Progresso da pesquisa no estudo de extratos de fitoterápicos tradicionais chineses que regulam a ferroptose, melhorando assim o sintoma da doença de Alzheimer

Resumo: Doença de Alzheimer (DA)é uma doença neurodegenerativa comum na população idosa. Sua manifestação clínica típica é o comprometimento progressivo da memória. Ferroptose, surgindo como uma nova direção de pesquisa sobre o mecanismo biológico da DA nos últimos anos, principalmente estudos sobre morte celular programada dependente de ferro. Uma grande quantidade de evidências mostrou que a DA está intimamente relacionada à ferroptose no cérebro. No entanto, o mecanismo exato do papel que a ferroptose tem desempenhado na DA ainda não está claro. Um dos resultados de pesquisas mais populares indica que a DA pode ser induzida por distúrbios do metabolismo do ferro, peroxidação lipídica e metabolismo de aminoácidos, afetando assim a deposição de íons de ferro no cérebro. Até agora, alguns componentes químicos eficazes de ervas tradicionais chinesas como cura para a DA foram estudados em profundidade, como Rhodiola rosea, polygalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos, etc. visando a ferroptose. Nesse contexto, esta revisão discorre sistematicamente sobre o metabolismo do ferro no cérebro e as características da ferroptose, e enfoca o mecanismo de regulação metabólica da ferroptose. Enquanto isso, esta revisão também discute a conexão entre ferroptose e DA. Além disso, lista as composições eficazes em ervas tradicionais chinesas que podem melhorar a DA aoinibindo a ferroptose, de modo a fornecer informações de referência para o desenvolvimento e pesquisa de inibidores de ofroptose no futuro.

Palavras-chave: Doença de Alzheimer;Drogas tradicionais chinesas;Ferroptose;Mecanismo de ação;Revisão

HERBA CISTANCHE DE ALTA QUALIDADE PARADOENÇA DE ALZHEIMER (DA)TRATAMENTO

Doença de Alzheimer (DA)é uma doença neurodegenerativa comum em idosos, com comprometimento progressivo da memória como manifestação clínica típica. Em 1906, o estudioso alemão Alois Alzheimer relatou pela primeira vez o caso de uma paciente idosa com demência crônica progressiva. Após a morte, uma autópsia revelou alterações patológicas cerebrais, como atrofia cerebral, emaranhados neurofibrilares (NFTs) e placas senis (SP) [1]. A última pesquisa epidemiológica mostra que existem cerca de 15,07 milhões de pacientes com demência com mais de 60 anos de idade na China, incluindo 9,83 milhões de pacientes com DA [2]. Estima-se que até 2050, a prevalência global de demência aumentará 2 vezes [3]. As duas principais características patológicas da DA são a SP extracelular centrada na proteína amilóide (A) e os NFTs intracelulares compostos por proteína associada a microtúbulos altamente fosforilada (Tau). Como não existe uma conclusão clara sobre a causa exata e o mecanismo específico de progressão da DA, a maioria dos ensaios clínicos concentra-se nas proteínas A e Tau, mas os resultados da investigação atual não são ideais. Portanto, é necessário explorar ainda mais novas direções para esclarecer completamente o mecanismo potencial da DA.

Acúmulo de ferropode desencadearferroptose, um recém-descobertomorte celular programada dependente de ferro, que é morfológica, bioquímica e geneticamente diferente da apoptose, de várias formas de necrose e de autofagia. Manifesta-se principalmente pela redução do volume celular e aumento da densidade da membrana mitocondrial, sem as características típicas de necrose e apoptose [4]. Estudos experimentais relacionados demonstraram que a exposição prolongada a altas doses de ferro pode interferir na homeostase e distribuição do ferro, aumentar o estresse oxidativo, agravar a disfunção mitocondrial e o dano oxidativo do DNA e induzir a perda neuronal, aumentando assim o risco de DA [5]. Além disso, alguns estudos descobriram que proteínas relacionadas à ferroptose são mais expressas no tecido do hipocampo de camundongos com DA [6], como glutationa peroxidase 4 (GPX4), família de transportadores de soluto 7, membro 11 (SLC7A11), acetil-CoA sintetase longa família de cadeia 4 (ACSL4) e proteína de ligação à fosfatidiletanolamina 1 (PEBP1). As evidências acima indicam, até certo ponto, que a ferroptose está envolvida na patogênese da DA. Nos últimos anos, medicamentos neuroprotetores que visam a via da ferroptose para regular a DA também se desenvolveram gradualmente, especialmente a pesquisa sobre os ingredientes ativos naturais da medicina tradicional chinesa na regulação da ferroptose na DA. Este artigo analisa o progresso da pesquisa sobre o mecanismo da ferroptose na DA e os ingredientes naturais da medicina tradicional chinesa que regulam a ferroptose, para fornecer ajuda para futuras pesquisas e desenvolvimento de medicamentos direcionados ao processo de ferroptose.

HERBA CISTANCHE DE ALTA QUALIDADE PARADOENÇA DE ALZHEIMER (DA)TRATAMENTO

1 Estratégia de busca de literatura

As bases de dados PubMed e CNKI foram pesquisadas por computador e o tempo de pesquisa foi definido de janeiro de 2018 a junho de 2024. Os termos de pesquisa chineses incluíram "homeostase de ferro", "ferroptose", "metabolismo de ferro", "sobrecarga de ferro" e "doença de Alzheimer". ", e os termos de pesquisa em inglês incluíram "homeostase do ferro", "morte do ferro", "metabolismo do ferro", "sobrecarga de ferro" e "doença de Alzheimer".

Critérios de inclusão: Literatura envolvendo a relação e mecanismo de ação entre homeostase do ferro, ferroptose, metabolismo do ferro, sobrecarga de ferro, etc., e doença de Alzheimer. Critérios de exclusão: Literatura não relacionada ao tema deste artigo, inédita e não sendo possível obter o texto original.

2 Ferro e seu metabolismo nas células cerebrais

O metal de transição mais abundante no cérebro é o ferro, que está amplamente presente em vários processos celulares［7］, como a função mitocondrial, a mielinização neuronal e a síntese e metabolismo de neurotransmissores. Portanto, o metabolismo do ferro precisa ser rigorosamente regulado. Tanto a deficiência quanto a sobrecarga de ferro podem causar disfunção cerebral [8]. Por exemplo, a deficiência de ferro no cérebro em bebés e crianças pequenas pode levar a atraso mental e distúrbios psicomotores. Se o ferro for depositado excessivamente no cérebro envelhecido, isso está intimamente relacionado com a ocorrência de uma variedade de doenças neurodegenerativas, incluindo a DA. A homeostase do ferro no nível celular depende não apenas da expressão fisiológica das proteínas de absorção (influxo) de ferro na membrana, mas também da expressão fisiológica das proteínas de liberação (efluxo) de ferro na membrana. Um grande número de estudos anteriores mostraram que as células endoteliais da barreira sangue-líquido cefalorraquidiano (BHE) são os locais reguladores para a absorção de ferro no cérebro. A absorção cerebral de ferro envolve receptor de transferrina/transferrina (Tf/TfR1), cadeia pesada de ferritina (FTH1), receptor de lactoferrina-lactoferrina (Lf/LfR) e p97 secretor ancorado em p97-glicosilfosfatidilinositol (GPI) (sP97/GPI- P97) vias [9].

A presença de TfR1 e transportador de íons metálicos divalentes 1 (DMT1) nas membranas de neurônios, oligodendrócitos, micróglia e astrócitos indica sua capacidade de absorver ferro ligado à transferrina (Tf-Fe) ou ferro não ligado à transferrina (NTBI) através das vias TfR1/DMT1 ou DMT1, seguida pela liberação de ferro mediada pelas vias ferroportina 1 (Fpn1)/ceruloplasmina (CP) e/ou Fpn1/heparina (Heph) [10]. A desregulação do ferro é um processo importante na DA, e a ferroptose é um mecanismo emergente que liga a desregulação do ferro cerebral à morte neuronal.

3 Ferroptose e seu mecanismo metabólico

3.1 Ferroptose

A ferroptose é um modo de morte celular regulado, dependente de ferro e impulsionado pela peroxidação lipídica. Estudos anteriores mostraram que o tecido cerebral de pacientes com DA frequentemente apresenta alterações patológicas consistentes com ferroptose [11]. Ao mesmo tempo, ferritina e ferro elevados podem ser observados no tecido cerebral de pacientes humanos com DA [12]. Além disso, o nível total de ferro em amostras de tecido cerebral humano post-mortem está positivamente correlacionado com a taxa de declínio cognitivo após o diagnóstico de DA [13]. Isto prova plenamente que existe uma estreita relação entre ferroptose e DA. As características típicas da ferroptose incluem alterações específicas na morfologia celular (condensação mitocondrial, desaparecimento de cristas, aumento da densidade da membrana dupla), agregação dependente de ferro de espécies reativas de oxigênio (ROS) e peróxidos lipídicos, perda de glutationa (GSH), inativação de GPX4 e um conjunto único de genes reguladores [14].

3.2 Mecanismo metabólico da ferroptose

Como o mecanismo de regulação metabólica da ferroptose é relativamente complexo no país e no exterior, e muitos aspectos ainda não estão claros, o que se segue descreve principalmente o possível envolvimento da ferroptose no processo de DA a partir de três aspectos: distúrbio do metabolismo do ferro, peroxidação lipídica e metabolismo de aminoácidos .

3.2.1 Distúrbio do metabolismo do ferro: A manutenção da homeostase do ferro requer o funcionamento normal do metabolismo do ferro, incluindo a captação, armazenamento, utilização e excreção do ferro. A desregulação do ferro é uma das marcas da ferroptose. Estudos relacionados mostraram que a sobrecarga de ferro pode induzir diretamente a ferroptose in vivo e in vitro durante processos patológicos [15]. O aumento da degradação da ferritina ou a inibição da expressão da ferritina aumentará o pool de ferro intracelular (LIP) e aumentará a sensibilidade das células à ferroptose. Por exemplo, os níveis de expressão de hepcidina e ferroportina são significativamente reduzidos no hipocampo de cérebros com DA [16]. Além disso, a baixa expressão da proteína 1 que interage com a família Nedd4 (Ndfip1) pode estar envolvida na patogênese da DA, reduzindo a degradação do DMT1 e aumentando o acúmulo de ferro [17]. O fator nuclear E2-fator 2 relacionado (NRF2) regula a sensibilidade das células à ferroptose, inibindo a expressão do receptor 1 da transferrina, afetando o metabolismo do ferro [18]. Um estudo mostrou que o ferro pode promover a progressão da DA induzindo ferroptose microglial e morte neuronal [19]. A agregação do ferro é mediada não apenas pela fosforilação da Tau, mas também pela transição do ferro entre os estados divalente e trivalente. A Tau hiperfosforilada agrega-se com íons de ferro trivalentes para formar substâncias insolúveis, levando à formação de NFTs em cérebros com DA [20]. Além disso, a interrupção do metabolismo do ferro leva a um aumento anormal de ferro instável intracelular, que desencadeia a reação de Fenton e a reação de Haber-Weiss, produz radicais livres e ativa a ferroptose [21]. Em suma, o aumento da absorção de ferro ou a diminuição do armazenamento de ferro afetarão a sensibilidade das células à ferroptose. 3.2.2 Peroxidação lipídica: O acúmulo de grandes quantidades de peróxidos lipídicos até um nível letal é outra característica da ferroptose. Os metabólitos da peroxidação lipídica mostram co-localização com placas amilóides e estão altamente correlacionados com a progressão da DA [22].

O acúmulo de ERO lipídico e a diminuição do conteúdo cortical de GSH foram observados na patologia da DA [23]. O acúmulo de peróxido lipídico é o núcleo da ferroptose. A metabolômica lipídica mostra que os ácidos graxos poliinsaturados como o ácido araquidônico (AA) e o ácido adrênico (AdA) no processo de ferroptose são os lipídios mais suscetíveis às reações de oxidação e são facilmente regulados por três sintases: ACSL4, lisofosfatidil transferase 3 (LPCAT3) e lipoxigenase (LOX). Durante a peroxidação lipídica, o ácido araquidônico-CoA e o adrenoil-CoA são catalisados ​​e, finalmente, AA/AdA-PE-OOH é produzido sob a catálise de LOX, ou produtos secundários tóxicos são produzidos por decomposição, como 4-hidroxi -2-nonenal (4-HNE) ou malondialdeído (MDA). A reação de oxidação contínua causa danos irreversíveis à estrutura e função da membrana celular e da membrana plasmática, levando à formação de poros na membrana celular e, em seguida, iniciando a ferroptose dos neurônios, causando danos ao sistema nervoso [17]. Experimentos mostraram que eliminar ou inibir as três sintases acima pode inibir a ocorrência e o desenvolvimento de ferroptose [24-26].

3.2.3 Metabolismo de aminoácidos: O metabolismo de aminoácidos desempenha um papel importante na ferroptose. Os dois principais atores que afetam a ferroptose são o antiportador cistina/glutamato (sistema Xc-) e o GPX4. A família de transportadores de soluto SLC7A11 é um componente indispensável do sistema Xc-.

GPX4 é um alvo importante para desencadear a ferroptose e uma enzima central no sistema antioxidante GSH [27]. A depleção de GSH celular e a inativação de GPX4 medeiam a LPO e participam da ferroptose, podendo servir como um regulador chave da ferroptose [28]. Estudos demonstraram que o nível de GSH no hipocampo e no córtex frontal pode se tornar um biomarcador para prever a DA [13]. Além disso, experimentos relacionados observaram que a expressão de GPX4 e SLC7A11, fatores-chave da ferroptose, em ratos com DA foi reduzida, e o nível de TfR foi aumentado, o que foi melhorado após o tratamento com Fer-1 [29], indicando que a manutenção dos níveis normais de GSH e da função GPX4 nas células pode inibir a ocorrência de ferroptose. A ferroptose pode ser induzida por certas moléculas pequenas, incluindo Erastin e RSL3, especialmente RSL3, que pode inibir diretamente a atividade do GPX4, enquanto o Erastin reduz indiretamente a biossíntese de GSH e GPX4 ao inibir o sistema Xc- [17]. Quer se trate de inibição indireta ou direta do GPX4, levará à capacidade insuficiente de eliminar peróxidos lipídicos, acumulação de peróxidos lipídicos nas células e induzirá ferroptose.