Estimulação Magnética Transcraniana como Ferramenta Diagnóstica e Terapêutica em Vários Tipos de DemênciaⅡ

2. Materiais e métodos

Conduzimos esta revisão seguindo os itens da Escala de Avaliação de Artigos de Revisão Narrativa [45]. Incluímos estudos clínicos sobre: ​​(1) o uso de parâmetros TMS como biomarcadores de demência e (2) o uso de TMS repetitivo no tratamento da demência. Pesquisamos os bancos de dados eletrônicos do MEDLINE através do PubMed (Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, Bethesda, MD, EUA), Scopus (Elsevier, Amsterdã, Holanda) e Google Scholar (Google, Mountain View, CA, EUA). artigos publicados até março de 2021.

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A estratégia de busca consistiu nos seguintes termos usados ​​em combinação: "estimulação magnética transcraniana", "TMS", "demência", "deficiência cognitiva", "doença de Alzheimer", "demência com corpos de Lewy", "demência frontotemporal", "vascular demência", "doença de Parkinson", "deficiência cognitiva leve", "diagnóstico", "diagnóstico", "terapia", "tratamento", "biomarcador". Modificamos a estratégia de busca para outros métodos (MeSH ou termos de texto livre), conforme apropriado. Realizamos buscas manuais adicionais nas referências dos artigos relacionados para reunir informações sobre a literatura de apoio relevante. Nas seções a seguir, apresentamos a utilidade diagnóstica e terapêutica da TMS em determinados tipos de demência.

3. Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é o tipo mais comum de demência, afetando cerca de 3,9% das pessoas com mais de 60 anos de idade [46]. As características clínicas distintas da DA incluem perda de memória de curto prazo, déficits de fala, falta de motivação e autocuidado e mudanças proeminentes no comportamento e humor. Nos estágios tardios, os pacientes apresentam distúrbios motores, como rigidez e hipocinesia. A deposição extracelular de proteína beta amilóide com aglomerados intracelulares de proteína tau hiperfosforilada são as características neuropatológicas da DA. Essas alterações afetam principalmente a transmissão colinérgica [47].

3.1. Aumento da Excitabilidade Cortical na DA

Os primeiros dados, obtidos com TMS de pulso único, revelaram uma diminuição de MT [48,49] como marcador de hiperexcitabilidade em pacientes com DA, o que foi confirmado em pesquisas posteriores [50]. É observado mesmo nos estágios iniciais da DA, muito antes do início dos sintomas motores [51], e provavelmente reflete a presença de alterações patológicas específicas da DA no córtex motor primário [52]. Em estágios avançados da DA, o MT aumenta devido à acentuada atrofia cortical e à diminuição da densidade das fibras do trato córtico-espinhal [53,54].

3.2. Plasticidade cortical prejudicada

Um aumento na amplitude de MEP após sessões de rTMS, que ocorre em indivíduos saudáveis, não ocorre na DA ou é significativamente limitado [55,56]. Curiosamente, a outra direção da plasticidade cortical, ou seja, LTD após rTMS de baixa frequência, é provavelmente significativamente melhor preservada [57].

3.3. Inibição cortical prejudicada

Estudos revelaram consistentemente o comprometimento do SAI na DA [58-65]. A redução de SICI e LICI foi relatada de forma menos consistente [49,58,66–70]. No entanto, juntamente com MT, todos os três parâmetros mostraram diferenças significativas em comparação com controles saudáveis ​​em uma meta-análise recente [71]. A CIF, por outro lado, não foi alterada [71]. Os inibidores da acetilcolinesterase usados ​​para retardar a progressão da DA aumentam a inibição cortical, expressa por SAI e SICI [60,72,73], sem impacto na excitabilidade (MT) [72,73].

3.4. Sensibilidade e especificidade diagnóstica

De acordo com uma meta-análise de Mimura et al. [71], o tamanho do efeito da diminuição de MT e SAI na DA é grande, e é médio para a diminuição de SICI. Recentemente, Benussi et al. [65] conduziram um estudo multicêntrico para examinar o desempenho da classificação das medidas de resultado da EMT no diagnóstico diferencial de três demências neurodegenerativas.

Eles incluíram 273 pacientes diagnosticados com DA, 67 com DLB e 207 com FTD. As medições incluíram MT, SICI, LICI, ICF e SAI. O modelo de aprendizado de máquina foi empregado para fazer um diagnóstico com base nos parâmetros derivados. A precisão da classificação produzida foi muito alta (variando de 0.89 a 0.92), assim como a precisão (0.86–0,92) e outros parâmetros de avaliação geral precisão diagnóstica. Outro estudo investigou TMS como uma ferramenta diagnóstica adjuvante para avaliação clínica de rotina [63]. O TMS aumentou a precisão do diagnóstico de 82 por cento (somente avaliação clínica) para 98 por cento, enquanto PET e marcadores de amiloidose baseados no líquido cefalorraquidiano aumentaram a precisão para 99 por cento.

3.5. Terapia com rTMS

Entre os tipos de demência, o potencial terapêutico da rTMS foi investigado extensivamente na DA. Na maioria dos relatórios, o DLPFC, uni ou bilateralmente, ou o pré-cúneo foi selecionado como alvo para estimulação de alta frequência (entre 10 e 20 Hz) [74-76]. Na maioria dos estudos, um efeito benéfico foi documentado em vários testes neurocognitivos, como a subescala cognitiva AD Assessment Scale (ADAS-cog), o Mini-Mental State Examination (MMSE) e a Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Os estudos foram, no entanto, pequenos e, em muitos casos, não controlados. Entre os ensaios com rTMS, o estudo de Lee et al. [77] ganharam atenção especial, pois o efeito terapêutico superou o dos inibidores da acetilcolinesterase. O estudo estava entre os poucos que usaram uma abordagem rTMS multi-site.

A estimulação dos córtices dorsolateral pré-frontal e parietal associados à somatossensorial, bem como das áreas de Broca e Wernicke, foram intercaladas com treinamento cognitivo especificamente sequenciado. Uma abordagem semelhante foi investigada em um estudo multicêntrico recente, que recrutou mais de 130 pacientes com DA leve a moderada [78]. Trinta sessões diárias de 10 Hz rTMS em seis áreas (direcionadas com a ajuda do sistema de neuronavegação) foram combinadas com treinamento cognitivo, construindo o sistema terapêutico conhecido como neuroAD™ (Neuronix Ltd., Israel). Os resultados mostraram melhora no ADAS-cog que durou mais de um mês após a terapia e que não estava presente no grupo sham. Outro estudo usando o sistema de terapia neuroAD™ confirmou o efeito benéfico na cognição e também observou a correlação do efeito terapêutico com a preservação da plasticidade cortical no curso da DA [79]. A abordagem multissítio é, até o momento, o único procedimento de rTMS para demências que obteve uma recomendação terapêutica do IFCN [19].

Deve-se ter em mente que os pacientes recrutados para estudos com TMS foram diagnosticados in vivo e, portanto, alguma heterogeneidade dentro dos grupos tratados não pode ser excluída. Além disso, enquanto a maioria dos estudos envolveu indivíduos diagnosticados com DA possível/provável de acordo com o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Comunicativos e Derrame – Doença de Alzheimer e Associação de Distúrbios Relacionados (NINCDS-ADRDA) [48–51,54,56–58 ,60–62,67–70,72,79], apenas alguns usaram sua versão revisada e recomendações do National Institute on Aging-Alzheimer's Association (NIA-AA) incorporando biomarcadores (incluindo [63,65,75,79] ) [80-82]. Esses fatores podem potencialmente comprometer a confiabilidade do diagnóstico e a eficácia terapêutica da rTMS na DA, e a necessidade de estudos longitudinais de longo prazo, incluindo relatórios de autópsia, está surgindo à medida que o uso de TMS em pacientes com demência aumenta. A incorporação de TMS em exames diagnósticos e terapêuticos, embora garantida por resultados publicados, deve ser feita com cautela e no contexto adequado de dados clínicos e outras opções diagnósticas e terapêuticas.

4. Demência Vascular

A demência vascular é o segundo tipo mais comum de demência e é definida como disfunção cognitiva em que uma doença cerebrovascular ou cardiovascular é um fator causador ou contribuinte. O comprometimento cognitivo vascular é um termo amplo que abrange todos os tipos de distúrbios cognitivos causados ​​por lesão cerebral vascular ou disfunção que leva ao comprometimento do fluxo sanguíneo cerebral [83]. Da mesma forma que os pacientes com DA, aqueles com VAD apresentam RMT reduzido em todos os estudos [70,84–86]. Apenas alguns estudos relataram o comprometimento do SAI [70,87], e outro estudo mostrou que o SAI pode ser normal [88]. Tal discrepância parece representar a frequente sobreposição entre essas duas entidades [15,84]. SAI é mais consistentemente prejudicada em uma forma genética específica de VAD chamada arteriopatia autossômica dominante cerebral com infartos subcorticais (CADASIL) [89], muitas vezes com uma diminuição no ICF [90-92].

Curiosamente, o comprometimento do SAI não pode ser revertido pela dopamina no CADASIL, enquanto pode na DA [92]. Este achado reflete as diferenças nos mecanismos de comprometimento da transmissão colinérgica que, no CADASIL, pode não ser resultado de processos neurodegenerativos, mas sim das localizações específicas dos infartos, que interferem nas vias colinérgicas [92]. Na maioria dos estudos, outros parâmetros obtidos com TMS parecem não ser consistentemente alterados na DVA [13]. Estudos terapêuticos em humanos são limitados a um ensaio piloto de Rektorova et al. [93], onde uma sessão de rTMS de alta frequência sobre o DLPFC esquerdo melhorou as funções executivas. Em contraste, um grande número de estudos investigou a estimulação magnética em modelos animais de VAD, principalmente com resultados promissores [94-100].

5. Demência com corpos de Lewy

DLB é uma sinucleinopatia que afeta as estruturas subcorticais e é considerada o terceiro tipo mais comum de demência. As características clínicas típicas incluem flutuações cognitivas, declínio das funções executivas, síndrome parkinsoniana sem tremores, alucinações visuais e hipersensibilidade aos neurolépticos. É classificado como um dos tipos de parkinsonismo atípico junto com paralisia supranuclear progressiva, síndrome corticobasal e outros. Apesar de todos terem suas características clínicas distintas, o diagnóstico diferencial ainda é desafiador. Além disso, o quadro clínico da DLB em um estágio inicial pode se sobrepor ao da DA. O declínio cognitivo na DA e DLB pode estar associado à desconexão de áreas corticais de sua fonte de inervação colinérgica do prosencéfalo basal (núcleo basal de Meynert e os núcleos do septo medial) e núcleos do tronco cerebral (núcleo pedunculopontino) [101]. A precisão diagnóstica pode ser melhorada em DLB usando imagens dopaminérgicas pré-sinápticas, mas o método ainda carece de validação suficiente no diagnóstico neuropatológico [102].

Da mesma forma que a DA, vários estudos com TMS refletiram o comprometimento da transmissão colinérgica, mostrando uma diminuição no SAI [62,103]. Curiosamente, embora uma diminuição no SAI fosse comparável entre pacientes com DA e DLB, ela mostrou uma correlação com a gravidade de diferentes sintomas, ou seja, com alucinações visuais na DLB e um estado maníaco na DA [62]. Um estudo de [104], que precedeu os dois estudos mencionados, mostrou resultados contraditórios, com SAI sendo significativamente diminuído apenas na DA, mas não em pacientes com DCL. Os autores supuseram que a desconexão cortical-cortical em DLB era menos pronunciada do que na DA. Esta noção pode ser apoiada pelo fato de que em estudos conduzidos em amostras maiores, a diferença no SAI entre DLB e controles saudáveis ​​atingiu significância estatística [62,104,105]. Além disso, em contraste com a DA, não são observadas alterações significativas em MT na DLB, o que corresponde à falta clínica de sinais piramidais [103,106].

Um estudo usando ppTMS revelou redução de SICI e ICF em DLB, síndrome cortico-basal (CBS) e PSP, mas não em DA [105]. Por outro lado, o SAI diminuiu em AD e DLB, mas não em PSP e CBS. Esses resultados caracterizam a patologia da DLB, que envolve não apenas a interrupção da inibição cortical e a facilitação mediada pelos circuitos GABAB e glutaminérgicos, mas também o comprometimento da transmissão colinérgica. Além disso, o estudo documentou o potencial diagnóstico das medições multimodais de TMS: os autores usaram medidas de resultados neurofisiológicos para construir um modelo de árvore de decisão diagnóstica para alocar corretamente pacientes com tipos estudados de parkinsonismo atípico e controles saudáveis. Os resultados renderam uma precisão diagnóstica de 85,2 por cento para indivíduos DLB.

Um achado único entre as demências foi a correlação entre o limiar de fosfeno e a gravidade das alucinações visuais [107]. Fosfenos são as alucinações visuais que ocorrem após TMS na área occipital. O estudo, no entanto, não encontrou diferenças no limiar de fosfeno entre pacientes e controles saudáveis, e a relevância da correlação documentada não foi investigada em estudos posteriores. Apenas um estudo usou rTMS em DLB. Nos seis indivíduos, foi observada uma melhora na depressão [108]. A influência da rTMS em outros sintomas não foi investigada.

6. Degeneração Lobar Frontotemporal

A degeneração lobar frontotemporal (FLTD) é um grupo de distúrbios degenerativos que afetam os lobos temporais e/ou frontais, consistindo de uma afasia progressiva primária (APP) e demência lobar frontotemporal (FTD) com seus subtipos de variante comportamental (bv-FTD), progressiva afasia não fluente (PNFA) e demência semântica [109]. Os principais sintomas podem ser comportamento social ou distúrbios de personalidade e/ou fala desordenada. Em uma proporção de pacientes, sinais de comprometimento do neurônio motor ou sintomas extrapiramidais coexistem. As acumulações de tau cortical ou inclusões de TDP-43 são as marcas patológicas da FTLD [110]. Estudos de TMS de pulso único em FTD revelaram comprometimento do trato corticospinal, como MEP reduzido ou ausente ou tempo de condução motor central prolongado em uma proporção significativamente maior de pacientes do que aqueles que apresentam sinais clínicos de neurônios motores superiores [72,111]. Este achado pareceu ser especialmente robusto entre os pacientes com PNFA [111].

Estudos de ppTMS mostraram comprometimento da neurotransmissão glutamatérgica e GABAérgica. O estudo multicêntrico mencionado acima e outros estudos documentaram a redução de ICF, SICI e LICI com a preservação de SAI [72,112,113]. Recentemente, um grupo de pacientes com FTD foi submetido a iTBS e cTBS de áreas motoras primárias para explorar a plasticidade cortical. Curiosamente, a resposta a ambos os estímulos (aumento e diminuição da amplitude de MEP, respectivamente) foi diminuída apenas entre os pacientes que apresentavam sintomas extrapiramidais [114]. Em outro estudo recente, o TMS foi usado com sucesso para monitorar um ensaio terapêutico para FTD com palmitoiletanolamida combinada com luteolina. Efeitos cognitivos benéficos, mediados provavelmente por mecanismos anti-inflamatórios e neuroprotetores, foram observados no Inventário Neuropsiquiátrico (NPI) e na Bateria de Avaliação Frontal (FAB). Ao mesmo tempo, a restauração do LICI e o aumento das oscilações de alta frequência induzidas por TMS foram registrados [115]. Finalmente, alguma melhora nos resultados da avaliação cognitiva de Montreal e outros testes cognitivos foi observada em FTD após rTMS de alta frequência em áreas pré-frontais bilaterais em um pequeno estudo aberto [116].

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Referência

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Jakub Antczak, Gabriela Rusin * e Agnieszka Słowik

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