O papel das células Th17/IL-17A na DA, DP, ELA e a terapia estratégica direcionada à IL-17A Parte 2

Interação com A

Os peptídeos A insolúveis podem promover a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, resultando na estimulação de células T17 e na produção de IL -17 (75, 78). Um estudo anterior desenvolveu células T17 Tef reativas a A e as transferiu adotivamente para amiloide camundongos transgênicos com DA proteína precursora/presenilina1 (APP/PS1); o resultado mostrou que as células T17 Tefs específicas de A desempenham um papel como perpetradoras de doenças (79).

O oxigênio reativo e o nitrogênio são duas substâncias importantes em nosso corpo que podem afetar nossa memória. Embora estas duas substâncias sejam facilmente mal interpretadas como substâncias nocivas, elas trazem muitos benefícios para o nosso corpo.

O oxigênio reativo é uma substância química em nosso corpo que pode prevenir danos celulares por meio de reações de oxidação. Embora a produção excessiva de oxigênio reativo possa ter alguns efeitos negativos em nosso corpo, uma quantidade moderada de oxigênio reativo também pode estimular o metabolismo das células cerebrais e melhorar a memória das pessoas.

O nitrogênio é outra substância importante em nosso corpo, encontrada principalmente em vegetais, frutas e carne. Estudos demonstraram que o nitrogênio tem um bom efeito protetor sobre a função do fígado e dos rins do corpo humano e pode melhorar a memória das pessoas.

Portanto, se quisermos melhorar nossa memória, precisamos prestar atenção em manter uma ingestão moderada de oxigênio e nitrogênio reativos. Podemos melhorar nossa memória comendo alguns alimentos ricos em nitrogênio, como algas marinhas, chá verde, leite fresco e ovos. Ao mesmo tempo, o exercício moderado e o ajuste do tempo de trabalho e descanso também podem estimular o metabolismo das células cerebrais e melhorar a memória das pessoas.

Em resumo, o oxigênio e o nitrogênio reativos têm um grande impacto na memória das pessoas. Se prestarmos atenção em manter uma ingestão moderada e bons hábitos de vida, poderemos ter um corpo mais saudável e uma memória melhor. Pode-se observar que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. O efeito do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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No modelo de rato gerado pela injeção de A, o nível de IL-17 foi aumentado tanto na circulação quanto no LCR e também foi correlacionado com o declínio da função cognitiva, indicando que o equilíbrio T17/Tregs foi interrompido na DA [80].

Da mesma forma, a injeção intraperitoneal de lipopolissacarídeo (LPS) em camundongos transgênicos (Tg2576), que produz superprodução de A humano e desenvolve placas, aumentou oito citocinas, incluindo IL-17A [81].

Em um modelo de camundongo com DA, foi demonstrado que os agregados A medeiam o recrutamento de neutrófilos no SNC. Os efeitos da IL-17A na patogênese da DA estão altamente relacionados à atração de neutrófilos e à estimulação da função dos neutrófilos [82].

Descobriu-se que neutrófilos estavam presentes em áreas com depósitos de A, e esse extravasamento poderia levar à amplificação da entrada de neutrófilos no SNC e à produção de IL -17 [3]. Estudos in vitro mostraram que a IL-17A desempenhou um papel na promoção da autofagia neuronal e na indução da neurodegeneração [83].

Um estudo anterior testou o efeito terapêutico do salidrosídeo (SAL), um composto glicosídeo fenilpropanóide derivado de ervas, na cepa 8 propensa a camundongos com senescência acelerada (SAMP8), que é um modelo de camundongo confiável e estável da cepa AD, um modelo de camundongo confiável e estável de AD.

Os resultados mostraram que o SAL diminuiu os níveis de IL{0}}A na circulação periférica e aliviou o comprometimento da memória dependente do hipocampo [84].

Ativação da microglia

Foi demonstrado que a exposição da microglia à IL-17A levou à ativação e ao aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias [65]. In vitro, o estudo também mostrou que a ativação da microglia dependente de TLR poderia polarizar as células T δ em direção às células IL -17+ δT neurotóxicas (85).

Foi demonstrado que as bactérias periodontais são capazes de induzir o -42acúmulo de A e a expressão de IL-17 no córtex; A expressão de IL-17 na microglia foi correlacionada negativamente com a latência do teste de memória e positivamente correlacionada com o acúmulo de A -42 [86].

Interrupção do BBB

IL-17A pode interromper a integridade da BBB, reduzindo as moléculas de junções apertadas (TJ) da BBB e interrompendo o equilíbrio oxidante-antioxidante [61, 62].

As células endoteliais da BBB podem expressar receptores de IL-17A, e a ligação de IL-17A aos receptores pode causar a interrupção do TJ [63] e regular negativamente a expressão das moléculas de TJ [62].

O bloqueio de L-17A poderia reduzir a interrupção do BBB e reverter a diminuição das moléculas TJ [64]. Zhang et al. construíram um modelo de rato com DA por injeção intratecal do peptídeo A -42 e descobriram que as células T17 entraram no SNC com a ruptura da BBB e os níveis de IL -17 e ROR t foram aumentados no hipocampo, LCR e soro [87].

Com a interrupção da integridade da BBB, mais neutrófilos e células T17 migrarão para o parênquima cerebral, levando a mais produção de IL-17A e disfunção neuronal mais grave [75, 78].

Neuroinflamação sistêmica

Em um modelo de camundongo transgênico de DA, a ativação de linfócitos T e B foi aumentada [88], e esses linfócitos poderiam produzir altos níveis de IL -2, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), fator de necrose tumoral alfa (TNF-), e IL-17, que apontou para a polarização T17 [88].

Em pacientes com DA, o número de linfócitos T CD4+ e CD8+ aumentou no endotélio vascular e no parênquima cerebral [89].

A produção de citocina IL relacionada a T17-foi aumentada e a expressão do fator de transcrição T17ROR t foi regulada positivamente em linfócitos ingênuos obtidos de pacientes com DA [90].

Em pacientes com DA, descobriu-se que as células CD3+CD8−IL-17A+interferon-gama (IFN-)−T17 circulantes estavam aumentadas, indicando que o sistema imunológico adaptativo está relacionado a alterações neuropatológicas na DA [91] . Em um modelo animal, a injeção de LPS em ratos machos Sprague-Dawley (SD) aumentou a expressão de IL-17A no soro e no hipocampo [65].

Foi relatado que a vigilância imunológica inadequada no intestino [92] ou infecção respiratória [93] poderia induzir maior produção de IL17A no SNC, o que resultaria na deposição de A. No entanto, pode haver sequências opostas de eventos. A deposição de A e a depuração inadequada de A estimulariam os receptores das células imunes inatas, promoveriam a produção de IL -17 e induziriam a patogênese da DA.

Em um camundongo APΔE9 transgênico duplo com A superproduzido, uma frequência mais alta de CD4+ IL-17a e células T secretoras de IFN foi revelada no cérebro, indicando que a infiltração de células T pode estar associada ao estado neuroinflamatório em DC [94].

Em pacientes com DA, descobriu-se que a progressão do comprometimento cognitivo está relacionada às células T17 e à fosfatase associada à via da quinase N-terminal (JNK) c-Jun (JKAP), esta última desempenhando um papel fundamental na regulação da inflamação e das respostas imunes; As células JKAP e T17 foram desreguladas e inter-correlacionadas na DA (95). Alguns compostos de plantas poderiam reduzir a neuroinflamação associada na DA.

Por exemplo, descobriu-se que a acidalfa-glucosidase (GAA), um tipo de triterpenóide do tipo lanostano isolado de Ganoderma lucidum, tem um efeito neuroinflamatório aliviador em camundongos com DA, regulando o desequilíbrio do eixo T17/Tregs (96).

OMT, um componente alcalóide extraído da raiz de Sophora flavescent Ait, pode reduzir o nível de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, IL-1, TNF- e IL-17A em camundongos com DA [ 97].

As cavalactonas, extraídas do rizoma e das raízes da kava, podem diminuir a microgliose, astrogliose e a secreção das citocinas pró-inflamatórias TNF- e IL-17A e atenuar o declínio da memória de longo prazo de camundongos APP/Psen1 (98).

Terapia estratégica visando IL-17A

Em um modelo de camundongo com DA, a administração de anticorpo anti-IL-17A para bloquear a geração IL-17A poderia diminuir a neuroinflamação induzida pela injeção de A -42, reduzir a neurodegeneração neuronal e melhorar o comprometimento cognitivo dos camundongos [66].

Em ratos SD machos injetados intraperitonealmente com LPS, o uso de anticorpos neutralizantes de IL-17A inibiu a expressão de APP e da enzima de clivagem de APP Betasite 1 (BACE1) e preveniu a expressão de TNF-, IL-6, e proteínas inflamatórias, indicando o papel do anti-IL-17Uma estratégia no tratamento da neuroinflamação induzida pela endotoxemia e da disfunção cognitiva [65].

Os anticorpos anti-IL-17A também podem interferir na infiltração de neutrófilos no SNC e inibir a progressão da DA [99]. Foi proposto que uma vacina desejável contra a DA deveria ser eficaz na inibição das respostas imunes T17/IL-17A à deposição de A com o objetivo de limitar a neuroinflamação na neurodegeneração [100].

Uma revisão sistêmica relatou que nenhum dos medicamentos atuais para DA é projetado especificamente para atingir o equilíbrio desregulado no eixo T17/Treg, indicando que futuras abordagens terapêuticas devem considerar especificamente a inibição de CD4+ T17 na DA [101].

No entanto, um papel protetor de IL-17A também foi indicado em um modelo animal de DA, e a superexpressão de IL-17A intracranianamente poderia reduzir a angiopatia amilóide cerebral, melhorar o metabolismo da glicose, diminuir os níveis de A solúvel no hipocampo e no LCR, aliviar a ansiedade e melhorar os déficits de aprendizagem [102]. Além disso, camundongos ICR injetados com IL-17 poderiam melhorar o aprendizado espacial, indicando um papel complexo da IL-17 na regulação da neurogênese adulta (103).

Essas descobertas mencionadas acima indicam que o papel da IL-17A na DA é complicado, podendo mudar de um papel protetor para um papel patogênico, dependendo do estado da doença.

Células Th17 e IL-17A na DP

A DP é a segunda doença neurodegenerativa mais comum depois da DA, caracterizada pela degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos (DA) dentro da pars compacta substantianigra (SNpc) no mesencéfalo, pela formação de corpos de Lewy com a-sinucleína agregada em inclusões intracelulares e pela presença de neuroinflamação [104–109].

Na DP, as células T17 foram avaliadas usando marcadores de superfície ou coloração intracelular de IL-17. O primeiro encontrou células T17 semelhantes ou mesmo reduzidas em pacientes com DP [110–112], enquanto o último relatou aumento de células T17 em pacientes com DP ou nenhuma diferença nas células T17 entre pacientes com DP e indivíduos saudáveis ​​[67, 113–116]. Portanto, os resultados de diferentes estudos relativos à frequência de T17 entre pacientes com DP e controles foram contraditórios, mas os estudos publicados relataram consistentemente um aumento na frequência de células produtoras de IL-17-em pacientes com DP [117].

No entanto, alguns estudos relataram níveis plasmáticos diminuídos de IL-17A em pacientes com DP [118, 119].

Interação com a-sinucleína

Em um modelo de camundongo de PD com poro de transição de permeabilidade mitocondrial (MPTP), a estimulação de células T17 com a-sinucleína pode causar morte de células neuronais na substância negra (SN) (119).

Liu et al. usou exossomo modificado por peptídeo (EXO) de glicoproteína do vírus da raiva (RVG) curcumina / ácido fenilborônico-poli (2- (dimetilamino) etil acrilato) nanopartícula / pequeno RNA interferente direcionado a SNCA (REXO-C / ANP / S), um nano-eliminador para limpeza de agregados de sinucleína em neurônios, como uma plataforma para tratamento de DP, e eles descobriram que REXO-C/ANP/Scould alcançar a limpeza da ativação imunológica inibindo T17 e aumentando Treg para regular o sistema imunológico em camundongos com DP (120).

Envolvimento de células imunes periféricas

O envolvimento de células imunes periféricas [121] foi relatado em pacientes com DP [122].

Um estudo anterior descobriu que a deficiência global ou específica do receptor de dopamina 2 de células T CD4+ (DRD2) poderia exacerbar a neurodegeneração dopaminérgica induzida por MPTP e a despolarização de células T CD4+ em direção aos fenótipos T17 pró-inflamatórios, indicando que DRD2 expressou nas células T CD4+é protetora contra a neuroinflamação e o desenvolvimento de uma estratégia terapêutica de estimulação do DRD2 pode ser promissor para a melhoria da resposta inflamatória T17-na DP (123).

Análises in vitro mostraram um aumento de cerca de três vezes na frequência de células T17, um fenótipo favorecido pela sinalização3-DRD, em células T CD4+ ativadas ex vivo obtidas de pacientes com DP, indicando que a sinalização3-DRD em linfócitos desempenha um papel relevante no favorecimento do desenvolvimento da DP, e o antagonismo seletivo de DRD3-em linfócitos T CD4+ pode exercer um efeito terapêutico na DP [124].

Foi relatado que a vitamina D inibe a produção de IL-17 e IFN- e promove a diferenciação e função de Treg em células T de roedores e humanas [125–127].

Os benefícios induzidos pela vitamina D na DP podem depender parcialmente de seus efeitos imunológicos nas células T17 e Treg (117), mas são necessários mais estudos para verificar a contribuição exata da vitamina D na modulação de T17 e Treg na DP.

Efeitos neurotóxicos

Em modelos celulares de DP, a cocultura de células T17 com neurônios tratados com MPTP poderia exacerbar a morte celular neuronal (68, 128).

Sommer et al. mostraram que as células T17 obtidas de pacientes com DP induziram morte neuronal no mesencéfalo, indicando o efeito neurotóxico das células T17 na DP [67], e essa neurotoxicidade das células T17 foi impulsionada por IL derivada de células T -17, IL regulada positivamente {{6 }}R, ativação do fator nuclear kappa-B (NFκB) a jusante, bem como antígeno associado à função linfocitária-1/molécula de adesão intercelular-1(LFA-1/ICAM-1) sistema [67, 119].

Além disso, o resgate da morte neuronal mediada por T17-poderia ser alcançado bloqueando ICAM-1 e IL-17R, ou bloqueando LFA-1 e IL-17 em T17 células com anticorpos-17anti-IL, nos direciona para novos alvos imunoterapêuticos potenciais para DP [67, 119].

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