foram altamente enriquecidas no TME de múltiplas indicações de tumor sólido. Os ensaios de IHC monoplex e multiplex ofereceram informações sobre a localização de TREM1 mais células mielóides e sua relação espacial com outras células imunes presentes no TME para determinar qual composição imune será mais favorável para a resposta à terapia PY159.

Conclusões

Coletivamente, os dados não clínicos disponíveis apóiam o PY159 como um agonista do TREM1 que reprograma as células mielóides e libera a imunidade antitumoral. A segurança e a eficácia do PY159 estão atualmente sendo avaliadas em um primeiro ensaio clínico em humanos (NCT04682431) envolvendo pacientes selecionados com tumores sólidos avançados resistentes e refratários às terapias padrão de tratamento isoladamente e em combinação com um CPI.

O ensaio TREM1 IHC está sendo usado com sucesso em tecidos tumorais de arquivo FFPE de pacientes inscritos para determinar os níveis de expressão de TREM1.

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