Desenvolvimento de terapia para atrofia muscular espinhal: perspectivas para distrofias musculares e doenças neurodegenerativas, parte 4

Estratégias de oligonucleotídeos antisenseNusinersen/Spinraza™: uma abordagem ASO

ASOs são cadeias curtas de ácidos nucleicos sintéticos que se ligam ao RNA alvo por emparelhamento de bases complementares para modular a estabilidade, estrutura e função do RNA [247]. Nusinersen é um 18-mer ASO modificado por 2'-O-2-metoxietil fosforotioato para protegê-lo da rápida degradação.

Com a melhoria contínua dos padrões de vida humanos, cada vez mais pessoas começam a prestar atenção aos seus problemas de saúde. Um aspecto importante é a memória. Muitas pessoas descobrem que sua memória está diminuindo gradualmente e como melhorá-la tornou-se uma coisa muito importante.

Nos últimos anos, estudos mostraram que existe uma estreita relação entre cadeias curtas de ácidos nucléicos e memória. A cadeia curta do ácido nucleico é uma molécula biologicamente ativa que regula o sistema nervoso e o sistema imunológico. E a memória é uma das funções mais importantes do nosso cérebro.

As cadeias curtas de ácidos nucleicos podem aumentar a vitalidade do sistema nervoso, promovendo a reparação e regulação do sistema nervoso, tornando o cérebro mais ágil e melhorando a memória. Além disso, as cadeias curtas de ácidos nucleicos também podem reduzir os lipídios no sangue e a pressão arterial e promover a saúde cardiovascular, melhorando assim a capacidade metabólica do corpo e tornando-o mais saudável.

Embora o declínio da função cerebral seja um fenómeno natural, podemos manter a nossa memória de algumas maneiras, como comendo mais alimentos de cadeia curta ricos em ácidos nucleicos, como algas marinhas, algas, tofu, etc. o exercício físico e a manutenção de bons hábitos de vida também podem ajudar a melhorar a nossa memória.

Na sociedade moderna, a memória é muito importante para todos. Devemos prestar atenção à relação entre cadeias curtas de ácidos nucleicos e memória, e utilizar vários métodos para melhorar a nossa memória e tornar as nossas vidas mais energia e vitalidade. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Ele foi projetado para bloquear a ligação de hnRNPA1 ao motivo silenciador de splicing intrônico N1-(ISS-N1) no íntron 7 do gene SMN2. O bloqueio da ligação de hnRNP A1 a este domínio, por sua vez, interrompe um local inibidor de splice e, assim, promove a inclusão do exon 7 no pré-mRNA que é derivado do gene SMN2 (128).

Devido ao seu tamanho, os ASOs não podem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e devem ser aplicados por administração intratecal para que possam ser captados pelos motoneurônios do líquido cefalorraquidiano (LCR).

Nusinersen foi o primeiro medicamento aprovado para o tratamento da AME pela FDA em dezembro de 2016 e pela EMA em junho de 2017. Atualmente, 31 ensaios clínicos foram relatados por https://clinicaltrials.gov. Aqui relatamos uma seleção de estudos com foco em descobertas de doses com dados já divulgados. O primeiro ensaio clínico de fase 1 com Nusinersen (CS1, NCT01494701 e CS10,NCT01780246) foi realizado com 28 pacientes (2 a 14 anos de idade) com AME tipo 2 e tipo 3.

Este estudo forneceu evidências de que a administração intratecal de uma dose única de Nusinersen (1 mg, 3 mg, 6 mg ou 9 mg) é segura e bem tolerada. Nusinersen mais do que duplicou os níveis de proteína SMN no LCR nos grupos de tratamento de 6 mg e 9 mg.

Isto foi acompanhado por um aumento significativo na função motora ilustrado pelas pontuações da Escala Motora Funcional Expandida de Hammersmith (HFMSE) no grupo de 9 mg [44]. Um estudo subsequente de fase 2, aberto (CS3A; NCT01839656) com pacientes com SMA tipo 1 com 2–3 cópias de SMN2 (3 semanas a 6 meses de idade) foi conduzido com doses múltiplas de Nusinersen. Quatro pacientes receberam doses crescentes de 6 a 12 mg e 16 pacientes receberam injeção intratecal de 12 mg.

Os pacientes no grupo de 12 mg exibiram conquistas incrementais nos marcos motores do desenvolvimento na pontuação do Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (HINE-2) (desde o início até a última consulta p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

A probabilidade de sobrevivência permanente sem ventilação também aumentou significativamente.

O exame do tecido post-mortem revelou uma distribuição uniforme de Nusinersen por toda a medula espinhal, incluindo neurônios motores e cérebro, que coincidiu com uma inclusão aprimorada do exon 7 no SMN2 e um aumento da proteína SMN (88). Estudos subsequentes com tratamento com Nusinersen em 28 pacientes com AME tipo 2 e tipo 3 (idade 2-5 anos) por aproximadamente 3 anos mostraram um benefício a longo prazo (CS2; NCT01703988 e CS12; NCT02052791).

Os pacientes iniciaram com doses crescentes (3, 6, 9, 12 mg durante 253 dias) seguidas de um período de tratamento com 12 mg a cada 6 meses por mais de dois anos (CS12) [54]. Isto foi seguido pelo estudo SHINE (NCT02594124) por meio de aplicações contínuas de 12 mg de Nusinersen para avaliar os efeitos clínicos de longo prazo do Nusinersen.

O tratamento durante os primeiros três anos resultou em melhorias da função motora e estabilização da atividade da doença que diferiram significativamente da história natural da doença. Os participantes com SMA de início tardio no CS2/CS12/SHINE apresentaram aumentos nas distâncias percorridas que não foram observados nas coortes de história natural [210] com estabilização da fadiga e melhorias da função ambulatorial durante o tratamento com Nusinersen (~5,5 anos) [209].

Os resultados da fase 1/2 incentivaram o desenho de dois estudos grandes, multicêntricos, randomizados, controlados por simulação, de fase 3 com Nusinersen: ENDEAR (NCT02193074) em pacientes com SMA tipo 1 e CHERISH (NCT02292537) em pacientes com SMA tipo 2. O estudo ENDEAR (NCT02193074 ) incluíram 122 pacientes com AME tipo 1 com 7 meses de idade ou menos. Eles foram randomizados para receber múltiplas doses intratecais de Nusinersen ou um procedimento simulado em uma proporção de 2 para 1 [89]. No estudo CHERISH (NCT02292537), 126 crianças foram designadas aleatoriamente, em uma proporção de 2:1, para receber múltiplas doses de 12 mg de Nusinersen. ou um procedimento simulado.

A idade mediana no início do estudo foi de 4 anos (2–9 anos) no grupo Nusinersen e 3 anos (2–7 anos) no grupo de controlo [196]. Em ambos os estudos, as crianças tratadas apresentaram melhora significativa na função motora em comparação aos grupos controle. No estudo ENDEAR, a sobrevida global foi maior no grupo tratado com Nusinersen do que no grupo controle.

Foi feita uma observação muito surpreendente, uma vez que os bebés com menor duração da doença no início do estudo tinham maior probabilidade de beneficiar do Nusinersen do que aqueles com maior duração da doença. O momento crucial de início do tratamento com Nusinersen para o benefício terapêutico máximo está atualmente sob investigação em um estudo de fase 2 de pacientes pré-sintomáticos (NURTURE, NCT02386553).

Os 25 pacientes incluídos ainda estão vivos e não necessitam de ventilação permanente. Todos os pacientes podem sentar-se sem apoio e conseguir caminhar com ou sem assistência e ainda sem suporte ventilatório [59]. Em dezembro de 2016, Nusinersen/Spinraza™ tornou-se disponível na dose recomendada de 12 mg por tratamento para todos os pacientes. Atualmente, a segurança e eficácia de doses mais elevadas são o foco do estudo DEVOTE (NCT04089566). DEVOTE é subdividido em partes A, B e C.

A Parte A é um estudo aberto com foco na segurança e tolerabilidade de Nusinersen (doses de ataque de 3×28 mg e doses de manutenção de 2×28 mg). A Parte B deve demonstrar que doses mais altas melhoram os resultados dos participantes medidos pelo CHOP INTEND e pela habilidade motora.

Esta parte foi concebida como um estudo randomizado, duplo-cego e com controle ativo com bebês e pacientes com AME de início tardio. Os pacientes receberão doses de ataque de 4 × 12 mg, seguidas de doses de manutenção de 2 × 12 mg ou doses de ataque de 2 × 50 mg e doses de manutenção de 2 × 28 mg.

Os participantes que receberem 12 mg de Nusinersen aprovados pela FDA servirão como controles. A parte C aberta avaliará a segurança e tolerabilidade de pacientes em transição que já foram tratados com Nusinersen por pelo menos um ano.

Eles receberão uma dose inicial única de 20 mg seguida por duas doses de manutenção de 28 mg quatro e oito meses após o início da terapia. O ensaio DEVOTE será então seguido pelo estudo de extensão aberto ONWARD (NCT04729907) como uma extensão de longo prazo.

Programas de acesso expandido (EAPs) para Nusinersen foram iniciados em vários países para verificar benefícios terapêuticos com melhorias na função motora [10, 83,100, 199, 232]. Dois estudos em pacientes com AME com idade adulta (idade média de 16 a 65 e 18 a 72 anos) foram relatados recentemente por Hagenacker et al., e Maggi et al. [111, 184]. O resultado primário em ambos os estudos foi um aumento na pontuação do HFMSE.

Maggi et al. relataram adicionalmente que a pontuação RULM (Módulo de Membro Superior Revisado) melhorou significativamente nos assistentes [184]. Ambos os estudos fornecem evidências da segurança e eficácia de Nusinersen em pacientes com AME tipo 2 e tipo 3.

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