Vacinação de três doses provoca anticorpos neutralizantes contra Omicron

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Omicron, a variante de preocupação (VOC) do SARS-CoV-2 B.1.1.529, foi detectada pela primeira vez no sul da África em novembro de 2021, e sua sub-linhagem BA.1 agora é dominante no Reino Unido. Omicron BA.1 contém 32 alterações de codificação em sua proteína spike (apêndice p 2), e não está claro até que ponto sua disseminação é impulsionada por um aumento intrínseco na transmissibilidade ou fuga de imunidade induzida por infecção anterior e induzida por vacina.

No Reino Unido, o BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) e AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19, Oxford– AstraZeneca)COVID-19vacinas foram administradas como parte de um curso primário de duas doses. Uma terceira dose subsequente da vacina BNT162b2 ou mRNA1273 (Moderna) foi administrada desde setembro de 2021. Para determinar a capacidade dos anticorpos induzidos pela vacina de neutralizar o omicron e comparar isso com nossas medições anteriores de neutralização de VOC por BNT162b2 e AZD1222,1 ,2 realizamos uma terceira análise da coorte do estudo Legacy (NCT04750356). O estudo Legacy foi estabelecido em janeiro de 2021, pela University College London Hospitals e pelo Francis Crick Institute em Londres, Reino Unido, para rastrear respostas sorológicas à vacinação durante o período nacionalCOVID-19programa de vacinação em voluntários saudáveis ​​recrutados prospectivamente, ou após umCOVID-19teste, após a vacinação. Detalhes dos métodos e coorte clínica estão disponíveis no apêndice. O estudo Legacy foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da London Camden and Kings Cross Health Research Authority (IRAS número 286469) e é patrocinado pela University College London Hospitals.

Usando um ensaio de neutralização de SARS-CoV-2 vivo de alto rendimento, determinamos os títulos de anticorpos neutralizantes (NAb) (NAbTs) contra omicron em 620 amostras de soro de 364 participantes únicos (apêndice p 3) e os comparamos com NAbTs contra alfa e VOCs delta, para os quais existem dados significativos de eficácia da vacina correlacionados com NAbTs.3

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Nos participantes amostrados 2 a 6 semanas após a vacinação de duas doses com BNT162b2, a maioria (166 [83 por cento] de 199) tinha um NAbT quantificável contra omicron (concentração inibitória mediana de 50 por cento [IC50] 122 [IQR 46-173]), que foi sete vezes menor [IC 95 por cento 6·3–7·4] do que NAbTs contra alfa (IC médio50 600 [IQR 384–1141]) e três vezes [IC 95 por cento 2·8–3·3] inferior a NAbTs contra delta (mediana IC50 301 [IQR 171-572]; apêndice p 2). No entanto, quando amostrados 12-16 semanas após a vacinação de duas doses com BNT162b2, apenas cerca de metade dos participantes (69 [51 por cento] de 136) tinham um NAbT quantificável contra omicron, enquanto quase todos ainda tinham um NAbT quantificável contra alfa (131 [96 por cento] de 136) e delta (132 [97 por cento] de 136). A queda no ômicron NAbT nas 10 semanas após a segunda dose foi significativa (χ2 p<>

A mesma análise dos participantes após a vacinação de duas doses com AZD1222 mostrou que menos da metade tinha um NAbT quantificável contra omicron 2-6 semanas após a segunda dose (25 [37 por cento] de 68), caindo ainda mais (cinco [19 por cento] de 26) 12 a 16 semanas após a segunda dose, enquanto a maioria dos participantes teve um NAbT quantificável contra alfa (59 [87 por cento] de 68) e delta (52 [76 por cento] de 68) 2 a 6 semanas após a segunda dose de AZD1222 (apêndice pág. 2). Notavelmente, os NAbTs após a vacinação com AZD1222 diferiram significativamente de acordo com se os participantes relataram ter experimentadoCOVID-19sintomas (χ2 p<0·0001): those="" who="" had="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" and="" had="" not="" experienced="">COVID-19os sintomas antes da segunda dose da vacina em grande parte não tiveram resposta NAb detectável contra omicron (29 [73 por cento] de 40; apêndice pp 2, 4). Em contraste, apenas uma minoria daqueles que receberam duas doses de BNT162b2 e nãoCOVID-19sintomas não tiveram resposta detectável de NAb contra omicron (24 [16 por cento] de 147), embora a mediana de NAbT contra omicron neste grupo tenha sido significativamente menor do que aqueles receptores de BNT162b2 que não experimentaramCOVID-19sintomas antes da vacinação (IC médio50 92 [IQR 42–158] vs 165 [122–387]; p<0·0001), which="" is="" consistent="" with="" previous="" results="" of="" nabts="" against="">

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Após duas doses da vacina, 26 participantes apresentaram infecção subsequente por SARS-CoV-2 entre abril e novembro de 2021; 24 (92%) destes eram provavelmente infecções delta (apêndice) e apresentados para uma visita de estudo 1 a 7 semanas após um teste COVID-19 positivo (apêndice p 2). Todos os participantes, independentemente do tipo de vacina, foram capazes de neutralizar subsequentemente o mícron (IC médio50 573 [IQR 310–655]).

Em 2 de setembro021, o Reino Unido iniciou uma campanha de reforço de terceira dose direcionada para aqueles no Comitê Conjunto de Vacinação e Grupos Prioritários de Imunização 1–9 que haviam recebido sua segunda dose mais de 6 meses antes. Esses grupos incluíam profissionais de saúde, indivíduos com mais de 50 anos e pessoas clinicamente vulneráveis. Os participantes foram convidados para uma visita de estudo no momento da terceira dose (n=80; mediana de dias desde a segunda dose 192 [IQR 188–202]) e após a terceira dose (n=85; mediana dias desde a terceira dose 20 [IQR 18–22]; idade mediana 53 anos [IQR 45–59]). Todos os participantes receberam BNT162b2 para todas as três doses (apêndice p 2). Antes de receber sua terceira dose, 34 (42 por cento) de 80 participantes tiveram NAbTs detectáveis ​​contra omicron, enquanto quase todos os participantes (82 [96 por cento] de 85) neutralizaram omicron após uma terceira dose, com uma mediana IC50 de 332 [IQR 193– 596]. Após a terceira dose de BNT162b2, os NAbTs contra omicron em aproximadamente 3 semanas após a vacinação foram apenas quatro vezes menores (95% CI 3·3–4·5) do que contra alfa e apenas duas vezes menores (95% CI 1· 7–2·0) do que contra delta.

Finalmente, consideramos se dois tratamentos de anticorpos monoclonais sintéticos disponíveis no Reino Unido foram capazes de neutralizar o mícron. Xevudy (sotrovimab; Vir/GSK) foi capaz de neutralizar omicron (média geométrica IC50 385 ng/mL [95 por cento CI 354–419]), enquanto que casirivimab e imdevimab combinados (Ronapreve; Regeneron) não o fizeram, mesmo em concentrações até 300 000 ng/mL (apêndice p 2). Considerando que o sotrovimab foi seis a oito vezes menos eficaz em neutralizar omicron do que delta ou alfa, a concentração sérica média de sotrovimab foi 29 dias após uma infusão de 500 mg (24,5 µg/mL)4 é 64 vezes maior do que o IC50 in vitro medido aqui .

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Em resumo, nossos resultados mostram que duas doses de vacina, de AZD1222 em particular, são insuficientes para gerar uma forte resposta de NAb contra omicron. Os participantes que sofreram uma infecção por COVID-19 antes ou após a vacinação com duas doses geraram NAbTs mais altos do que aqueles que não tiveram uma infecção por COVID-19, assim como aqueles que receberam a terceira dose de BNT162b2, que produziram consistentemente altos NAbTs contra omicron (e alfa e delta).

Esses achados têm duas implicações importantes. Primeiro, eles sugerem que as vacinas disponíveis que codificam a proteína spike ancestral detectada pela primeira vez em Wuhan, China, ainda induzem uma resposta NAb contra omicron que é equivalente àquela induzida pela infecção com outros COVs recentes. Isso é apoiado por considerações da distância antigênica entre os picos ancestrais e VOC.5,6 Em segundo lugar, enquanto cada variante de pico parece induzir o maior NAbT para si mesmo com a hierarquia definida de reatividade cruzada,7,8 observamos que o diferencial em o reconhecimento cruzado de picos heterólogos é substancialmente reduzido após a vacinação de reforço, de acordo com relatórios recentes. estratégias de vacinação de reforço são consideradas.

Também descobrimos que o anticorpo monoclonal sotrovimab (mas não combinado casirivimab e imdevimab) neutralizou omicron in vitro, embora com capacidade reduzida em relação a alfa e delta. Essa descoberta está de acordo com outros relatórios preliminares9 e apoia os planos de priorizar o uso de sotrovimabe em adultos clinicamente vulneráveis ​​após aprovação pela Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde em dezembro de 2021. Embora o sotrovimabe provavelmente mantenha atividade contra omicron, nossos resultados sugerem que seria prudente avaliar quaisquer alterações em sua eficácia em vários cenários e regimes de dosagem, em apoio à decisão de estudar sotrovimabe nos estudos RECOVERY e PANORÂMICO em 2022. Enquanto isso, no entanto, nossos resultados também sugerem que, dada a falta de qualquer outro tratamento de anticorpo monoclonal disponível para aqueles com infecções omicron, seria prudente considerar urgentemente estender o uso de sotrovimabe além daqueles que não necessitam de oxigênio suplementar - ou seja, para aqueles que estão mais gravemente doentes e teriam recebido casirivimabe e imdevimabe combinados anteriormente, mas que podem não ser aprovados para receber sotrovimabe no momento.

No geral, nossos resultados sugerem que os NAbTs contra omicron após uma terceira dose de vacina de BNT162b2 estão em uma ordem semelhante aos NAbTs contra delta após a segunda dose de BNT162b2. Enquanto mudanças nas características virais intrínsecas, como tropismo tecidual ou transmissibilidade, podem alterar o nível preciso de NAbs que se correlaciona com a proteção contra doenças, os NAbTs medidos em laboratório continuam sendo o correlato mais forte de proteção contra doenças sintomáticas e graves em várias variantes.3,10

De fato, os NAbTs que observamos são amplamente consistentes com dados epidemiológicos preliminares da eficácia da vacina contra a doença sintomática.11

Vale ressaltar que as comparações entre as coortes apresentadas aqui são confundidas pela idade: os participantes que foram amostrados após duas doses de AZD1222 são significativamente mais jovens do que os participantes que foram amostrados após duas doses de BNT162b2 (idade mediana 35 anos vs 45 anos; p<0.0001; appendix="" p="" 3),="" whereas="" the="" converse="" is="" true="" for="" participants="" who="" were="" sampled="" after="" three="" doses="" of="" bnt162b2="" (median="" age="" 55="" years).="" comparison="" of="" this="" latter="" group="" to="" an="" older="" subset="" of="" the="" two-dose="" bnt162b2="" cohort="" (n="88;" age="" ≥45="" years;="" appendix="" p="" 5),="" however,="" shows="" similar="" results="" (appendix="" p="" 5).="" should="" the="" correlation="" between="" younger="" age="" and="" higher="" nabts="" we="" previously="" observed="" after="" two-dose="" vaccination1="" continue="" to="" hold="" true,="" our="" results="" would="" imply="" that="" absolute="" nabts="" after="" three-dose="" bnt162b2="" vaccination="" measured="" here="" is="" an="" underestimate="" of="" those="" in="" younger="" cohorts.="" ultimately,="" our="" observational="" study="" is="" constrained="" by="" the="" roll-out="" of="" the="" national="" covid-19="" vaccination="" program:="" further="" assessment="" of="" nabts="" in="" younger="" individuals,="" waning="" of="" nabts="" over="" time,="" and="" the="" effect="" of="" third-dose="" vaccination="" in="" participants="" who="" previously="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" (which="" has="" formed="" the="" backbone="" of="" the="" global="" vaccination="" program)="" will="" be="">

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Para concluir, os resultados de nossa coorte de adultos saudáveis ​​em idade ativa apoiam uma estratégia de vacinação de três doses contra COVID-19 para a população em geral, e a ampla resposta neutralizante observada sugere uma ação global urgente para fornecer a vacinação de três doses pode aumentar a imunidade da população contra os VOCs atuais (incluindo omicron) e ajudar a prevenir o surgimento de novas variantes. Estudos de diversas populações, incluindo pessoas idosas e clinicamente extremamente vulneráveis, como aqueles em hemodiálise12 ou em tratamento para câncer13 continuam sendo fundamentais para entender a imunidade em grupos de maior risco e que requerem uma parcela maior de recursos de saúde caso adoeçam. No geral, continua sendo fundamental monitorar os NAbTs ao longo do tempo em diversas coortes. Muitos aspectos da imunidade celular estão em jogo, mas tanto os relatórios preliminares de redução da mortalidade em adultos negativos para anticorpos infectados com o alfa VOC e tratados com casirivimabe e imdevimabe combinados),14 quanto relatos recentes de diminuição concomitante de NAb e aumento do risco de hospitalização ou death15 em várias populações sugerem que a avaliação contínua de NAb contra variantes de SARS-CoV{11}} continuará sendo parte de uma estratégia eficaz contra a COVID{12}} à medida que a pandemia continua a evoluir.

Mary Wu, Emma C Wall, Edward J Carr, Ruth Harvey, Hermaleigh Townsley, Harriet V Mears, Lorin Adams, Svend Kjaer, Gavin Kelly, Scott Warchal, Chelsea Sawyer, Caitlin Kavanagh, Christophe J Queval, Yenting Ngai, Emine Hatipoglu, Karen Ambrose, Steve Hindmarsh, Rupert Beale, Steve Gamblin, Michael Howell, George Kassiotis, Vincenzo Libri, Bryan Williams, Sonia Gandhi, Charles Swanton, *David LV Bauer

The Francis Crick Institute, London NW1 1AT, UK (MW, ECW, EJC, HT, HVM, SK, GKe, SW, CSa, CK, CJQ, KA, SH, RB, SGam, MH, GKa, Sgan, CSw, DLVB); Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR) University College London Hospitals (UCLH) Centro de Pesquisa Biomédica e NIHR UCLH Clinical Research Facility, Londres, Reino Unido (ECW, HT, VL, BW); Centro Mundial da Gripe, Instituto Francis Crick, Londres, Reino Unido (RH, LA); University College London, Londres, Reino Unido (YN, EH, RB, VL, BW, SGan, CSw); Departamento de Doenças Infecciosas, St Mary's Hospital, Imperial College London, Londres, Reino Unido (GKa)

Referência

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2 Wall EC, Wu M, Harvey R, et al. AZD1222- induziu atividade de anticorpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 Delta VOC. Lanceta 2021; 398: 207-08.

3 Cromer D, Stein M, Reynaldi A, et al. Títulos de anticorpos neutralizantes como preditores de proteção contra variantes de SARS-CoV-2 e o impacto do reforço: uma meta-análise. Lancet Micróbio 2021; 3: E52-61.

4 Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde. Resumo das características do medicamento Xevudy. 2 de dezembro de 2021.

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9 Planas D, Saunders N, Maes P, et al. Fuga considerável de SARS-CoV-2 omicron para neutralização de anticorpos. Natureza 2021; publicado on-line em 23 de dezembro.

10 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et ai. Os níveis de anticorpos neutralizantes são altamente preditivos da proteção imunológica da infecção sintomática por SARS-CoV-2. Nature Med 2021; 27: 1205-11.

11 Agência de Segurança da Saúde do Reino Unido. Briefing Técnico da Variante UKHSA 33. 21 de dezembro de 2021.

12 Carr EJ, Wu M, Harvey R, et al. Anticorpos neutralizantes após a vacinação contra COVID-19 em pacientes em hemodiálise do Reino Unido. Lanceta 2021; 398: 1038-41.

13 Fendler A, Shepherd STC, Au L, et al. As respostas imunes após a terceira vacinação para COVID-19 são reduzidas em pacientes com neoplasias hematológicas em comparação com pacientes com câncer sólido. Célula de Câncer 2021; publicado on-line em 29 de dezembro.

14 Grupo Colaborativo RECUPERAÇÃO. Casirivimab e imdevimab em pacientes internados no hospital com COVID-19 (RECOVERY): um estudo de plataforma randomizado, controlado e aberto. medRxiv 2021; publicado on-line em 16 de junho.

15 Katikireddi SV, Cerqueira-Silva T, et al. Proteção da vacina de duas doses ChAdOx1 nCoV-19 contra internações e mortes por COVID-19 ao longo do tempo: um estudo de coorte retrospectivo de base populacional na Escócia e no Brasil. Lanceta 2021; 399: 25-35.