Medicina Tradicional Chinesa em Pacientes com Síndrome de Sjogren Primária: Um Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego e Controlado por Placebo
May 12, 2022
Fundo:A síndrome de Sjogren (SS) é uma doença autoimune inflamatória crônicacaracterizada principalmente por secura, fadiga e dor. Terapias atuais para SS no Ocidentemedicamentos são limitados. O objetivo deste estudo clínico foi explorar a eficácia esegurança do uso da fórmula da medicina tradicional chinesa (MTC) em pacientes com SS primária.
Métodos:Realizamos um estudo de 12-semana, randomizado, duplo-cego, controlado por placeboensaio clínico no Chung Shan Medical University Hospital. Incluímos 42 pacientes comSS entre as idades de 20 e 80 anos que preencheram os critérios de classificação daGrupo de Consenso Americano e Europeu (AECG). Pacientes que tiveram outras doenças gravesmanifestações sistêmicas ou doenças foram excluídas deste estudo. Após a triagem,pacientes foram aleatoriamente designados para o grupo de tratamento TCM ou grupo placebo (razãode 2:1). Tratamos o grupo TCM com 6 g de grânulos de Gan-Lu-Yin após o café da manhãe 6 g de Jia-Wei-Xiao-Yao-San combinado com 1 g de Suan-Zao-Ren-Tang e 1 g deYe-Jiao-Teng todas as noites depois do jantar. Os pacientes do grupo controle foram tratados complacebo com a mesma aparência e sabor, mas apenas um décimo da dosagem daquelerecebido pelo grupo de tratamento. A Liga Europeia Contra o Reumatismo Sjogren'sO Índice Relatado pelo Paciente da Síndrome (ESSPRI) foi usado como o desfecho primário na semana12. Os desfechos secundários foram o Índice de Atividade da Doença da Síndrome de Sjogren (SSDAI),avaliação médica global (PGA), escala analógica visual (VAS), multidimensionalInventário de Fadiga e Formulário Resumido de Pesquisa de Resultados Médicos-36 e o Pittsburgh SleepÍndice de qualidade (PSQI). Eventos adversos também foram registrados.
Resultados:Dos 42 pacientes randomizados, 28 pacientes foram designados para o TCMgrupo de tratamento e 14 pacientes foram designados para o grupo controlado. Durante o estudoperíodo, 5 pacientes se retiraram do grupo MTC e 7 do grupo controle.
Na semana 12, as pontuações do ESSPRI de ambos os grupos melhoraram. A pontuação ESSPRI deo grupo de tratamento diminuiu em 0,62 (95 por cento CIP = 0.557) e do placebogrupo diminuiu 0,91 (P = 0.557). No entanto, não foi observada diferença significativaentre os dois grupos. A duração do sono no PSQI foi−0.61, que exibiu ummelhoria de mais de−0.21 em comparação com o grupo placebo (P = 0.914).
Conclusão:Na semana 12, os escores do ESSPRI não revelaram que o uso do TCMfórmula foi eficaz para o tratamento de pacientes com síndrome de Sjogren. No entanto, o PSQIpontuações indicaram que esta fórmula poderia prolongar a duração do sono do paciente. Também encontramosque esta fórmula poderia diminuir a pressão arterial dos pacientes.
Palavras-chave: Síndrome de Sjogren, Jia-Wei-Xiao-Yao-San, Gan-Lu-Yin, Cistanche, Anti-Fadiga, ensaio clínico randomizado, eficácia, segurança
INTRODUÇÃO
A síndrome de Sjögren primária (pSS) é uma doença autoimune inflamatória crônica caracterizada pela síndrome sicca. Mais de 80 por cento dos pacientes que visitam clínicas relatam sintomas de secura, fadiga e dor (1). No geral, 20-40 por cento são potencialmente afetados por uma manifestação grave de pSS (2, 3). Nenhuma terapia eficaz da medicina ocidental foi descoberta que beneficie os pacientes. Vários agentes biológicos foram testados em ensaios clínicos, mas poucos resultados clínicos foram relatados (1). Na medicina oriental, as intervenções envolvendo a medicina tradicional chinesa (MTC) produziram resultados heterogêneos e inconsistentes (4). Isso pode ser atribuído à falta de parâmetros padronizados e conhecimento baseado em evidências sobre certos MTCs. A classificação de pacientes com SSp com base em métodos diagnósticos na medicina oriental também é uma tarefa difícil. O mecanismo de Jia-Wei-Xiao-Yao-San (JWXYS) na doença autoimune foi observado para aumentar a plasticidade sináptica e diminuir os níveis de marcadores inflamatórios ao regular a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro do hipocampo (BDNF) (5-7) . Suan-Zao-Ren-Tang (SZRT) pode regular o sistema ácido gama-aminobutírico-érgico (GABA) no plasma, que é crucial na etiologia de distúrbios psiquiátricos (8). Os resultados de estudos realizados em animais indicaram que Gan-Lu Yin (GLY) pode influenciar a atividade do músculo liso vascular (9) e exercer um efeito anti-inflamatório (10-12). De acordo com um estudo, a taxa de prevalência da síndrome de Sjogren é de aproximadamente 0,8% na China, e a maioria dos pacientes são mulheres na proporção de 3:1. Outro estudo relatou que mais de 90% dos pacientes com pSS na China são tratados por médicos de MTC (13). No entanto, a eficácia da MTC para pacientes com pSS em um ambiente clínico é desconhecida. Portanto, o objetivo deste estudo foi observar a eficácia e a segurança do uso de uma fórmula de MTC frequentemente prescrita, selecionada a partir de registros obtidos do sistema de Seguro Nacional de Saúde da China.
MÉTODOSSeleção do paciente
Os pacientes inscritos neste estudo tinham entre 20 e 80 anosanos, atendeu aos critérios de classificação da American EuropeanGrupo de Consenso, teve uma Liga Europeia Contra o Reumatismo(EULAR) Índice Relatado pelo Paciente da Síndrome de Sjögren Primária(ESSPRI) pontuação superior a três pontos, e assinaram umformulário de consentimento depois de ler e concordar com os detalhes doeste julgamento. Os pacientes inscritos foram obrigados a satisfazer 4dos 6 critérios do American European Consensus Group,incluindo No.4 (Histopatologia) ou No.6 (Autoanticorpos), ou 3dos 4 critérios objetivos (incluindo No.3, No.4, No.5 ou No.6).Os critérios de exclusão foram história de doença cardiovascular maior,distúrbios pulmonares ou neuropsiquiátricos, alterações renaisfunção, baixa contagem de glóbulos brancos séricos e gravidez.Durante a investigação, os pacientes poderiam se retirar do estudosem fornecer uma razão. Pacientes com uma taxa de adesão de70 por cento , uma pontuação ESSPRI que aumentou mais de 50 por cento duas vezes, oueventos adversos graves foram obrigados a se retirar do estudoapós a aprovação do investigador principal.
Design de estudo
Esta foi uma 12-semana, duplo-cego, randomizado e controlado por placeboensaio clínico. Os participantes foram aleatoriamente designadosa um grupo placebo ou a um grupo de tratamento (proporção de 1:2).Os participantes foram obrigados a retornar à clínica para avaliaçõesnas semanas 0, 4, 8 e 12.
Intervenção
Pacientes designados para o grupo de tratamento na linha de base por via oralrecebeu 6 g de Gan-Lu-Yin (GLY) por dia após o café da manhã e 6 gde Jia-Wei-Xiao-Yao-San (JWXYS) combinado com 1 g de SuanZao-Ren-Tang (SZRT) e 1 g de Ye-Jiao-Teng (YJT) após o jantartodos os dias durante 12 semanas. Um placebo com um décimo da dose doFórmula TCM e a mesma aparência foi administrada oralmentediariamente aos pacientes do grupo controle. Concentradofitoterápicos foram fabricados pela Chuang Song-Zongfábrica farmacêutica, e todos atenderam Good ManufacturingRequisitos da prática. Os participantes não foram autorizados atomar outros medicamentos fitoterápicos tradicionais chineses durante oestudar. No entanto, se os pacientes tivessem começado a tomar as seguintesmedicamentos permitidos mais de 2 semanas antes da triagem,
FIGURA 1 |Perfil de teste. 42 pacientes foram randomizados em grupos TCM e placebo em uma proporção de 2:1. No grupo MTC, 28 pacientes receberam 6 gramas de Gan Lu Yinapós o café da manhã e 6 g de Jia Wei Xiao Yao San combinados com 1 g de Suan Zao Ren e 1 g de Ye Jiao Teng após o jantar todos os dias. 14 pacientes por via oralrecebeu um placebo com uma décima dose da fórmula da MTC e a mesma aparência todos os diaseles foram obrigados a permanecer em uma dose estável durante todoa 12-semana do período de estudo: medicamentos colinérgicos (Salagenou Exozac), imunomoduladores (Plaquenil, metotrexato oubiológicos), hipnóticos e ansiolíticos (Stilnox, Antivan ouXanax), antidepressivos, anti-inflamatórios não esteróides,e analgésicos (tramadol, Ultracet ou Panadol). Apenas por segurançapropósitos poderia a dosagem ser alterada, e tal modificaçãofoi feita pelo investigador. O Conselho de Revisão Institucionaldo Hospital Universitário de Medicina de Chung Shan aprovou todosprocedimentos deste estudo.
Pontos de extremidade
O endpoint primário foi o ESSPRI, que foi usado paraavaliar características clínicas primárias usando um único 0-10 numéricopontuação para cada uma das três escalas (secura, fadiga e dor). UMAmaior pontuação indicou sintomas mais graves.Os endpoints secundários durante a 12-semana do período de estudo foramo Índice de Atividade de Doenças da Síndrome de Sjögren EULAR, pacienteavaliação global, escala analógica visual, resultados médicosFormulário Curto da Pesquisa-36, Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI),o Inventário de Fadiga Multidimensional e o ChinêsQuestionário de Constituição Médica. O EULAR SjogrenO Índice de Atividade de Doenças da Síndrome foi projetado para avaliar aatividade da doença sistêmica em ensaios clínicos para pSS. Ele revisa12 domínios selecionados de atividade de doença específica de órgão, cada umque é dividido em atividade baixa, atividade moderada e atividadealtos níveis de atividade (2, 14). A Medicina Tradicional ChinesaA Escala Constitucional é uma ferramenta para diagnosticar síndromes edoenças, e seus resultados podem ser usados para determinar umamétodo de tratamento.Segurança
Durante todo o período do estudo, os sinais vitais foram registrados eexames físicos foram realizados em todas as visitas. Laboratórioos resultados dos exames séricos e bioquímicos foram monitorados em semanas0 e 12. Todos os eventos adversos foram registrados. Questionários de MTCforam avaliados nas semanas 4, 8 e 12. Os enfermeiros do estudo examinarampacientes em uso concomitante de medicação e responsabilização do medicamentoavaliação e checagem da medicação em cada visita.Análise estatística
Os dados originais foram coletados e verificados por monitores a cadaVisita. Os dados brutos foram então inseridos no banco de dados e analisadospor pesquisadores usando o software SAS. Para evitar o viés resultantea partir de dados faltantes, os resultados foram modificados de acordo como princípio da intenção de tratar. Variáveis contínuas doendpoints foram comparados com os da linha de base usando umanálise de variância ou Student'st-teste. Depois de processar ovariáveis categóricas, os pesquisadores usaram o teste exato de Fisher, oteste do qui-quadrado, ou o teste de Cochran-Mantel-Haenszel para analisaros resultados.O tamanho estimado da amostra foi calculado sob a hipótesede uma taxa de erro tipo 1 de 5% e taxa de erro tipo 2 de 20%. omudanças médias esperadas nas pontuações do ESSPRI na semana 12 dointervenção foram quatro pontos no grupo de tratamento e doispontos no grupo placebo, e o desvio padrão foi definidoem 2,75. Uma amostra de 30 pacientes foi designada para fornecer20% de poder para comparar os resultados dos dois grupos usandoum de dois ladost-teste e teste de soma de postos de Wilcoxon. Porque otaxa de retirada esperada foi de 30 por cento e o placebo e TCMgrupos tiveram uma proporção de participantes de 1:2, 72 pacientes em observaçãoforam solicitados antes do início da matrícula. Como resultado delimitações orçamentárias, o recrutamento para este estudo foi encerrado ea análise foi realizada após a inscrição de 42 pacientes.
TABELA 1 |Características basais dos participantes do estudo
RESULTADOSDos 42 pacientes selecionados, 28 foram aleatoriamente designados parao grupo de tratamento e 14 foram atribuídos ao placebogrupo. Um total de cinco participantes do grupo placebo foramretirado do julgamento; três foram retirados como resultado detratamento ineficiente e os outros dois se retiraram voluntariamente.No grupo MTC, 7 pacientes desistiram voluntariamente e 21os pacientes completaram o teste de 12-semana. Um teve um efeito adverso graveevento (hidronefrose), três desistiram voluntariamente, um faltoueficácia, e os outros três foram perdidos no seguimento (figura 1). De um modo geral, o estado de saúde dos pacientes na MTCgrupo foi pior do que o de pacientes do grupo placebo ema linha de base. Os escores do PSQI dos pacientes do grupo MTCforam maiores do que os dos pacientes do grupo placebo (11,25± 4,27 contra 10,57± 5.03; P <>0.650). Para o chinês tradicionalResultados da Escala Constitucional Médica, todos os três tipos constitucionaisforam dominantes nos grupos MTC e placebo (tabela 1). oprevalência desse tipo constitucional no grupo controle foisuperior ao do grupo MTC (64,29 vs. 57,14 por cento).Na semana 12, embora não haja mudanças significativas na maioriadados básicos e bioquímicos, o nível de IgG do grupo de tratamentohavia diminuído em 39,64 (P = 0.042∗ ), significativamente. O ESSPRIos escores de ambos os grupos melhoraram. No entanto, as pontuações do ESSPRIdo grupo de tratamento diminuiu em 0,62 (P = 0.557) e aquelesdo grupo placebo diminuiu em 0,91 (P = 0.557). O ESSPRIescores de pacientes no grupo de tratamento foram maiores do que aquelesdos pacientes do grupo controle (mesa 2; Figura 2). Comparado comsemana 0, as pontuações ESSDAI do grupo de tratamento significativamentemelhorou. Mas nenhuma diferença significativa nas pontuações do ESSDAI foiencontrados entre os dois grupos. Além disso, as pontuações do PGAdiminuiu significativamente no grupo de tratamento (−1.37 ± 2.37∗, P = 0.075) do que no grupo placebo (−0.24 ± 1.36, P = 0.075). Dentroa faceta da Saúde Geral em SF-36, os escores do tratamentogrupo (7.14± 11.82∗, P = 0.330) obviamente havia aumentado sobre essesdo grupo placebo (−3.57 ± 9.29, P = 0.330). Duração do sonopara o PSQI foi−0.61, exibindo uma melhoria de maisque o−0.21 em comparação com o grupo placebo (P = 0.914; Figura 3). Nenhum dos outros endpoints secundários para os doisgrupos demonstraram que a fórmula TCM foi eficaz. Umevento adverso grave foi causado por hidronefrose, mas isso foinão relacionado com a fórmula TCM.
DISCUSSÃO
Neste ensaio clínico de 12-semana, duplo-cego e controlado por placebo,concluímos que a fórmula GLY e JWXYS TCM não tinhaefeito significativo em pacientes com pSS em comparação com um placebo,de acordo com as pontuações do ESSPRI. Digno de nota, em comparação como placebo, a fórmula TCM poderia prolongar o tempo total de sonoem aproximadamente meia hora, de acordo com os escores do PSQI.E, IgG que era uma predisposição bem conhecida de pSS parahiper-responsividade imunológica diminuiu significativamente emo fim do estudo. A diminuição de ESSDAI e PGAe a melhora do estado geral de saúde foram observadas apósrecebendo tratamento de MTC. Os perfis de segurança revelaram que estefórmula pode ser tolerada por pacientes com SSp, emboraeventos adversos leves frequentes no sistema gastrointestinalfoi reportado.O mau desempenho clínico da MTC pode ser atribuídoa vários fatores neste ensaio. Primeiro, a fórmula TCM oudosagem que usamos para tratar pacientes com pSS pode não terfoi aplicável à população que incluímos. Apesar demanifestações clínicas do grupo MTC foram mais graves noa linha de base, não houve diferenças estatisticamente entre doisgrupos. As manifestações clínicas do grupo MTC forammais grave na linha de base. Aplicação de outros medicamentos fitoterápicosou dosagens como intervenções teriam sido mais benéficaspara pacientes. Em segundo lugar, o período de acompanhamento foi muito curto parademonstrar a eficácia da fitoterapia. Baseado em evidênciasdados sobre GLY e JWXYS ainda estão faltando, e a maioriaOs médicos da MTC prescrevem o tratamento de acordo com suasexperiência sem forte apoio de evidências científicas.Terceiro, o estado de saúde dos pacientes nos dois grupos não foiequivalente na linha de base. Variáveis desequilibradas podem ter levado adesvios nos resultados. O aumento do tamanho da amostra podereduzir este desvio.A melhora na qualidade e duração do sono pode ser umresultado do JWXYS e SZRT. Pesquisas anteriores baseadas em evidênciasdemonstrou que uma fórmula JWXYS e SZRT poderia melhorarproblemas relacionados ao sono em mulheres no climatério. JWXYS é eficazpara o tratamento da insônia, e SZRT pode prolongar a duração do sono∼1 h após 1 mês de tratamento (15–17). Os resultados dos estudosrealizados em animais indicaram que o GLY pode influenciaratividade do músculo liso vascular (9). Este estudo teve algumas limitações. Primeiro, o tamanho da amostra érelativamente pequena e a duração do estudo é curta. Mas para um estudo piloto,acreditamos que este estudo exploratório ainda pode fornecer importantesem formação. Em segundo lugar, a dosagem e as combinações de ervas foramdecidida pela experiência clínica de especialistas em MTC, mas não pré-clínicaestudo ou estudos de dosagem de fase II. No entanto, nósacreditam que os ensaios clínicos de MTC podem ser iniciados com um piloto de fase IIestudo, uma vez que essas fórmulas foram usadas na prática clínica paracentenas de anos. Finalmente, os resultados do estudo não podem ser generalizadospara outras populações, outras fórmulas ou dosagens de MTC porque issoé um estudo exploratório de pequeno centro e de pequena escala (18–23).
CONCLUSÃO
Na semana 12, as pontuações do ESSPRI não indicaram a eficácia da fórmula TCM no tratamento de pacientes com síndrome de Sjogren. No entanto, os escores do PSQI revelaram que essa fórmula poderia prolongar a duração do sono dos pacientes. Também descobrimos que esta fórmula poderia diminuir o nível sérico de IgG e a pressão arterial no final do estudo. Apenas alguns eventos adversos leves foram observados.
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
As contribuições originais apresentadas no estudo estão incluídas no artigo/Material Complementar, outras dúvidas podem ser direcionadas ao(s) autor(es) correspondente(s).
DECLARAÇÃO DE ÉTICA A revisão e aprovação ética não foram exigidas para o estudo em participantes humanos de acordo com a legislação local e os requisitos institucionais. Os pacientes/participantes forneceram seu consentimento informado por escrito para participar deste estudo.
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
H-HC, J-NL, M-CY e C-YC contribuíram para a concepção e desenho do estudo. H-HC escreveu o primeiro rascunho do manuscrito. J-NL contribuiu para a aquisição de financiamento e administração do projeto. M-CY e C-YC organizaram o banco de dados e realizaram a análise estatística. Y-TH e Y-FH escreveram seções do manuscrito. JW contribuiu com a concepção do estudo, condução dos experimentos, interpretação dos dados e revisão crítica/aprovação final do manuscrito. Todos os autores contribuíram para a revisão do manuscrito, leram e aprovaram a versão submetida.
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