O papel das vias descendentes serotoninérgicas e noradrenérgicas no funcionamento cognitivo baseado no desempenho em repouso e em resposta ao exercício em pessoas com distúrbios crônicos associados ao chicote: um estudo cruzado randomizado e controlado, parte 2

3.4. O efeito de uma dose única de um ISRS ou NRI seletivo no desempenho cognitivo em resposta ao exercício aeróbico submáximo em pessoas com CWAD

Based on the interaction effects, no significant differences were revealed between the medication conditions (no medication, Citalopram, Atomoxetine) on cognitive performance in response to a bout of acute submaximal aerobic exercise in people with CWAD (p>{{0}}.05). No entanto, ao realizar comparações pareadas (exercício submáximo pré-pós) dentro de cada condição de medicação, melhorias significativas na atenção seletiva para o tempo de reação de Stroop incongruente (p=0.025, d=− 0,70) e tempo de reação de escolha para tempo de reação de Stroop congruente (p=0,018, d=−0,92) e categoria (p=0,012,d=−0,65 ) foram encontrados após o exercício para a condição sem medicação (Figura 3; estatísticas detalhadas apresentadas na Tabela 4).

Cistanche pode atuar como um antifadiga e intensificador de resistência, e estudos experimentais mostraram que a decocção de Cistanche tubulosa pode proteger eficazmente os hepatócitos do fígado e as células endoteliais danificadas em camundongos nadadores com peso, regular positivamente a expressão de NOS3 e promover o glicogênio hepático síntese, exercendo assim eficácia anti-fadiga. O extrato de Cistanche tubulosa rico em glicosídeo feniletanóide pode reduzir significativamente os níveis séricos de creatina quinase, lactato desidrogenase e lactato, e aumentar os níveis de hemoglobina (HB) e glicose em camundongos ICR, e isso pode desempenhar um papel anti-fadiga, diminuindo o dano muscular e retardar o enriquecimento de ácido láctico para armazenamento de energia em ratos. Os comprimidos compostos de Cistanche Tubulosa prolongaram significativamente o tempo de natação com suporte de peso, aumentaram a reserva de glicogênio hepático e diminuíram o nível de uréia sérica após o exercício em camundongos, mostrando seu efeito antifadiga. A decocção de Cistanchis pode melhorar a resistência e acelerar a eliminação da fadiga em ratos que se exercitam, e também pode reduzir a elevação da creatina quinase sérica após o exercício de carga e manter a ultraestrutura do músculo esquelético dos ratos normal após o exercício, o que indica que tem os efeitos de aumentar a força física e anti-fadiga. Cistanchis também prolongou significativamente o tempo de sobrevivência de ratos envenenados por nitrito e aumentou a tolerância contra a hipóxia e a fadiga.

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Em contraste, após a ingestão de Citalopram ou Atomoxetina, tanto a atenção seletiva quanto a sustentada pioraram significativamente, e o tempo de reação simples (PVT) aumentou significativamente após o exercício (p<0.05) (Figures 3 and 4; Table 4). More specifically, people with CWAD showed significantly decreased accuracy in Stroop reaction time incongruent after the submaximal exercise bout on the Atomoxetine assessment day (p=0.030, d=−0.50). Additionally, participants showed a significantly higher number of lapses during the PVT after exercise compared to the pre-exercise result on the Atomoxetine assessment day (p=0.034,  d=0.64) (Figure 4). After intake of Citalopram, Stroop accuracy negative priming significantly worsened after the aerobic exercise (p=0.015, d=−0.65) (Figure 3). Furthermore, after Citalopram intake, simple reaction time significantly increased postexercise, thus sustained attention worsened (p = 0.021, d = 0.53) (Figure 4).

4. Discussão

Este estudo inovador investigou os efeitos de uma dose única de um ISRS e de um NRI seletivo no desempenho cognitivo em repouso e em resposta ao exercício em pessoas com CWAD. Em repouso, a ingestão de dose única de Atomoxetina teve influência positiva nos resultados da tarefa Stroop de apenas uma condição, diminuindo o tempo de reação de escolha durante a condição congruente de Stroop comparado ao tempo de reação congruente de Stroop medido sem ingestão de Atomoxetina (pequeno tamanho do efeito). A última descoberta de atenção seletiva melhorada está de acordo com a nossa hipótese. No entanto, a atomoxetina não teve efeito isolado significativo em todas as outras variáveis ​​de desempenho cognitivo em pessoas com CWAD. Além disso, não foram demonstrados efeitos significativos de uma dose única de citalopram no funcionamento cognitivo em repouso em pessoas com CWAD. Vale ressaltar que os possíveis efeitos colaterais relatados de ambos os medicamentos que podem influenciar a cognição são sonolência, problemas de sono e fadiga [65]. No entanto, uma dose aguda de citalopram ou atomoxetina não piorou o desempenho cognitivo em repouso em pessoas com CWAD em comparação com a condição sem medicação. Além disso, os níveis de fadiga foram semelhantes em todos os dias de avaliação.

Pode ser possível que a ativação da transmissão noradrenérgica pré-exercício e o subsequente aumento da disponibilidade de norepinefrina após o uso da Atomoxetina tenham aumentado a atenção seletiva, mas são necessários mais trabalhos nesta área. A ingestão de citalopram não teve efeito isolado significativo no desempenho cognitivo, conforme observado em pessoas saudáveis ​​[46,66,67].

Este estudo fornece a nova visão de que os efeitos positivos de uma sessão de exercício aeróbico agudo na atenção seletiva e no tempo de reação de escolha (tamanhos de efeito médio a grande) só poderiam ser detectados quando nenhum ISRS ou NRI seletivo foi tomado por pessoas com CWAD. Além disso, os sintomas da DVA, como dor (com base em nosso estudo anterior [9]) e fadiga, não foram exacerbados imediatamente ou 24 horas após o exercício.

Uma influência positiva do exercício aeróbio agudo no funcionamento cognitivo foi, por um lado, hipotetizada porque isto foi demonstrado em pacientes com síndrome de fadiga crônica [68] e pessoas saudáveis ​​[35,36]. Além disso, há evidências disponíveis em várias condições de dor crônica de que a terapia com exercícios tem um efeito positivo no funcionamento cognitivo [69–73]. Por outro lado, existem algumas evidências de piora dos sintomas após esforço físico em mulheres com CWAD [18]. No entanto, num estudo recente, os pacientes com CWAD não perceberam aumento da sensibilidade à dor após exercício aeróbico [74].

Presume-se que os mecanismos que poderiam explicar os efeitos benéficos observados do exercício aeróbico agudo no funcionamento cognitivo sejam impulsionados pelas respostas fisiológicas ao exercício. Essas respostas compreendem alterações na frequência cardíaca e nas catecolaminas plasmáticas, níveis aumentados de fatores de crescimento, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) [35], e neurotransmissores cerebrais, como norepinefrina, serotonina e dopamina, mediando o aumento da cognição induzido pelo exercício. [33,34].

A ingestão de uma dose única de Atomoxetina resultou em piora do tempo de reação de precisão de Stroop incongruente e mais erros de omissão durante o PVT em resposta à sessão de exercício agudo (tamanho de efeito médio). Da mesma forma, uma dose única de citalopram resultou numa piora do tempo de reação de precisão de Stroop (priming negativo) e deu origem a uma diminuição da atenção sustentada após o exercício em comparação com a condição pré-exercício (tamanho de efeito médio). Os últimos resultados não estão de acordo com nossas hipóteses. Como as alterações, por exemplo, nos níveis de BDNF, serotonina e norepinefrina em resposta ao desempenho do exercício não foram medidas, não podemos afirmar quais mecanismos foram responsáveis ​​pelas alterações observadas no funcionamento cognitivo após o exercício.

Possivelmente, o aumento agudo dos níveis de serotonina e noradrenalina no cérebro, induzido por medicação, teve uma influência negativa no efeito mediador dessas monoaminas no desempenho cognitivo em resposta ao exercício. Por outro lado, pode ser que a dose aguda única de ambos os fármacos de ação central não tenha sido adequada para ativar com sucesso as vias descendentes serotoninérgicas e noradrenérgicas em resposta ao exercício e, portanto, para obter efeitos positivos na cognição pós-exercício. Portanto, o presente estudo tem implicações clínicas limitadas. Pode-se concluir que os médicos são aconselhados a não usar doses únicas de citalopram ou atomoxetina para melhorar o desempenho cognitivo em repouso ou em resposta ao exercício em pessoas com CWAD.

Limitações e recomendações para pesquisas futuras

As seguintes limitações devem ser levadas em consideração. Como não conseguimos demonstrar efeitos de interação significativos, e um tamanho de amostra pequeno aumenta o risco de cometer um erro tipo II, são necessárias mais pesquisas com um tamanho de amostra maior antes que conclusões firmes possam ser tiradas.

Este estudo investigou apenas os efeitos de uma dose única de citalopram e atomoxetina em pessoas com CWAD. Para garantir as concentrações máximas no momento do teste, todos os participantes foram instruídos a tomar Citalopram (20 mg por via oral; Citalopram Sandoz®) por quatro horas e Atomoxetina (40 mg por via oral; Strattera®) por uma hora e meia, respectivamente, antes do início agendado da consulta [41,42]. No entanto, as pessoas com dor crônica geralmente tomam esses medicamentos por um longo período. Talvez esses medicamentos devam ser tomados por um período mais longo antes de exercerem efeitos positivos na influência que o exercício exerce no funcionamento cognitivo. Na verdade, o início de ação do citalopram para a depressão é de aproximadamente 1 a 4 semanas, e a resposta completa pode levar 8 a 12 semanas após o início. Trabalhos futuros devem examinar se a administração prolongada de citalopram tem efeitos diferentes, como observado aqui. Além disso, este ensaio não é controlado por placebo. Não incluímos uma condição com medicação placebo que poderia ter sido útil para cegar os participantes também para o dia do teste sem medicação e para melhorar a compreensão dos mecanismos subjacentes. Originalmente, pretendíamos incluir um grupo placebo, mas o comitê de ética não nos permitiu fazer isso.

A atenção seletiva melhorada combinada com a ausência de agravamento pós-esforço dos sintomas em resposta ao exercício aeróbico agudo em indivíduos com CWAD indica a relevância de mais ensaios clínicos randomizados para estudar os efeitos da terapia de exercícios aeróbicos graduados no funcionamento cognitivo.

5. Conclusões

Concluindo, uma dose única de Atomoxetina melhorou a atenção seletiva apenas em uma condição de Stroop, e uma dose única de citalopram não afetou o funcionamento cognitivo em repouso em pessoas com CWAD. Somente sem a ingestão de medicamentos a atenção seletiva melhorou em resposta ao exercício, enquanto ambos os medicamentos de ação central pioraram o desempenho cognitivo em resposta a uma sessão de exercício aeróbico submáximo em pessoas com CWAD. Mais pesquisas com amostras maiores são necessárias. Examinar a influência do uso a longo prazo de inibidores seletivos da recaptação de serotonina e inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina na resposta fisiológica ao treinamento físico e nos efeitos subsequentes no funcionamento cognitivo em pessoas com dor crônica é um caminho de pesquisa futuro.

Contribuições do autor:Conceitualização, JN e KI; metodologia, KI, IC, MM, IH e MDK; validação, IC, JN, MM, MDK, ER, EH, RP, WVB, IH e KI; análise formal, MDK, IC e KI; investigação, IC, JN, MM, MDK, ER, EH, RP, WVB, IH e KI; recursos, IH, JN e KI; curadoria de dados, KI; redação – preparação do rascunho original, IC e KI; redação – revisão e edição, IC, JN, MM, MDK, ER, EH, RP, WVB, IH e KI; visualização, IC; supervisão, KI e JN; administração de projetos, KI; aquisição de financiamento, JN, KI e IH Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:Esta pesquisa foi parcialmente financiada pelo Fundo Científico Willy Gepts do Hospital Universitário de Bruxelas, bolsa número WFWG-22. Iris Coppieters, pesquisadora de pós-doutorado na Vrije Universiteit Brussel, é financiada pela Research Foundation Flanders (FWO) [G007217N], Bélgica. Eva Huysmans é pesquisadora de doutorado financiada pela Research Foundation Flanders (FWO) [1108619N], Bélgica. Roselien Pas e Emma Rheel são financiadas por uma cátedra concedida pela Berekuyl Academy/European College for Decongestive Lymphatic Therapy, Holanda, à Vrije Universiteit Brussel, Bélgica. Wouter Van Bogaert é financiado pela Agência para Inovação pela Ciência e Tecnologia (IWT) — Programa de Pesquisa Biomédica Aplicada (TBM) [150180].

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário de Bruxelas/Vrije Universiteit Brussel e atendeu à Declaração de Helsinque. Os medicamentos do estudo foram produzidos de acordo com as Boas Práticas de Fabricação. Todos os participantes foram minuciosamente informados sobre os procedimentos do estudo e assinaram um termo de consentimento antes da inscrição no estudo. Este estudo foi registrado em ClinicalTrials.gov (identificador nº NCT01601912).

Declaração de consentimento informado:O consentimento informado foi obtido de todos os sujeitos envolvidos no estudo.

Declaração de disponibilidade de dados:Entre em contato com o autor correspondente para obter os dados da pesquisa. Todas as solicitações para obtenção dos dados da pesquisa serão consideradas pela equipe de pesquisa.

Agradecimentos:Os autores gostariam de agradecer a Menno Franken e Elien Vanderlinden pela assistência na coleta de dados. Os autores gostariam de agradecer a Roos Colman e Wilfried Cools pela assistência na análise de dados estatísticos.

Conflitos de interesse:Os autores declaram não haver conflito de interesses. Os financiadores não tiveram nenhum papel na concepção do estudo; na coleta, análise ou interpretação de dados; na redação do manuscrito; ou na decisão de publicar os resultados.

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