Usos terapêuticos e aplicações da lactoferrina bovina na medicina de animais aquáticos: uma visão geral

Abstrato

A aquicultura é um importante setor de alimentos em todo o mundo devido à sua importância em garantir a disponibilidade de alimentos nutritivos e seguros para os seres humanos. Nos últimos anos, este setor tem sido desafiado por vários obstáculos, especialmente o surgimento de surtos de doenças infecciosas. Vários aspectos de tratamento e controle, incluindo antibióticos, anti-sépticos e outros agentes antimicrobianos, têm sido usados ​​para tratar peixes e camarões de criação contra doenças. No entanto, esses medicamentos foram proibidos e proibidos em muitos países devido ao desenvolvimento de cepas bacterianas resistentes a antimicrobianos, ao acúmulo de resíduos na carne de peixes e camarões cultivados e às ameaças ambientais aos ecossistemas aquáticos.

Portanto, cientistas e pesquisadores concentraram suas pesquisas em encontrar produtos naturais e seguros para controlar surtos de doenças. A partir desses produtos naturais, a lactoferrina bovina pode ser utilizada como suplemento alimentar funcional. A lactoferrina bovina é uma glicoproteína multifuncional aplicada em diversas indústrias, como preservação de alimentos e inúmeros medicamentos, devido às suas características ecológicas e não tóxicas. Pesquisas recentes têm proposto múltiplas vantagens e benefícios do uso da lactoferrina bovina na aquicultura. Relatórios mostraram sua capacidade potencial de aumentar o crescimento, reduzir mortalidades, regular o metabolismo do ferro, diminuir surtos de doenças, estimular o sistema de defesa antioxidante e recuperar as condições gerais de saúde dos peixes e camarões tratados.

Além disso, a lactoferrina bovina pode ser considerada uma alternativa antibiótica segura e um agente terapêutico único para diminuir os impactos negativos de doenças infecciosas. Essas características podem ser atribuídas às suas conhecidas capacidades antibacterianas, antiparasitárias, anti-inflamatórias, imunoestimulantes e antioxidantes. Esta revisão da literatura destacará as implicações da lactoferrina bovina na aquicultura, destacando particularmente suas características terapêuticas e capacidade de promover vias imunológicas de defesa em peixes. As informações incluídas neste artigo seriam valiosas para futuros estudos de pesquisa para melhorar a sustentabilidade da aquicultura e a funcionalidade dos alimentos para peixes.

Surtos de doenças infecciosas estão intimamente relacionados à imunidade. Quando a imunidade do corpo humano é forte, o corpo pode resistir à invasão de germes, evitando assim doenças infecciosas. Pelo contrário, quando a imunidade do corpo é fraca, o corpo fica suscetível a vários germes, levando à ocorrência e surto de doenças infecciosas. Portanto, fortalecer a imunidade é um dos meios importantes para prevenir o surto de doenças infecciosas. O exercício adequado, uma dieta equilibrada, a manutenção de bons hábitos de vida e a vacinação podem melhorar a imunidade humana, evitando assim a ocorrência e surto de doenças infecciosas. Além disso, a adoção oportuna de medidas de prevenção e controle, como isolamento de pacientes e desinfecção, também pode conter efetivamente o surto de doenças infecciosas. Isso mostra a importância de melhorar a imunidade humana. Cistanche pode aumentar a imunidade humana, e os polissacarídeos na carne podem regular a resposta imune do sistema imunológico humano, melhorar a capacidade de estresse das células imunes e aumentar o efeito bactericida das células imunes.

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Palavras-chave

Antioxidante · Doenças · Peixes · Benefícios para a saúde · Imunidade · Lactoferrina.

Introdução

Antibióticos controlam doenças bacterianas infecciosas na aquicultura; no entanto, seu uso excessivo resultará em inúmeros efeitos colaterais desfavoráveis, como o aparecimento de cepas tolerantes a antibióticos e a permanência de restos nos ambientes aquáticos (Founou et al. 2016; Manyi-Loh et al. 2018; Abdel-Latif et al. 2020 ). Consequentemente, há uma necessidade urgente de descobrir novos substitutos de antibióticos para serem usados ​​na aquicultura para melhorar a resistência a doenças de peixes e camarões cultivados (Peterson e Kaur 2018; Abdel-Tawwab et al. 2022). Vários aditivos alimentares usados ​​como imunoestimulantes podem estimular as respostas imunes dos peixes (Abdel-Latif et al. 2022a, b; Alagawany et al. 2021). No campo da aquicultura, vários imunoestimulantes foram examinados em estudos aquáticos, como quitina, -glucanos, moléculas fitoquímicas, imunomoduladores à base de ervas e vários outros (Ahmadifar et al. 2021; Farag et al. 2021), com papéis comprovados de reforço imunológico . No entanto, pesquisadores e cientistas aquáticos ainda estão explorando alternativas novas e eficazes com potentes efeitos imunoestimulantes.

O leite possui quantidades significativas e muitas moléculas ativas, como as lactoferrinas. A lactoferrina (LF) é uma glicoproteína conectada com a proteína plasmática de transporte de ferro transferrina (Adlerova et al. 2008). Ele contém uma única cadeia peptídica com dois lóbulos globulares, cada um compreendendo um sítio de ligação de ferro (González-Chávez et al. 2009). Vários relatórios indicam sua capacidade de uso como imunoestimulante com várias outras atividades biológicas (Gifford et al. 2005).

Além disso, pode estimular o sistema imunológico não específico e aumentar a resistência contra muitas doenças em muitas espécies de peixes e moluscos (Moreno-Expósito et al. 2018; Yokoyama et al. 2019). O leite bovino é uma das fontes comuns de lactoferrina bovina (BLF), que tem sido utilizada em diversos usos industriais. Numerosas propriedades biológicas foram atribuídas às funções do BLF, como sua atividade antioxidante (Sandomirsky et al. 2003), absorção de ferro e atividades antimicrobianas (Bellamy et al. 1992). Além disso, possui propriedades antifúngicas, antivirais, antiparasitárias e anti-inflamatórias (Trybek et al. 2016). Portanto, o BLF pode induzir uma defesa eficaz contra diferentes cepas fúngicas, virais e bacterianas que podem afetar muitos animais aquáticos.

Na aquicultura, o BLF possui vários efeitos benéficos (Luna-Castro et al. 2022). Por exemplo, relatórios anteriores mostraram que o BLF poderia ser usado em dietas de peixes para aumentar a resistência contra várias doenças bacterianas causadas por várias cepas bacterianas, como Aeromonas hydrophilia em peixe-gato asiático (Clarias batrachus) (Kumari et al. 2003) e espécies de Streptococcus e Vibrio anguillarum em truta arco-íris (Oncorhynchus mykiss) (Sakai et al. 1993). O BLF também pode melhorar os índices de crescimento e tolerância ao estresse em diferentes espécies de peixes, como peixinho dourado (Carassius auratus) e linguado japonês (Paralychthys olivaceus) (Kakuta 1996, 1998; Yokoyama et al. 2006), e melhorar as respostas imunes (Anderson 1992), em várias espécies aquáticas como bagre asiático (Kumari et al. 2003), esturjão siberiano (Eslamloo et al. 2012) e truta arco-íris (Rahimnejad et al. 2012). Portanto, a aplicação de BLF na nutrição da aquicultura para melhorar o estado imunológico do peixe é relativamente importante para garantir a aquicultura livre de antibióticos (Yokoyama et al. 2019; Morshedi et al. 2020). No entanto, o uso de BLF em estratégias nutricionais pode ser afetado por fatores como espécie de peixe, dose, sistema de cultivo, dieta, condições ambientais e método de administração (Fernandes e Carter 2017).

O artigo publicado recentemente por Luna-Castro e coautores enfocou a eficácia do BLF na modulação da imunidade, condições de estresse e resistência a doenças bacterianas na aquicultura (Luna-Castro et al. 2022). No presente contexto, apresentaremos uma visão geral atualizada da caracterização, biodisponibilidade, metabolismo, absorção e entrega do BLF. Além disso, destacaremos os impactos potenciais da inclusão de BLF na nutrição de peixes com ênfase especial no crescimento, enzimas digestivas e saúde do epitélio intestinal. As funções biológicas do BLF, como efeito antibacteriano, antioxidante, anti-inflamatório, antiparasitário e imunomodulador, também foram descritas. As informações incluídas neste artigo seriam valiosas para estudos de pesquisa adicionais para melhorar a sustentabilidade da aquicultura.

Estrutura e recursos da lactoferrina

A lactoferrina (LF) é uma glicoproteína de 80 kD obtida do leite humano e de vaca e seus subprodutos (Superti 2020). O colostro tem cerca de sete vezes o LF encontrado no leite produzido por este último (Villavicencio et al. 2017). A LF pode estar presente em fluidos de vários tecidos e órgãos, como olhos, nariz, trato respiratório, trato gástrico e outros (Lönnerdal et al. 2020). Geralmente, é amplamente liberado das superfícies mucosas e desempenha funções importantes nas respostas imunes inatas (Franco et al. 2018). É produzido através das células epiteliais no úbere (glândulas mamárias) das vacas e é secretado diretamente no leite (Nakajima et al. 2008). Além disso, a prolactina modula a quantidade de LF produzida nas glândulas mamárias (García-Montoya et al. 2012).

BLF tem dois lóbulos homólogos (N e C) ou quatro domínios (N1 e N2, C1 e C2), com cada lóbulo ligando um ferro férrico (Fe3 mais) (Baker e Baker 2009; Bokkhim et al. 2013). A estrutura do BLF permite que ele transmita ferro para todas as células e controle a quantidade de ferro livre no sangue e nas secreções extracelulares (Sinha et al. 2013). A regulação do transporte de ferro em peixes é crucial no transporte de oxigênio e na respiração celular (Krewulak e Vogel 2008). Além disso, o BLF pode estar ligado a outros minerais, como Zn2 plus, Mn3 plus, Cu2 plus e Ce4 plus (Soboleva et al. 2019). Especificamente, o ferro ou outros íons ligados ao BLF podem ser destacados em níveis baixos de pH (pH<4) (Bokkhim et al. 2013). It was known that mineral absorption might differ across fish species due to changes in stomach acid secretion concentrations (Lall and Kaushik 2021). Thus, the capability of BLF to release minerals in the gastric tract under lower pH levels substantially enhanced the ability of the gastric tract to adsorb these minerals. Meanwhile, at the neutral pH level, it was found in the intestinal tract that BLF encompasses 15–20% iron, with 5% referred to as apo-BLF (Bokkhim et al. 2013).

A estrutura e as características químicas do BLF podem ser alteradas pela ligação do ferro (Bokkhim et al. 2013). LF1-11 (25 resíduos) e lactoferrina (posição 265–284) são os principais peptídeos funcionais derivados do BLF após a digestão estomacal (Hao et al. 2018). Outros peptídeos de base catiônica biologicamente ativos são encontrados nos locais 20–30, 17–31, 17–27 e 20–25 (Bokkhim et al. 2013; Hao et al. 2018). Ao mesmo tempo, descobriu-se que os peptídeos lactoferrina (265-284) e lactoferricina (17-30) são mais constantes à força iônica e têm mais atividades bactericidas (Baker e Baker 2009). As propriedades antibacterianas do BLF podem estar relacionadas à presença desses peptídeos catiônicos (Sinha et al. 2013). As propriedades biológicas gerais do BLF são descritas na Fig. 1, e sua função será investigada com mais profundidade ao longo do texto.

Biodisponibilidade, absorção, mecanismos biológicos e metabolismo do BLF

Em mamíferos, o BLF pode ser facilmente absorvido na corrente sanguínea e digerido no trato gastrointestinal (TGI) através da secreção biliar, atingindo um alto valor de pico 12 h após a administração oral (Harada et al. 1999). Em seres humanos, o LF dietético pode interagir rapidamente com o ferro e atingir muco e fluidos, resultando em aumento da atividade microbiostática (Sharma et al. 2017). O BLF administrado por via oral será extensivamente degradado em pequenas moléculas quando passar pelo GIT (Moreno-Expósito et al. 2018). Enquanto isso, várias funções do BLF são altamente suportadas pela integridade da estrutura da proteína, e sua digestão no GIT induz danos a vários desses recursos (Baker e Baker 2009). Para produzir fragmentos bioativos e realizar seus benefícios como parte de uma dieta, o LF deve ser protegido contra distúrbios do TGI (Superti 2020). Enquanto na aquicultura, dependendo do nível de inclusão de BLF nas dietas dos peixes, foi revelado que o BLF dietético estimula o desenvolvimento e a proliferação das células epiteliais intestinais (enterócitos) (Buccigrossi et al. 2007).

Ultimamente, numerosos estudos de pesquisa se concentraram em melhorar a biodisponibilidade oral de LF (Elzoghby et al. 2020), onde a formulação de estruturas de entrega de BLF foi contatada com várias moléculas. As abordagens geralmente aplicadas para proteger o BLF durante as fases de passagem oral e digestão gástrica dependem das seguintes características: (a) saturação de ferro, (b) microencapsulação de PEGuilação e (c) intensificadores de absorção (Yao et al. 2013, 2015). Recentemente, com o crescente uso da nanotecnologia em diferentes campos, o método de microencapsulação é frequentemente aplicado para atuar como um abrigo para BLF do processo de digestão pela enzima protease no TGI. Além da microencapsulação com carboidratos ou proteínas, os lipossomas também podem ajudar a evitar a degradação gástrica do BLF (Liu et al. 2013).

Quanto aos estimuladores de absorção, inúmeras moléculas podem transportar o BLF através das membranas biológicas. Por exemplo, a molécula de quitosana foi descrita para aumentar a adsorção de BLF através da cavidade intestinal, abrindo as junções intercelulares. Embora a quitosana ou seus derivados sejam pouco solúveis em pH ácido do estômago, a quitosana tem sido amplamente aplicada para uma variedade de propósitos de distribuição celular (Yao et al. 2013). Até agora, a PEGilação e a microencapsulação parecem ser os principais métodos eficazes para fornecer níveis mais elevados de BLF aos locais de absorção intestinal.

O muco é uma substância pegajosa e escorregadia que reveste as superfícies epiteliais dos peixes. O muco consiste em enzimas antimicrobianas, proteínas e água, tornando-se um componente fundamental das respostas imunes (Dash et al. 2018). O LF pode aumentar a absorção de ferro e outros nutrientes na superfície da mucosa do peixe, estimulando as secreções da mucosa (Teraguchi et al. 2004; Embleton et al. 2013). Esses autores descobriram que a atividade antimicrobiana do LF foi associada à sua capacidade de regular eficientemente a absorção de ferro na superfície corporal ou no intestino. Esse processo parece aumentar a defesa do organismo contra doenças infecciosas invasoras causadas por bactérias, vírus e fungos (Embleton et al. 2013). A capacidade do LF de se ligar a componentes importantes das bactérias G-ve, como (lipopolissacarídeos (LPS), porinas e proteínas da membrana externa) ou a parede celular das bactérias G mais ve pode explicar suas propriedades antibacterianas (Trybek et al. 2016). Além disso, quando ocorre uma infecção, os neutrófilos armazenam apo-LF dentro dos grânulos secundários para modular a síntese de citocinas pró-inflamatórias (Drago-Serrano et al. 2017).

Certos peptídeos, como lactoferrina e lactoferricina, têm uma poderosa ação defensiva. Eles têm efeitos antimicrobianos devido à sua hidrofobicidade e carga catiônica, tornando-os importantes moléculas anfipáticas (Bellamy et al. 1992). A lactoferricina mostra-se mais potente antifúngico e antibacteriano (Vorland et al. 1998), antimicrobiano (Flores-Villaseñor et al. 2010; Drago-Serrano et al. 2017), anticâncer (Gifford et al. 2005) e anti- atividades inflamatórias (Yan et al. 2013) do que o BLF intacto, enquanto a lactoferrina exibe uma propriedade antimicrobiana variada contra vários parasitas, bactérias, leveduras e vírus (Gifford et al. 2005; Yan et al. 2013).

Propriedades antibacterianas in vitro de BLF

As ações antibacterianas do BLF foram documentadas contra muitos patógenos (Actor et al. 2009). A atividade antimicrobiana do BLF pode resultar de (a) rompimento da parede celular das células bacterianas ou (b) aumento dos efeitos bactericidas pelo processo de fagocitose, que deve sua capacidade de aumentar a síntese da enzima peroxidase (Drago- Serrano et al. 2017).

Além disso, foi explicado que a capacidade do BLF de aumentar a morte bacteriana em peixes pode estar relacionada ao número substancialmente maior de neutrófilos infiltrados no baço e no fígado. Os neutrófilos inter-relacionados com os tecidos do fígado, como as células de Kupffer, podem desempenhar um papel crítico na remoção de bactérias. Tanto a lactoferrina quanto a lactoferricina têm potente atividade bactericida (Bolscher et al. 2009). LF revela atividades bacteriostáticas e bactericidas contra uma diversidade de micróbios (Niaz et al. 2019). O BLF pode se ligar ao ferro, privando-o do necessário para o crescimento de vários patógenos bacterianos, como Bacillus stearothermophilus, Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Bacillus subtilis, espécies de Salmonella e Shigella dysenteriae, representando um mediador antimicrobiano natural e eficaz (Niaz et al. 2019).

Benefícios e aplicações da lactoferrina bovina (BLF) na aquicultura

A Tabela 1 resume os efeitos biológicos do BLF na dieta sobre o desempenho de várias espécies de peixes e camarões de acordo com as informações publicadas.

Impactos do BLF no metabolismo do ferro em peixes

Devido à sua função vital no transporte de oxigênio e na respiração celular, o ferro é exigido por todos os vertebrados superiores e também pelos peixes (Eslamloo et al. 2012). É amplamente conhecido que o peptídeo hepcidina derivado do fígado regula a absorção de ferro na dieta e o transporte de ferro dos tecidos para o plasma (Raghuveer et al. 2002). Foi demonstrado que o LF tem uma afinidade 300- vezes maior para o ferro do que a transferrina sérica e sua capacidade potencial de armazenar ferro em uma faixa de pH mais ampla. Também pode influenciar a homeostase do ferro, aumentando a exportação de ferro do trato gástrico e melhorando o armazenamento de ferro na ferritina (de Vet e Van Gool 1974). Em peixes, verificou-se que a absorção de ferro do esturjão siberiano foi substancialmente influenciada em resposta à inclusão de BLF na dieta; assim, as concentrações plasmáticas de ferro em todos os grupos tratados com BLF diminuíram significativamente em comparação com os controles (Eslamloo et al. 2012). No mesmo contexto, os impactos do BLF na absorção de ferro do esturjão siberiano diminuíram ao aumentar o nível dietético de BLF para mais de 0,8 g/kg (Falahatkar et al. 2014). Além disso, a capacidade de ligação do ferro foi aumentada em peixes alimentados com uma dieta de 0,8 g BLF/kg (Eslamloo et al. 2012). Parece que a capacidade do BLF de aumentar a absorção de ferro depende da condição fisiológica do organismo, das condições aquáticas, dos impactos ambientais e dos níveis de ferro na dieta. Os relatórios estabelecidos sobre o efeito do BLF na absorção de ferro em peixes são restritos, e as conseqüências das investigações em mamíferos também são variadas.

Impactos do BLF no crescimento

Os relatórios mostraram que a aplicação dietética de BLF melhorou o crescimento, a taxa de eficiência alimentar, a conversão alimentar e o índice de eficiência protéica na tilápia do Nilo (Badawy e AlKenawy 2013). As diferenças entre as espécies de peixes podem contribuir para as diferenças nos resultados do BLF sobre o crescimento dos peixes. Kakuta (1996) também indicou que a suplementação dietética de BLF em um nível de 1 g/kg na dieta melhorou significativamente o crescimento do peixe dourado (Carassius auratus). Da mesma forma, descobriu-se que o robalo asiático alimentado com dietas fornecidas com dieta BLF 0,8 g/kg apresentou índices de crescimento aprimorados por meio da melhoria da eficiência alimentar e da taxa de crescimento (Morshedi et al. 2021).

Além disso, Pagheh et al. (2018) demonstraram que Pargo Prateado-Preto alimentado com 0,8 g de BLF por kg de ração teve maior melhora nos índices de crescimento e eficiência alimentar em comparação com 1,2 g de BLF /kg de dieta e grupos controle. Em várias outras espécies de peixes, também foi ilustrado que o BLF dietético pode aumentar as taxas de crescimento em várias espécies de peixes, como no salmão do Atlântico (Lygren et al. 1999), carpa comum (Kakuta 1998), linguado japonês (Yokoyama et al. 2005 ), garoupa manchada de laranja (Yokoyama et al. 2006), esturjão siberiano (Eslamloo et al. 2012) e tilápia do Nilo (Abdel-Wahab et al. 2021). Embora vários estudos tenham mostrado que o BLF dietético impacta positivamente os índices de crescimento em várias espécies de peixes, Falahatkar et al. (2014) declararam que a dieta BLF não influenciou o desempenho de crescimento do esturjão siberiano (Acipenser baeri).

No mesmo contexto, relatórios sugeriram que a relação entre o BLF e algumas outras moléculas na ração, como o ferro, pode influenciar a absorção do BLF e aumentar suas funções biológicas (Yokoyama et al. 2005). Além disso, os benefícios do BLF nos índices de crescimento podem estar relacionados com a capacidade do BLF de estimular as secreções de enzimas digestivas. Uma terceira hipótese apresentou que o BLF dietético melhorou a proliferação de enterócitos e protegeu a estrutura e a cripta das vilosidades intestinais (Li et al. 2014; Nguyen et al. 2013). No entanto, as hipóteses mencionadas acima, os mecanismos precisos de melhoria do desempenho de crescimento dos peixes por BLF dietético, ainda não estão claros.

Efeitos do BLF nas enzimas digestivas e na saúde do epitélio intestinal

Pouca informação foi relatada sobre os efeitos do BLF na saúde intestinal, microbiota e histomorfometria dos peixes tratados. Um estudo publicado anteriormente realizado por Morshedi et al. (2016) apresentaram que o BLF dietético não afeta as atividades das enzimas digestivas (protease, amilase e lipase) nem afeta a flora intestinal em Sobaity (Sparidentex hasta). No entanto, nas mesmas espécies de peixes, verificou-se que o tratamento combinado com BLF e Lactobacillus plantarum reforçou e manteve a integridade da mucosa intestinal, resultou no equilíbrio da borda em escova intestinal e aumentou os níveis de protease total e atividades de amilase na cavidade intestinal por inter-relacionado com receptores LF (Morshedi et al. 2020). Assim, esses pontos merecem investigações adicionais.

Efeitos do BLF nos índices hemato-bioquímicos

Marcadores hematológicos e bioquímicos séricos são ferramentas clínicas críticas para diagnosticar o estado geral de saúde dos peixes (Fazio 2019; Naiel et al. 2021a). Vários estudos relataram impactos consideráveis ​​do BLF em alguns índices bioquímicos do sangue de peixes, como proteínas sanguíneas, metabólitos séricos, índices sanguíneos e biomarcadores de estresse. Por exemplo, descobriu-se que a adição de BLF (800 mg/kg) às dietas de robalo asiático produziu níveis significativamente altos de albumina sérica (ALB) e níveis mais baixos de glicose (GLU) em comparação com aqueles no controle e 400 mg/kg de dieta ( Morshedi et al. 2021). Além disso, foi declarado que o BLF dietético sozinho ou combinado com nano-quitosana aumentou significativamente a função hepática por meio de atividades enzimáticas ALP, ALT e AST aumentadas em comparação com o grupo BLF livre (Abdel-Wahab et al. 2021). Em comparação com o controle, verificou-se que os peixes que receberam dietas suplementadas com BLF revelaram atividades de Na plus / K plus -ATPase branquiais significativamente superiores e quantidades baixas de cortisol plasmático (CORT) (Yokoyama et al. 2019).

No entanto, outro estudo mostrou que a adição de 800 ou 1200 mg de BLF /kg de dieta não induziu alterações significativas nas variáveis ​​hemato-imunológicas do peixe Pargo Prateado-Preto (Pagheh et al. 2018). Lateralmente, Hashem et al. (2022) explicaram que o BLF dietético (800 mg/kg) aumentou significativamente as contagens de hemácias e leucócitos totais de peixes tilápia. Essas melhorias nos parâmetros hematológicos podem ser atribuídas aos papéis dietéticos do BLF. O BLF, como uma glicoproteína de ligação ao ferro, pode restaurar os níveis de ferro nas dietas, o que pode, consequentemente, melhorar o estado de saúde dos peixes. Em pesquisas médicas em humanos, foi relatado anteriormente que o LF dietético poderia tratar a anemia por deficiência de ferro em seres humanos (Morton 2019) e aumentar o status de ferro de bebês e mulheres grávidas (Lönnerdal 2009). O BLF também fortaleceu a homeostase metabólica do ferro e impactou positivamente a hemoglobina e o estado de ferro dos bebês (Ke et al. 2015).

Os efeitos do BLF nas frações de proteína do sangue do peixe são controversos. Esmaeili et al. (2019) apresentaram que os níveis de proteína total (TP) e ALB foram aumentados em douradas que receberam uma dieta fornecida com um nível mais alto de BLF (1200 mg/kg de dieta). Pesquisa recém-publicada conduzida por Soliman et al. (2022) apresentaram que a dieta BLF (600 mg/kg de dieta por 30 dias) aumentou consideravelmente os níveis de proteína total (TP), globulina (GLO) e ALB em carpa prateada (Hypophthalmichthys molitrix). Diferentemente, outro estudo de pesquisa revelou que a inclusão de um nível mais alto de BLF nas dietas de tilápia do Nilo não influenciou perceptivelmente os índices bioquímicos séricos como as concentrações de TP, ALB e GLO (Abdel-Wahab et al. 2021). Da mesma forma, Eslamloo et al. (2012) afirmaram que os diferentes níveis de BLF na dieta não apresentaram alterações significativas na fração protéica sérica (TP, ALB e GLO) do esturjão siberiano. Em um estudo anterior, foi observado que não foram encontradas alterações nas concentrações séricas de TP de enguias japonesas que receberam dietas incorporadas apenas com BLF ou combinadas com vitamina C (Ren et al. 2007; Moradian et al. 2018) observou que havia sem influências substanciais de vários níveis de BLF na dieta em frações de proteína do sangue de peixes ciclídeos africanos. Essas inconsistências podem ser devidas a vários fatores, como alterações nas espécies de peixes, efeitos de dosagem, sistemas experimentais, etc. Assim, estudos adicionais adicionais, como estudos moleculares, são necessários para elucidar os fatores que levaram a essas diferenças.

De outro ponto de vista, vários relatos provaram a capacidade de dietas enriquecidas com BLF em aliviar os marcadores de estresse em várias espécies de peixes (Luna-Castro et al. 2022). O BLF influenciou positivamente os níveis sanguíneos de GLU e CORT em carpas (Cyprinus carpio) (Kakuta 1998). Além disso, a suplementação de BLF em dietas de carpa comum e linguado japonês no nível de 0,6 g por kg pode moderar os níveis plasmáticos de CORT dentro dos limites desejáveis ​​para resistência ao estresse de suporte (Hashem et al. 2022; Kakuta 1998; Yokoyama et al. 2005). Curiosamente, foi detectado um impacto significativamente positivo do BLF na resposta ao estresse, como os níveis de lactato e CORT do esturjão siberiano (Falahatkar et al. 2014). A partir dos achados mencionados acima, podemos concluir que o BLF dietético pode aumentar a tolerância ao estresse, perfil hematológico, funções hepáticas e funções renais de peixes tratados com possível aplicabilidade em dietas de peixes.

Propriedades antioxidantes do BLF

Os mecanismos enzimáticos de defesa antioxidante são importantes para combater o estresse oxidativo que ocorre a partir da superprodução de radicais livres e espécies reativas de oxigênio (ROS). Estudos mostraram que a administração de LF na dieta estava relacionada ao aumento da capacidade antioxidante de peixes saudáveis ​​(Lygren et al. 1999). A administração dietética de BLF e nanopartículas de quitosana melhorou significativamente os níveis das enzimas superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa S-transferase (GST) em tilápia do Nilo (Abdel-Wahab et al. 2021). No entanto, a suplementação dietética de BLF não afetou as atividades de CAT, GST e glutationa redutase (GSR) da dourada (Esmaeili et al. 2019). Enquanto Morshedi et al. (2021) sugeriram que a alta dose de BLF (800 mg/kg de dieta) reduziu significativamente a atividade hepática da CAT, enquanto uma dieta de 400 mg/kg melhorou a atividade da CAT no fígado do robalo asiático. Hashem et ai. (2022) demonstraram recentemente que dietas de tilápia do Nilo fornecidas com 800 mg de BLF/kg de dieta reduziram significativamente o MDA sérico e aumentaram significativamente a capacidade antioxidante total sérica (TAOC) após a infecção bacteriana. Em contraste, Pagheh et al. (2018) ilustrou que a adição dietética de BLF (800 ou 1200 mg/kg de dieta) não afetou os índices antioxidantes do fígado, incluindo SOD, CAT e TAOC de Pargo Prateado-Preto.

A capacidade antioxidante dos peixes que receberam BFL em suas dietas pode ser creditada pelas propriedades quelantes e de eliminação do BLF contra o estresse oxidativo. Os relatórios mostraram que as propriedades antioxidantes do BLF foram associadas à prevenção da peroxidação lipídica e da hemólise eritrocitária (Morshedi et al. 2021). Além disso, a administração de LF resultou em níveis intracelulares mais baixos de ERO, indicando sua capacidade de prevenir o estresse oxidativo (Hashem et al. 2022). Além disso, o LF tem capacidade de ligação de íons metálicos e pode impedir radicais hidroxila catalisados ​​por ferro por meio da reação de Fenton, que é considerada uma das principais fontes de ROS. Portanto, a função antioxidante do LF está provavelmente ligada à sua capacidade de eliminar o ferro e reduzir a produção de ERO (Esmaeili et al. 2019).

Efeitos do BLF na expressão de citocinas

As citocinas são moléculas sinalizadoras formadas por células imunes que aumentam o influxo de células fagocíticas para superar e destruir patógenos atacantes. Eles exibem uma função significativa na regulação da resposta imune do peixe. A interleucina 1 beta (IL-1 ), enquanto citoquina pró-inflamatória, revela um papel substancial na regulação dos processos inflamatórios e imunitários através de um contributo para o encorajamento da proliferação de macrófagos e linfócitos (Wang e Secombes 2013). Relatos mostraram que o BLF poderia diminuir o processo inflamatório em várias patologias. Sabe-se que o BLF pode suprimir diferentes agentes inflamatórios, como TNF e células CD4. Especificamente, o LF pode anexar e sequestrar lipopolissacarídeos, evitando a ativação da via pró-inflamatória, sepse e dano tecidual (Siqueiros-Cendón et al. 2014).

Na aquicultura, vários estudos foram publicados sobre os impactos do BLF dietético na expressão de citocinas. Por exemplo, a aplicação dietética de 0,1 por cento de BLF aumentou a expressão do gene IL-1 no rim de juvenis de truta arco-íris (Khuyen et al. 2017). Além disso, a suplementação de dietas com BLF sozinho ou com uma mistura com nano-quitosana suprimiu a expressão do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-) e a expressão regulada positivamente dos genes IL-1 em tilápia do Nilo (Abdel-Wahab et al . 2021). Pesquisas recém-publicadas em tilápia do Nilo provaram que dietas suplementadas com BLF produziram regulação negativa nos níveis de expressão de mRNA do receptor toll-like 9 (TLR9), TNF- , IL-21, IL-6, IL{{18} }, IFN- , IL-1 e caspase3 em comparação com os criados no grupo tratado com oxitetraciclina (Hashem et al. 2022). Esses autores sugeriram a tendência de downregulation desses indicadores inflamatórios na dieta alimentada com tilápia fornecida com 1,2 g BLF / kg de dieta em comparação com o grupo controle (Hashem et al. 2022).

Efeitos imunoestimulantes do BLF

Na era da indústria ecológica, o uso de estimulantes imunológicos naturais no setor de aquicultura para evitar doenças bacterianas é considerado uma nova abordagem positiva (Kumari et al. 2003; El-Saadony et al. 2021; Naiel et al. 2021b; Yilmaz e outros 2022). A pesquisa mostrou que o BLF é um dos elementos atrativos do leite bovino, que possui potentes efeitos imunoestimulantes (Niaz et al. 2019). LF que tem menos de 5 por cento de saturação de ferro é denominado "apo-lactoferrina" (apo-LF ou o ferro nativo livre), enquanto a lactoferrina saturada de ferro é denominada "holo-lactoferrina" (holo-LF) (Bokkhim et al. 2013). LF exibe potentes funções imunomoduladoras em mamíferos (Suzuki et al. 2005). BLF pode secretar mais citocinas anti-inflamatórias e respostas pró-inflamatórias robustas no intestino animal (Donovan 2016). Enquanto em peixes, a atividade imunoestimulante O BLF é facilitado pelo desencadeamento de imunidade não específica, que oferece defesa diante de uma ampla variedade de patógenos associados a peixes (Cecchini e Caputo 2009).

É bem reconhecido que a transcrição de genes associados ao sistema imunológico pode ser uma ferramenta benéfica para avaliar as respostas imunes em animais aquáticos (Alhoshy et al. 2022). A expressão aumentada de genes associados ao sistema imunológico em grupos de peixes alimentados com dietas fornecidas com BLF pode estar ligada à sua capacidade de estimular a produção de citocinas através de macrófagos e também aumentar a produção de macrófagos, granulócitos e neutrófilos (Sakai et al. 1993). A adição dietética de BLF estimulou mais visivelmente a transcrição de genes ligados ao sistema imunológico. O aumento da expressão dos genes associados ao sistema imunológico poderia elucidar o aumento da resistência em juvenis de truta arco-íris que foram previamente alimentados com dietas à base de BLF (Khuyen et al. 2017).

Também foi notado que as dietas à base de BLF aumentaram significativamente a secreção de muco e as atividades bactericidas séricas em esturjões siberianos. No entanto, outras peroxidases séricas, complemento hemolítico natural e concentrações totais de IgM não foram afetadas pela suplementação dietética de BLF (Eslamloo et al. 2012). Estudos de pesquisa publicados anteriormente demonstraram que o BLF dietético aumentou a atividade lisossômica em uma variedade de espécies de peixes, como bagre asiático (Kumari et al. 2003), tilápia do Nilo (El-Ashram e ElBoshy 2008), enguia japonesa (Ren et al. 2007) , truta arco-íris (Rahimnejad et al. 2012), esturjão siberiano (Eslamloo et al. 2012), peixe ciclídeo africano (Moradian et al. 2018), pargo prateado (Pagheh et al. 2018) e pargo albacora (Esmaeili et al . 2019) e robalo asiático (Morshedi et al. 2021; Yokoyama et al. 2019) descobriram que peixes alimentados com 1 de 2 g/kg de dieta de BLF exibiram um nível superior de atividade LYZ no muco do que o grupo controle. Recentemente, Abdel-Wahab et al. (2021) descreveram que a atividade LYZ sérica foi aumentada em tilápia do Nilo alimentada com BLF, enquanto os níveis mais altos foram observados no grupo de peixes alimentados com uma combinação de BFL e nanopartículas de quitosana.

Em peixes de tilápia, as variáveis ​​imunológicas como IgM e IgG foram significativamente aumentadas pela inclusão dietética de 0.8 ou 1,2 g/kg BLF (Hashem et al. 2022). Inversamente, Welker et al. (2007) demonstraram que a suplementação com BLF não influenciou os níveis séricos de LYZ em dietas para tilápia do Nilo. Além disso, os valores da atividade LYZ em douradas alimentadas com BLF não apresentaram flutuações substanciais em comparação com os grupos prebiótico e controle (Morshedi et al. 2020). Essas inconsistências na literatura podem estar relacionadas a fatores como doses de BLF, qualidade da água, condições experimentais, espécies de peixes e atividades de pepsina no estômago dos peixes, que podem afetar sua capacidade de digerir o BLF no lúmen intestinal, afetando assim a disponibilidade biológica de BLF.

Um artigo publicado recentemente por Soliman e coautores mostrou que o BLF dietético aumentou significativamente a imunidade mediada por células na carpa prateada (Soliman et al. 2022). Esses autores descobriram que o BLF dietético aumentou significativamente a porcentagem de linfócitos e monócitos, a capacidade fagocítica (índice fagocítico e atividade fagocítica) e o número de linfócitos no intestino e macrófagos no fígado, pâncreas e baço da carpa prateada (Soliman et al. 2022 ). Em camarão, um estudo publicado anteriormente também mostrou que dietas fornecidas com BLF a uma taxa de dose de 100 mg/kg de dieta por sete dias induziram um aumento significativo nos títulos de aglutinação contra A. hydrophila e na atividade da enzima fenoloxidase em Macrobrachium rosenbergii (Chand et al. 2006).

Papéis do BLF para aumentar a resistência contra infecções bacterianas

Foi revisado que o BLF pode estimular o sistema imunológico do peixe e aumentar a resistência a doenças após o desafio bacteriano (Luna-Castro et al. 2022). Relatórios mostraram que a aplicação dietética de BLF pode modificar a imunidade da mucosa intestinal, portanto, pode ajudar a aumentar a resistência contra infecções bacterianas (Taherah 2021). No mesmo sentido, a aplicação de BLF nas dietas de bagres asiáticos (Clarias batrachus) melhorou significativamente a capacidade de sobrevivência após o desafio com a bactéria A. hydrophila em comparação com peixes não suplementados com BLF (Kumari et al. 2003). Da mesma forma, foi relatado que o BLF aumentou a resistência contra infecções bacterianas em várias espécies de peixes, como Edwardsiella ictaluri em bagre do canal (Welker et al. 2010), Streptococcus agalactiae em tilápia híbrida (O. nilotica × O. mossambicus) (Wang et al. 2013), A. salmonicida chromogens em truta arco-íris (Khuyen et al. 2017), V.harveyi em albacora (Esmaeili et al. 2019) e, recentemente, V. vulnificus em carpa prateada (Hypophthalmichthys molitrix) (Soliman et al. 2022). Além disso, em espécies de camarão, verificou-se que o LF dietético aumentou significativamente a resistência a doenças de Macrobrachium rosenbergii e as taxas de sobrevivência após o desafio de A. hydrophila (Chand et al. 2006).

Um relatório anterior mostrou que as propriedades antibacterianas in vivo do BLF podem ser atribuídas à atividade antimicrobiana do BLF por meio da promoção do ferro essencial para o crescimento bacteriano, o que levará à supressão do crescimento bacteriano (González-Chávez et al. 2009) . No mesmo sentido, verificou-se que o BLF dietético aumentou a resistência contra infecções bacterianas de tilápias do Nilo, como Streptococcus iniae (Welker et al. 2007) e, recentemente, A. veronii (Hashem et al. 2022). Ultimamente, também foi descoberto que a tilápia do Nilo que recebeu dietas enriquecidas com quantidades graduais de BLF sozinhas ou combinadas com nanopartículas de quitosana tiveram valores percentuais de sobrevivência consideravelmente maiores após a infecção experimental com A. hydrophila quando comparados ao grupo controle (Abdel-Wahab et al. 2021).

Propriedades antiparasitárias do BLF

Nos estudos realizados em medicina humana, foi sugerido que as propriedades antiparasitárias do BLF parecem estar ligadas à interferência na hemostasia do ferro de Pneumocystis carinii (Cirioni et al. 2000), ou às vezes, o BLF é representado como um doador de ferro em outros parasitas, como Tritrichomonas foetus (Giansanti et al. 2013). Estudos conduzidos nos ensaios in vitro revelaram que o LF tem uma atividade verificável em relação a fungos patogênicos humanos, como diferentes espécies de Candida, e pode suprimir o crescimento de Plasmodium berghei (Larkins 2005). A Figura 2 representa as atividades antiparasitárias propostas de BLF.

Em peixes, foi proposto que a inclusão de BLF na dieta tem impactos positivos contra diferentes ectoparasitas, como Ichthyophthirius multifiliis e Cryptocaryon irritans, que infectam as superfícies corporais dos peixes (Kakuta 1996, 1998). Também melhora a secreção de muco da pele, a atividade de LYZ e as atividades de lectina em dourada (Kakuta 1996) e garoupa manchada de laranja (Epinephelus coioides) (Yokoyama et al. 2006). Ultimamente, observou-se que os gorilas Neobenedenia alimentados com uma dieta enriquecida com 1 g/kg BLF tinham menos parasitas do que aqueles fornecidos na dieta controle (Yokoyama et al. 2019). Além disso, esses autores também verificaram que o número de parasitas por unidade de área da superfície corporal dos peixes foi inferior nos peixes que receberam dieta BLF do que no grupo controle. A aplicação dietética de BLF aumentou as atividades de lectina no muco dérmico e pode remover a chance de ligação do patógeno recombinante ao corpo do peixe. Como se sabe, a lectina é reconhecida como o principal fator associado à atividade antiparasitária da superfície corporal dos peixes. Também foi indicado que a atividade da lisozima no muco da pele foi visivelmente aumentada em peixes que receberam BLF. Esse aumento da atividade da lisozima foi relacionado a uma baixa taxa de infecção por N. girlie (Yokoyama et al. 2019)

Conclusões e perspectiva

Este artigo descreveu os usos potenciais do BLF como aditivo alimentar na aquicultura. Também destacou os efeitos proeminentes do BLF dietético nos índices de crescimento, enzimas digestivas, eficiência alimentar, metabolismo do ferro, metabólitos sanguíneos, imunidade, resistência a doenças, status antioxidante e expressão de respostas pró-inflamatórias em peixes e camarões tratados. Com base na literatura citada, o BLF pode ser utilizado como alternativa à aplicação de antibióticos. Além disso, pode ser usado como suplemento alimentar para reduzir os impactos negativos de condições estressantes que afetam peixes e camarões. Essas funções podem estar relacionadas com suas potenciais atividades antimicrobianas, anti-inflamatórias, antiparasitárias e antivirais. Embora as mencionadas acima sejam atividades biológicas vitais do BLF, os mecanismos reais do BLF para melhorar a saúde dos peixes ainda requerem investigações adicionais e estudos de pesquisa.

Contribuição do autor

Todos os autores contribuíram igualmente para a conceituação, implementação e resultados deste trabalho de pesquisa apresentado neste artigo.

Financiamento Financiamento de acesso aberto fornecido pela Autoridade de Financiamento de Ciência, Tecnologia e Inovação (STDF) em cooperação com o Banco Egípcio de Conhecimento (EKB)

Disponibilidade de código

Não aplicável.

Disponibilidade de Dados

Os autores confirmam que os dados que apóiam as descobertas deste estudo estão disponíveis mediante solicitação razoável do autor correspondente.

Declarações

Consentimento para publicação

Os autores aprovam o processamento deste artigo para publicação.

Interesses competitivos

Nenhum.

Aprovação ética

Não haverá exigência de aprovação ética, uma vez que os dados de estudos publicados anteriormente nos quais a permissão informada foi recebida pelos investigadores primários seriam acessados ​​e analisados.

Acesso livre

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