Estratégias de dosagem de tigeciclina em pacientes com insuficiência hepática crítica

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Resumo: Este estudo investigou a exposição à tigeciclina emgravemente doentepacientes de uma perspectiva farmacocinética populacional para apoiar a dosagem racional em pacientes de unidade de terapia intensiva (UTI) com insuficiência hepática aguda e crônica. Um conjunto de dados clínicos de 39 pacientes serviu de base para o desenvolvimento de um modelo farmacocinético populacional. A depuração típica da tigeciclina foi fortemente reduzida (8,6 L/h) em comparação com outras populações. Diferentes modelos foram desenvolvidos com base em covariáveis ​​relacionadas à função hepática e renal. As simulações de Monte Carlo foram usadas para orientar os ajustes de dose com as covariáveis ​​mais preditivas: pontuação Child-Pugh, bilirrubina total e pontuação MELD. A covariável com melhor desempenho, orientando uma redução da dose para 25 mg a cada 12h, foi a pontuação Child-Pugh C, enquanto os pacientes com pontuação Child-Pugh A/B receberam a dose padrão de 50 mg a cada 12h. É importante notar que a área de estado de equilíbrio de 24 h obtida sob o intervalo da curva de concentração versus tempo (AUCs) usando esta estratégia de dosagem foi prevista para ser equivalente à exposição a altas doses de tigeciclina (100 mg q12h) em pacientes fora da UTI. Além disso, 26/39 participantes do estudo morreram, e a falha da terapia foi mais correlacionada com doença hepática crônica e insuficiência renal, mas não foi observada correlação entre exposição ao medicamento e sobrevida. No entanto, a tigeciclina em populações especiais de pacientes precisa de mais investigações para melhorar os resultados clínicos.

Palavras-chave:farmacocinética populacional; pontuação de Child-Pugh; ajuste de dose

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1. Introdução

A tigeciclina, pertencente à classe das glicilciclinas, é um antibiótico de último recurso e atualmente está aprovado para infecções complicadas da pele e estruturas da pele (SSI, infecções intra-abdominais complicadas (argila) e pneumonia adquirida na comunidade. Seu amplo espectro inclui Gram- cepas negativas e Gram-positivas, bem como patógenos multirresistentes[1].Tigeciclina is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96 (cIAI) descreve o alvo farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD) da tigeciclina [3,4]. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA não recomenda a tigeciclina como terapia de primeira linha para pacientes com infecções graves. Em uma análise conjunta comparando a tigeciclina com outros antibióticos em infecções graves, houve um aumento do risco de morte (4% (150/3788)vs. 3% (110/3646)), revelando mortalidade por todas as causas de 0,6 por cento (IC de 95 por cento, 0,1 por cento a 1,2 por cento), provavelmente devido à progressão da infecção [5]. Esse aumento da mortalidade foi observado principalmente em pacientes tratados off-label para pneumonia associada ao ventilador [5] e levou a um aviso de caixa preta pelo FDA dos EUA (1 de setembro de 2010; 27 de setembro de 2013). No entanto, com o aumento da resistência aos antibióticos de primeira linha e/ou a falta de outras opções de tratamento, a tigeciclina é muitas vezes uma das poucas últimas oportunidades para tratar infecções graves. Além da avaliação racional da indicação, a dose ideal é crucial para equilibrar a erradicação microbiana e os efeitos colaterais toleráveis. Vários estudos relataram aumento da erradicação microbiológica com doses mais altas de tigeciclina [6-10]. Além disso, estudos publicados anteriormente relataram farmacocinética alterada da tigeciclina em pacientes de UTI [6,11]. Portanto, a dosagem padrão pode não ser adequada para pacientes de UTI, em comparação com pacientes não críticos. Ajuste de dose para medicamentos que são metabolizados ou eliminados através dafígado, é realizado principalmente pela aplicação da classificação Child-Pugh Score (CPS), pois nenhum parâmetro laboratorial isolado pode determinar a função hepática e a capacidade de eliminação. O CPS originalmente avalia o prognóstico em doenças hepáticas crônicas e é geralmente classificado como insuficiência hepática leve, moderada e grave, correspondendo aos escores de A(CPSA), B(CPSB) e C(CPSC). O dossiê do medicamento tigeciclina informa sobre a dosagem na insuficiência hepática, não orientando nenhum ajuste de dose (doses iniciais de 100 mg, 50 mg q12h, iv) em pacientes com comprometimento leve ou moderado (CPSA, CPSB), mas uma redução da dose de manutenção para 25 mg q12h para pacientes graves pacientes comprometidos com CPSC. Além disso, pacientes cirróticos têm maior risco de infecções por bactérias Gram-positivas, que também podem causar a progressão da insuficiência hepática. Além disso, a gravidade das infecções nesses pacientes é frequentemente aumentada e correlacionada com maior mortalidade[12]. No entanto, as decisões de dosagem são frequentemente associadas à incerteza. Por outro lado, a bilirrubina foi previamente relacionada à exposição à tigeciclina, mas ainda não foi explorada para ajustes de dose [13,14].

Portanto, são necessários mais dados para elucidar a farmacocinética da tigeciclina em pacientes criticamente enfermos com insuficiência hepática. Portanto, realizamos uma análise farmacocinética populacional (Popp K) da tigeciclina nesta população especial de pacientes enquanto avaliamos os parâmetros laboratoriais clínicos relacionados ao fígado (covariáveis) usando modelagem de efeitos mistos não lineares. Com base no modelo Popp K desenvolvido, simulações de Monte Carlo foram usadas para investigar covariáveis ​​adequadas para ajuste de dose e simulações de atingimento do alvo.

2. Resultados

2.1. Participantes do estudo

Este estudo recrutou 39 pacientes, que contribuíram com 283 medições plasmáticas cronometradas de tigeciclina para ofarmacocinética(PK) desenvolvimento do modelo. A Tabela 1 resume as características do paciente, dados laboratoriais clínicos, patógenos infecciosos, bem como doença hepática subjacente. Bactérias Gram-positivas ou múltiplos patógenos causaram principalmente as infecções. Dois pacientes estavam em terapia renal substitutiva (TRS), o que não foi considerado uma co-condição relevante, pois um estudo anterior não mostrou influência relevante do TRS na farmacocinética da tigeciclina[13].

2.2. Análise de Dados Farmacométricos 2.2.1. Modelo Base

Para analisar a farmacocinética do plasma, a modelagem não linear de efeitos mistos foi aplicada. Um modelo de dois compartimentos com disposição e eliminação linear descreveu a farmacocinética plasmática da tigeciclina e foi superior a um modelo de um compartimento para descrever a farmacocinética plasmática (diferença no Critério de Informação de Akaike (dAIC):-397). A variabilidade residual inexplicada foi descrita por um modelo de erro proporcional, e nem um erro aditivo (uma queda do valor da função objetivo (DV): mais 2{10}}6) nem um modelo de erro aditivo e proporcional combinado forneceram um modelo melhor fit(dOFV:-0.013). A variabilidade interindividual (IV) foi apoiada na depuração (CL)(dOFV:-442), no volume central de distribuição (V.)(dOFV:-48) ​​e no volume periférico de distribuição (Vp) (dOFV:-35). O encolhimento de ETA foi tão baixo quanto 0 por cento para CL e 13 por cento para V., indicando que a maioria dos indivíduos contribuiu para essas estimativas de IIV. O encolhimento de ETA foi maior para Vp (43 por cento), indicando que essa estimativa de IV não foi apoiada por todos os assuntos. A análise gráfica exploratória e a seleção de covariáveis ​​guiadas por relevância clínica para um procedimento de análise de covariáveis ​​passo a passo. Para aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase（ALT）, -glutamiltransferase（GGT）, contagem de plaquetas e razão normalizada internacional (INR), não foram observadas tendências de parâmetros farmacocinéticos individuais versus essas covariáveis. Além disso, não incluímos a creatina sérica na análise de covariáveis, pois a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) traz mais informações sobre a função renal. eGFR, bilirrubina total (bilirrubina para), o teste de capacidade máxima da função hepática (teste de Limax), o modelo para doença hepática terminal (MELDscore) e CPS foram testados em CL, e peso, sexo e idade em V. consideradas como covariáveis ​​potenciais no modelo PK populacional. Na primeira etapa do procedimento de inclusão avançada, eGFR, bilirrubina para, CPS, bem como a pontuação MELD no CL e o peso no Ve foram covariáveis ​​significativas e reduziram significativamente o IIV (Tabela 2). A partir deste ponto de partida, três modelos de covariáveis ​​foram construídos usando covariáveis ​​compostas (Modelos A e B) ou covariáveis ​​brutas contínuas (Modelo C): o Modelo A incluiu CPS como uma covariável categórica em CL para representar a prática clínica. O Modelo B incluiu a pontuação MELD, e o Modelo C foi construído seguindo o procedimento regular de eliminação para trás de inclusão direta usando as covariáveis ​​brutas excluindo as covariáveis ​​compostas pontuação Child-Pugh e pontuação MELD.

Ford Modelo A, a inclusão da CPS como covariável categórica foi significativa (dOFV:-11.7) e resultou em ordem decrescente da tigeciclina CL em relação à CPS. Os pacientes com CPSC apresentaram um CL reduzido de 50,1% em comparação com os pacientes com pontuação CPSA/B. Além disso, o peso em V. foi significativo (linear, dOFV:-9,9). Fui reduzido de 48,2% para 41,8% e IIVv. de 85% para 70%. A Tabela Suplementar S1 mostra todas as estimativas de parâmetros finais desse modelo.

Para o Modelo B, a pontuação MELD, como uma medida composta de parâmetros de função hepática e renal, foi uma covariável significativa na depuração (potência, dOFV:-5,45). Fui reduzido de 48,2% para 37,9%. I foi reduzido de 85 por cento para 69,1 por cento com peso em V Os parâmetros do modelo final são exibidos na Tabela Suplementar S2.

Para o Modelo C, o modelo final incluiu eGFR (linear, dOFV:{{0}},9) e bilirrubina para (potência, dOFV:-13,5) em CL e peso (linear, dOFV :-10.1) em Vc. Fui reduzido de 48,2% para 38,3% e IIVv.de 85% para 72,4%. Valores reduzidos de eGFR e maiores de bilirrubina corresponderam a um menor CL em diferentes graus. Do mínimo ao máximo eGFR e bilirrubina ao valor, o CLrange totalizou 5.62-10.5 L/he 4.15-11.0 L/h, respectivamente. A Tabela Suplementar S3 mostra as estimativas finais dos parâmetros do modelo deste modelo. Tanto os gráficos de qualidade de ajuste quanto as verificações preditivas visuais corrigidas de previsão (pc-PVC) indicaram um bom ajuste geral (Figuras complementares S1 e S2). As previsões e observações medianas de pc-PVC são melhor sobrepostas no Modelo A, e o Modelo B mostrou um ligeiro aumento nos intervalos de confiança no percentil 95.

O modelo estatisticamente mais adequado foi o Modelo C com um AIC de -952 e variabilidade residual inexplicada (RUV) de 12,4 por cento , em comparação com o Modelo A:-913 e o Modelo B:-909. No entanto, a pontuação MELD como uma única covariável na depuração (Modelo B) poderia reduzir melhor o IIVcu(-10 por cento) e, com isso, na mesma medida que o Modelo A, que incluiu duas covariáveis ​​na CL.

2.3. Simulações de Monte Carlo

Padrão-(dose de carga de 100 mg (LD), dose de manutenção de 50 mg g12h (MD) e tigeciclina de baixa dose (100 mg LD, 25 mg q12h MD) foram simulados (n =1000). Os resultados da simulação foram usados ​​para explorar estratégias de ajuste de dose e a probabilidade de atingir o alvo (PTA). Em nossa população de estudo, os valores de AUCss simulados após a dosagem padrão usando o modelo covariável de melhor ajuste (Modelo C) foram 12,4 mg·h/L em mediana (2,5 a 97,5 º percentil:4.10-27.1 mg:h/L) e, portanto, no intervalo dos valores medianos de AUCs de referência após altas doses de tigeciclina (100 mg q12h MD) em pacientes não críticos (10,1 mg:h /L, 5.28-17.1 mg:h/L)(AUCss-yw na Figura 1), ainda mais variável, indicando a necessidade de ajustes de dose. De fato, se os pacientes com CPSC receberam a dose padrão de 50 mg q12h, eles exibiram um aumento de 44,4% na AUCss e um aumento de 117,5% na Cmin em estado estacionário em comparação com CPSA/B. Portanto, apenas 33% dos pacientes estariam no intervalo de referência de AUCss devido à superexposição (Figura 1).

Figura 1. Pacientes AUCssin simulados com Child-Pugh A/B e C e tigeciclina de dose padrão (50 mg q12h MD) em comparação com a referência de AUCss-yw simulada de tigeciclina de alta dose (100 mg q12h MD) em doentes não críticos pacientes.

O uso de CPSC para guiar um ajuste de dose para uma dose de manutenção de 25 mg a cada 12h MD forneceu o melhor alinhamento com a faixa de referência de AUCss, tanto em termos de concordância da AUCss mediana quanto da fração de pacientes simulados dentro do 2,5º e 97,5º intervalo AUCss (Figura 2). Para as covariáveis ​​pontuação MELD, bilirrubina e eGFR, os pontos de corte ideais para uma redução de dose foram encontrados em Maior ou igual a 30, Maior ou igual a 10 mg/dL, ou<30 ml/min,="">

No entanto, a concordância de ambas as AUCs medianas e a fração de pacientes dentro da faixa de 'referência' foi consideravelmente menor em comparação com o uso de CPSC para orientar o ajuste de dose, e a eGFR teve o pior desempenho (Figura 2).

Figura 2. AUCs de grupos de dose baixa de tigeciclina ajustada à dose (25 mg a cada 12h MD) vs. grupos não ajustados que receberam dose padrão de tigeciclina (50 mg a cada 12h MD) em nossa coorte, em comparação com o intervalo de 95 por cento de 100 mg a cada 12h MD tigeciclina de van Wart et al. em pacientes fora da UTI sem insuficiência hepática (AUCss-VW, linhas verticais). Os pontos de corte ideais para investigação de ajuste de dose foram CPSC, bilirrubina total maior ou igual a 10mg/dL, pontuação MELD maior ou igual a 30 e TFGe menor ou igual a 30mL/min. A quantidade [ por cento ] de indivíduos simulados dentro do O intervalo de 95 por cento da visualização AUCss é exibido.

2.4. Probabilidade de Alcance da Meta

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 por cento) de probabilidade de atingir a meta de cIAI(PTAgoy, AUCss/MIC Maior ou igual a 6,96[4) para patógenos com uma CIM menor ou igual a 0.5. Para a meta SSI mais alta (AUCss/MIC maior ou igual a 17,9[3]), PTA90 por cento foi alcançado para patógenos com uma CIM menor ou igual a 0,25 (Figura 3). 2.5. Resultado do Estudo

Neste estudo, 8/39 pacientes (20 por cento) apresentaram cura clínica, 5/39 (13 por cento) cura intermediária, e falha foi observada em 26/39 (67 por cento) pacientes. Para avaliar os desfechos clínicos, esta análise utilizou odds ratios. A correlação mais forte entre falha terapêutica foi observada para doença hepática crônica (OR:14,2 IC95 por cento :8.89-24.3), seguida pela creatinina sérica (OR:4,55, Cl95 por cento:3.34-6. 37), onde a probabilidade de falha terapêutica aumentou com o aumento da creatinina sérica. eGFR, calculado pela fórmula CKD-EPI, foi menos significativo (OR:0,98, Cly59;0.95-0,99), em comparação com apenas creatinina sérica.INR com um OR de 0,36 (CIg5 por cento :0.25-0.51), bilirrubina para (OR:1,30, CI95 por cento; 1.22-1,39) e pontuação MELD (OR: 13,IC95 por cento:1,16) foram preditores significativos de morte. Nem o CPSC, AUC24n da tigeciclina, nem o patógeno causador da infecção ou outros dados laboratoriais foram preditivos de falha terapêutica ou morte.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 acima da concentração inibitória mínima (MIC). O ajuste de dose (25 mg a cada 12h MD) foi aplicado para indivíduos com bilirrubina maior ou igual a 10 mg/dL, MELDscore maior ou igual a 30 e eGFR menor ou igual a 30 mL/min e comparado para grupos não ajustados (50 mg a cada 12h MD), bem como ajuste de dose baseado na pontuação de Child-Pugh. Uma linha pontilhada horizontal indica 90 por cento de PTAg0 por cento .

3. Discussão

O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos de diferentes covariáveis ​​na exposição à tigeciclina para avaliar seu uso potencial como preditores para valores de AUC altos e potencialmente supraterapêuticos e sua capacidade de orientar ajustes de dose em insuficiência hepática grave. Essa coorte de pacientes apresentou valores de AUC altamente variáveis, mas os resultados concordaram com os achados anteriores, de que a CPSC é capaz de orientar uma redução da dose de manutenção de 50 mg para 25 mg a cada 12 horas.

Este estudo recrutou uma coorte muito vulnerável com tratamento com tigeciclina, que não foi bem representada na literatura até agora. Os pacientes tinham diferentes estágios de insuficiência hepática aguda e crônica, exemplificado pelo CL típico fortemente reduzido de 7,52 L/h em nossa coorte em comparação com voluntários saudáveis, outros pacientes de UTI (por exemplo, 18,3 L/h[13], 22,1 L/h [ 15], 13,5 L/h [16]) e pacientes fora da UTI (por exemplo, CL de 16,8 L/h[17] e 18,6 L/h[18]). Portanto, os valores de AUCss simulados foram fortemente aumentados na dosagem padrão de tigeciclina . Sem dúvida, o tratamento seguro e eficaz é obrigatório para esses pacientes. No entanto, o ajuste de dose para drogas eliminadas hepáticamente é desafiador, porque a depuração hepática não pode ser determinada apenas por um único marcador endógeno, como a depuração de creatinina como substituto da depuração renal de drogas [19]. Em nosso conjunto de dados, a redução do CL para pacientes com insuficiência hepática grave com CPSC foi de 50,1 por cento e, portanto, de acordo com os achados de Korth-Bradley et al. que encontraram uma redução do CL de 50,6 por cento [20]. Assim, nossos resultados confirmam a proposição de Korth-Bradley et al. usar CPSC para orientar o ajuste da dose. Além disso, nossa análise de covariáveis ​​identificou os escores de bilirrubina, eGFR e MELD como covariáveis ​​de CL. A tigeciclina não é exclusivamente metabolizada, mas substancialmente excretada por via biliar, explicando a correlação da bilirrubina e do escore MELD com a depuração da tigeciclina [21]. Além disso, o escore MELD foi recentemente sugerido para ajuste de dose em pacientes criticamente doentes, descompensados ​​do fígado, mas não foi diretamente comparado ao CPS [22]. Além disso, eGFR foi uma covariável altamente significativa em nossa população de estudo. A função renal também é afetada pela progressão da doença hepática [23], o que poderia explicar essa forte correlação com a depuração da tigeciclina. Korth-Bradley et al. observaram uma diminuição de 20 por cento da depuração da tigeciclina em indivíduos realmente comprometidos, mas nenhuma mudança de dose foi recomendada, pois a depuração renal representa apenas 20 por cento da depuração corporal total [24]. Os resultados do nosso estudo estão de acordo com esses achados, que uma forte redução da eGFR não é um sinal para ajustar a dose. Portanto, o CPS teve o melhor desempenho para equalizar a exposição à tigeciclina em pacientes com dose ajustada (25 mg a cada 12h MD) versus pacientes não ajustados (50 mg a cada 12h MD), mantendo uma exposição equivalente a 100 mg a cada 12h de tigeciclina observada em pacientes não criticamente doentes [ 18]. No entanto, o CPS apresenta algumas limitações para uso na prática clínica, pois é uma composição de variáveis ​​clínicas e estados de doença determinados subjetivamente [16,25]. Caso o CPS não esteja disponível, os escores de bilirrubina ou MELD podem servir como alternativas para orientar o ajuste da dose.

Os algoritmos de ajuste de dose avaliados neste estudo tiveram como objetivo alcançar um perfil de exposição equivalente a altas doses de tigeciclina (100 mg q12h MD) em pacientes fora da UTI, pois vários estudos relataram que o regime de dose padrão de 50 mg q12h MD não é suficiente para alcançar um sucesso de tratamento confiável 6,10,26-28]. Os atuais pontos de corte EUCAST MIC para Enterobacterales e Staphylococcus suscetíveis são<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Os dados clínicos revelaram que o escore MELD e seus componentes (bilirrubina e SCR) são preditivos de sobrevida em nosso coletivo. Ao contrário, valores mais altos de AUC24 ou AUCmh não foram associados a uma maior taxa de cura, indicando que outros fatores, como doença subjacente (do fígado), disfunção orgânica e infecção, afetaram principalmente os resultados dos pacientes. De acordo com isso, estudos anteriores de uso de tigeciclina em pacientes críticos associaram o escore Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) com falha clínica [6,30]. Finalmente, são necessários mais ensaios para aumentar a segurança e eficácia do tratamento com tigeciclina.

Este estudo contribui significativamente para o entendimento da farmacocinética da tigeciclina em pacientes com diferentes graus de comprometimento hepático. Como um ponto forte deste estudo, os indivíduos do nosso estudo mostraram uma ampla dispersão nos valores de covariáveis: valores de covariáveis ​​bem distribuídos são necessários para derivar relacionamentos confiáveis ​​de covariáveis ​​de pacientes com parâmetros PK. No entanto, a modelagem covariável passo a passo é conhecida por ter problemas com viés de seleção e testes múltiplos [31], causando incerteza nas estimativas dos parâmetros covariáveis. Mesmo que este estudo represente o maior no coletivo de pacientes com insuficiência hepática com monoterapia com tigeciclina, um paciente maior seria necessário para aumentar a precisão das estimativas para fortalecer ainda mais as conclusões. Como outra limitação deste estudo, a documentação do estudo não incluiu avaliação de encefalopatia e, portanto, essa variável foi negligenciada no cálculo da CPS. Vários pacientes foram ventilados mecanicamente e, portanto, a avaliação da encefalopatia é difícil em pacientes de UTI com a presença de comorbidade não relacionada ao fígado. Por outro lado, o ajuste de dose investigado com CPS provou ser uma covariável robusta mesmo com a incerteza relacionada.

Outra limitação é que a própria tigeciclina pode induzir hepatotoxicidade. No entanto, os pacientes incluídos neste estudo apresentavam insuficiência hepática preexistente antes do início do tratamento com tigeciclina. Além disso, a frequência de hepatotoxicidade induzida por tigeciclina é baixa, pois as elevações transitórias dos níveis séricos de aminotransferase ocorrem em apenas 2-5 por cento dos pacientes[32], e a farmacocinética da tigeciclina foi estável ao longo do curso terapêutico. Portanto, é muito improvável que a alta exposição observada de tigeciclina em nosso coletivo seja uma consequência e não uma causa de insuficiência hepática.

4. Materiais e Métodos

4.1. Pacientes e Desenho do Estudo

Pacientes da UTI cirúrgica do Hospital Universitário Charite, Berlim, Alemanha foram recrutados após aprovação ética (EA4/022/13). Partes dos dados clínicos brutos já foram publicados anteriormente [33], mas não foram utilizados para modelagem de farmacocinética populacional nem para o desenvolvimento de algoritmos de ajuste de dose. A coorte do estudo incluiu pacientes adultos maiores de 18 anos com disfunção hepática aguda secundária à sepse, bem como pacientes com disfunção hepática crônica. Além disso, os patógenos associados à infecção e os resultados clínicos foram documentados. A cura foi definida como a resolução ou melhora significativa dos sinais e sintomas da infecção índice, sem necessidade de antimicrobianos ou intervenções adicionais. Insuficiência clínica foi definida como morte devido a infecção antes do final da terapia, infecção persistente ou recorrente exigindo intervenção adicional ou tratamento com antimicrobianos adicionais para sintomas de infecção em curso. Além disso, uma cura intermediária foi definida como dados do ensaio, que incluíam morte não relacionada à infecção índice, ou circunstâncias atenuantes que impediam a classificação como cura ou falha.

Em resumo, os pacientes receberam uma dose de ataque de 100 mg administrada como uma infusão de 30 minutos, seguida por uma dose de manutenção de 50 mg a cada 12 horas. Com base na avaliação do médico assistente, oito pacientes receberam alta dose de tigeciclina com 100 mg a cada 12 horas. Equipe médica amostrada em 0,3,2,5,8 e 11,5 h após a infusão pelo menos 36 h após o início da terapia. A quantificação bioanalítica das concentrações plasmáticas de tigeciclina foi realizada, conforme descrito anteriormente [34]. Além das características do paciente, os parâmetros do laboratório clínico incluíram AST, ALT, GGT, SCR e eGFR de acordo com a fórmula CKD-EPI [35], albumina, bilirrubina, contagem de plaquetas e INR. AST e ALT serviram para o cálculo do índice de De-Ritis. Este estudo também avaliou o escore MELD, bem como o teste de Limax, que fornece uma medida direta da capacidade metabólica do fígado por meio da fenotipagem do metabolismo do CYP1A2 [36] Além disso, foram documentados idade, sexo, peso corporal e estado de ascite. O CPS foi calculado com os parâmetros fornecidos de bilirrubina, albumina, INR e ascite. A ascite foi classificada como nenhuma, leve (Grau 1) e moderada (Grau 2). Os cálculos do escore de Child-Pugh não assumiram encefalopatia presente, devido à falta de dados. Além disso, nenhuma interação medicamentosa da tigeciclina estava presente e o balanço hídrico não foi considerado. Para avaliação do resultado clínico, esta análise calculou as razões de chance usando regressão logística para todos os parâmetros laboratoriais do fígado, as AUCs da tigeciclina e o tipo Gram dos patógenos.

4.2. Análise Farmacométrica

4.2.1. Modelo Básico

Este estudo utilizou o programa de modelagem não linear de efeitos mistos NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, EUA, versão 7.5), controlado por PsN 5.0 (Uppsala University, Suécia), para análise farmacocinética populacional [37]. Os modelos PK populacionais foram desenvolvidos com estimação condicional de primeira ordem com interação (FOCE mais I). Durante o desenvolvimento do modelo, diferentes compartimentos e modelos de erro residual (adicionais, proporcionais e combinados) foram testados. Assumiu-se que a variabilidade interindividual era distribuída de forma logarítmica e testada em todos os parâmetros farmacocinéticos, que eram tigeciclina CL, V. depuração intercompartimental (Q) e volume de distribuição periférico (Vp). 4.2.2. Análise Covariável

Uma análise gráfica exploratória em combinação com a seleção de covariáveis ​​guiadas por relevância clínica. Um método passo a passo, baseado no teste da razão de probabilidade logarítmica (inclusão direta: valor p<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 por cento como uma especificação adicional de uma covariável a ser considerada para avaliação do potencial ajuste de dose.

4.2.3. Avaliação final do modelo

Avaliamos os modelos candidatos por critérios gráficos e numéricos (gráficos de qualidade de ajuste, verificações preditivas visuais corrigidas por previsão, queda do valor da função objetivo e diferença no Critério de Informação de Akaike entre dois modelos concorrentes (AIC mais baixo indica modelo superior)). A incerteza de parâmetro foi avaliada usando uma rotina de reamostragem de importância de amostragem baseada em perfil de probabilidade logarítmica (LLP-SIR), uma técnica para avaliar a incerteza de parâmetro em pequenos conjuntos de dados [38].

4.2.4. Simulações

Simulações de Monte Carlo (n=1000) foram utilizadas para simular tigeciclina de dose baixa (100 mg LD, 25 mg q12h MD) e padrão (100 mg LD, 50 mg q12h MD). As covariáveis ​​foram reamostradas com substituições dos participantes do estudo para reconhecer potenciais correlações das covariáveis ​​em nossa população de estudo. Os modelos covariáveis ​​candidatos foram explorados para ajuste de dose. O intervalo alvo para ajuste de dose foi definido pelo intervalo AUC24h(10.12,5.3-17.4(50º, 2,5º-95percentil). Esse intervalo foi alcançado simulando tigeciclina de alta dose(100 mg LD; 100 mg q12h MD) em pacientes não críticos usando informações farmacocinéticas publicadas do estudo clínico de van Wart et al. [18]. Optamos por direcionar a exposição após altas doses de tigeciclina, pois está associada a um resultado clínico mais favorável do que a dose padrão [6-9].

Além disso, realizamos uma análise de probabilidade de atingimento da meta (PTAoo por cento) usando a meta para reivindicação (PTA9o por cento, AUC24h/MIc de estado estacionário maior ou igual a 6,96[4]) e a meta de SSI mais alta (AUC24h de estado estacionário/ MIC Maior ou igual a 17,9 [3]).

5. Conclusões

Para resumir, a redução da dose em insuficiência hepática grave para uma dose de manutenção de 25 mg a cada 12h foi o CPS mais bem guiado, levando a valores de AUCss, que são equivalentes aos encontrados em pacientes fora da UTI submetidos a altas doses de tigeciclina (100 mg a cada 12h MD), que anteriormente estava relacionado com a melhoria do resultado. Os escores de Bilirubintot e MELD podem servir como alternativas para orientar o ajuste de dose, mas foram inferiores ao CPS. Portanto, é necessária uma avaliação prospectiva da estratégia de dosagem de tigeciclina em pacientes com insuficiência hepática grave.