Desenvolvimento de terapia para atrofia muscular espinhal: perspectivas para distrofias musculares e doenças neurodegenerativas, parte 8

Estratégias dirigidas aos músculos

Os mecanismos de doença muscular autônoma na AME podem contribuir para o curso da doença, em particular em estágios posteriores em pacientes com AME tipo 2 e 3 (50). Os níveis de SMN nos músculos e outros tecidos são muito baixos em camundongos adultos e pacientes com SMA (50, 138).

As doenças autonômicas musculares são distúrbios do sistema nervoso e do tecido muscular que incluem muitos tipos de condições, como esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, miastenia e outras. Esses distúrbios não afetam apenas o movimento muscular, mas também podem impactar negativamente a função cognitiva.

No entanto, uma atitude positiva pode ter um impacto positivo nos distúrbios autonômicos musculares e na memória. Em primeiro lugar, a investigação mostra que uma atitude positiva pode reduzir a gravidade e a duração da doença. Quando os pacientes enfrentam ativamente estas doenças, estão mais dispostos a aceitar o tratamento e a recuperação, o que ajuda a acelerar o processo de recuperação. Além disso, uma atitude positiva pode reduzir a ansiedade e a depressão dos pacientes em relação à doença, o que prejudica a memória e a função cognitiva.

Além disso, ajustes no estilo de vida também podem ser benéficos. O exercício físico adequado pode melhorar a condição dos músculos e promover a circulação sanguínea e o fornecimento de oxigênio, o que ajuda a promover as funções cognitivas do cérebro. Além disso, uma dieta saudável é um fator chave. Alimentos nutritivos podem fornecer grandes quantidades de vitaminas e minerais, o que pode ajudar a melhorar a imunidade e a resistência do organismo, reduzindo assim o risco de outras doenças.

Com a ajuda de uma mentalidade positiva e de um estilo de vida saudável, pessoas com distúrbios autonômicos musculares podem viver com mais vigor e energia. Embora estas doenças sejam inevitáveis, um estilo de vida saudável pode ajudar a reduzir o seu impacto negativo sobre nós e contribuir muito para melhorar a memória e a função cognitiva. Portanto, devemos permanecer optimistas, enfrentar desafios e tentar viver da forma mais saudável possível e avançar na direcção de um desenvolvimento positivo. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Essas substâncias são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Para prevenir a perda de massa muscular, a inibição da miostatina foi proposta como uma opção, uma vez que este fator de crescimento/diferenciação secretado atua como um regulador negativo do crescimento e tamanho da fibra muscular esquelética (169, 191, 332).

A atividade da miostatina é normalmente inibida pela folistatina e pelo propeptídeo de miostatina (118). Os primeiros estudos com inibição da miostatina em modelos de AME grave não mostraram efeitos significativos [248, 284].

Curiosamente, os efeitos da inibição da miostatina foram mais fortes em modelos de ratos com formas mais leves de SMA. Em particular, em fases posteriores da doença, a inibição da miostatina parece ter um efeito positivo na função motora e na sobrevivência, bem como na atrofia muscular e óssea [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap é um anticorpo monoclonal seletivo que bloqueia a miostatina [86, 236]. Atualmente está sob investigação no estudo de fase 2 TOPAZ para 57 pacientes com AME tipo 2 e tipo 3 que já receberam Nusinersen (coorte ambulatorial; 2–20 mg/kg).

Na coorte não ambulatorial (20 mg/kg), é testado tanto em monoterapia quanto em combinação com Nusinersen. Na mesma linha, o ativador de troponina Reldesemtiv (CK-2127107) é considerado outro modulador da atrofia e perda muscular de força muscular. Esta molécula atua retardando a liberação de cálcio do complexo troponina e, assim, sensibiliza a resposta do sarcômero ao cálcio [130], resultando em maior contratilidade.

Mais importante ainda, amplifica a resposta de força-frequência do músculo esquelético à estimulação nervosa [9]. Reldesemtiv foi estudado em um estudo de fase 2, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo (NCT02644668) em duas coortes. A aplicação oral de uma dose única de Reldesemtiv foi bem tolerada. Se este tratamento também melhora a função motora está atualmente a ser investigado em coortes maiores de doentes com AME [258].

O fator de crescimento semelhante à insulina humana 1 (IGF1), que já demonstrou potencial neuroprotetor em modelos de camundongos para SMA, também foi testado em modelos de camundongos SMARD1/DSMA1 (camundongo Nmd2J). Camundongos Nmd2J são deficientes em IGF-1-e mostram uma regulação positiva do receptor de IGF-1 no músculo gastrocnêmio e no diafragma, o que não é observado na medula espinhal (159).

A deficiência de IGF-1 pode ser compensada pela aplicação farmacológica de IGF peguilado-1 humano. Esta aplicação externa normaliza a diferenciação das fibras musculares no diafragma e leva a um resgate parcial no músculo gastrocnêmio [159]. Infelizmente, o efeito compensatório do PEG-IGF-1 não conseguiu neutralizar a atrofia. A perda do corpo celular e do axônio dos motoneurônios não é diminuída pelo tratamento com IGF -1 em camundongos Nmd2J (159).

Oligonucleotídeos e terapias genéticas além da AME para outras doenças neurodegenerativas e musculares

A maioria das terapias com oligonucleotídeos concentra-se no silenciamento de genes e na modulação transcricional e de splice. Uma vez que os oligonucleótidos geralmente interagem com as suas moléculas alvo através de emparelhamento de bases complementares, os compostos líderes específicos do gene podem ser derivados da sequência primária do gene alvo.

Também modificações para aumentar a biodisponibilidade, como passar adequadamente a membrana plasmática e aumentar a resistência às nucleases, são viáveis ​​e foram introduzidas com sucesso [182].

Além disso, as ferramentas de bioinformática permitem evitar efeitos previsíveis do alvo. Em termos de aplicações de ASO para terapias individualizadas, também é possível atingir sequências específicas de pacientes em alelos específicos, como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) ou transcrições mutantes contendo repetições expandidas que são causadoras de doenças raras. pequenas moléculas com base em efeitos em mecanismos alvo celulares definidos.

Embora moléculas pequenas também tenham a vantagem da aplicação sistêmica, elas geralmente precisam de extensas análises toxicológicas e otimização química para reduzir os efeitos fora do alvo. Os ASOs são classificados em ASOs competentes para RNase H e ASOs de bloco estérico sem atividade de RNase H.

Os oligonucleotídeos Stericblock podem interferir nas interações RNA-RNA transcrito e / ou RNA-proteína e sequências específicas de máscara dentro de um transcrito alvo (250). Eles são usados ​​​​principalmente para modulação de splicing alternativo para excluir (salto de éxon) ou reter éxon(s) específico(s) (inclusão de éxon). Nestes casos, o oligonucleotídeo 'mascara' o sinal de splicing, convertendo-o invisível para o spliceossomo.

Em última análise, isso leva a alterações nos eventos de splicing, por exemplo, para retenção do exon 7 do SMN2 (277). A seguir, daremos uma visão geral das aplicações atuais do ASO em distúrbios neurodegenerativos e musculares além da AME.

Terapias ASO na esclerose lateral amiotrófica (ELA) A esclerose lateral amiotrófica é um distúrbio fatal dos neurônios motores, predominantemente com início na idade adulta. 10% dos casos de ELA são familiares (ELAf), enquanto os casos restantes são considerados “esporádicos” (ELAs) sem uma história familiar clara [150]. Análises genéticas estendidas descobriram todos os principais genes para formas monogenéticas de ELA (42).

No entanto, a questão relativa à forma como as mutações relevantes afectam a função dos produtos genéticos correspondentes não é, em quase todos os casos, respondida de forma adequada. Isto tem consequências no desenvolvimento de estratégias terapêuticas de base genética. Caso tais mutações causem perda de função (LOF), abordagens relevantes precisam ser projetadas para restabelecer esta função.

Mutações de ganho de função (GOF) exigiriam o bloqueio/inibição do gene mutado e seu produto. No entanto, a regulação negativa da expressão do gene mutado geralmente também afeta a expressão do alelo não afetado. A maioria das mutações descritas para as formas familiares de ELA mostram padrões de herança dominantes e implicam mecanismos GOF, como agregados proteicos ou propriedades proteicas alteradas que afetam processos celulares essenciais [290 ].

No entanto, há evidências de que GOF e LOF se unem em algumas mutações genéticas causadoras de ELA, como a expansão intrônica de C9ORF72 (278, 290). Esta situação requer então estratégias que afetem apenas o gene mutante e a transcrição. Aqui exemplificaremos a aplicação do ASO nos casos de SOD1, C9ORF72 e modificadores FUS e geneticALS.

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