O papel da imunidade na patogênese da infecção por SARS-CoV-2 e na proteção gerada pela COVID-19 Vacinas em diferentes faixas etárias, parte 2

3. Resposta Imune aos Diferentes Tipos de Vacinas em Crianças

Até o momento, uma preocupação limitada foi levantada contra as vacinas COVID-19 comumente usadas (Pfizer-BioNTech, Moderna e COVAVAX) em crianças, levando em consideração que a resposta imune em crianças é mais forte do que em adultos (consulte a seção abaixo 3.2) [44,63,64]. Isso se reflete durante a vacinação por mais dor e inchaço no local da injeção ao longo de alguns dias e possível febre em grau leve a moderado.

Todas as faixas etárias, desde recém-nascidos com um dia de idade até crianças de 15- anos de idade, são suscetíveis à infecção por COVID-19. A doença parece ser menos grave em crianças do que em adultos devido à boa competência do sistema imunológico em crianças. Foi relatado que 21 por cento das crianças apresentam manifestações clínicas óbvias de COVID-19 contra 69 por cento dos adultos. Além disso, verificou-se que as crianças com menos de 15 anos são menos infecciosas do que os adultos, pois geralmente têm uma carga viral mais baixa. As crianças também têm infecções virais frequentes do trato respiratório, inclusive com outros coronavírus, e diferentes tipos de vacinação, como o BCG, podem induzir imunidade inata treinada (ver abaixo, Seção 4.1) [5,68]. O BCG fornece proteção cruzada contra outros patógenos (exceto Mycobacterium tuberculosis), como infecção por SARS-CoV-2 [68]. O BCG possui propriedades imunomoduladoras que podem induzir a resposta imune celular, bem como a ativação de componentes do sistema imune inato, como monócitos, macrófagos e células NK [5,68].

Existe uma estreita relação entre a resposta imune de uma criança e a imunidade. Resposta imune refere-se à resposta de defesa do sistema imunológico em crianças a infecções, estímulos ou substâncias estranhas, muitas vezes manifestadas como respostas inflamatórias, produção de anticorpos, etc. Imunidade refere-se à capacidade do sistema imunológico em crianças de resistir a vários microorganismos patogênicos e corpos estranhos, incluindo imunidade celular e imunidade humoral. A resposta imune das crianças pode ser aumentada por vários meios, como exposições múltiplas a microrganismos patogênicos, vacinação, etc., para melhorar a imunidade. Um sistema imunológico maduro pode efetivamente lidar com vários microrganismos patogênicos e prevenir a ocorrência de doenças.

Portanto, ao orientar adequadamente as crianças para fortalecer sua resposta imunológica, elas podem melhorar sua imunidade e reduzir a incidência de doenças infecciosas. No entanto, uma resposta imune hiperativa também pode ter efeitos adversos na saúde de uma criança. Respostas inflamatórias excessivas podem levar a danos nos tecidos e disfunção de órgãos, afetando o crescimento e o desenvolvimento das crianças. Portanto, ao orientar as crianças a fortalecer sua resposta imune, o controle efetivo deve ser realizado de acordo com a situação específica, e a relação entre resposta imune e imunidade deve ser razoavelmente equilibrada. Desse ponto de vista, nós adultos também precisamos melhorar nossa imunidade. Cistanche pode melhorar significativamente a imunidade do nosso corpo.

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3.1. Resposta imune a vacinas contra COVID-19

As vacinas-19 da COVID desencadeiam respostas imunológicas. Os vetores adenovirais baseados em mRNA ou vírus inativados podem produzir uma resposta inata e adaptativa coordenada, reduzindo especificamente os danos causados ​​por uma infecção real por SARS-CoV-2 [69,70].

A resposta imune inata é a primeira linha de defesa contra SARS-CoV-2. APCs, incluindo monócitos, macrófagos e células dendríticas (DCs), podem reconhecer PAMPs gerados por SARS-CoV-2 por meio de seus receptores de reconhecimento de padrão (PRRs), incluindo TLR3 e -7. Isso aumenta a atividade das vias de sinalização intracelular, levando à fabricação de interferons tipo I e III (IFNs) que, por sua vez, estimulam as células imunes inatas a produzir citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Isso causa o recrutamento e a ativação de neutrófilos, mais APCs e outras células imunes inatas, como as células natural killer (NK) [71]. Em todos os casos, a identificação da proteína spike estimula o sistema imunológico inato e as vias de interferon, demonstrando propriedades antivirais e resultando em aumento de células T citolíticas e anticorpos contra SARS-CoV-2 [72].

Durante a vacinação anti-COVID-19, a resposta imune adaptativa é desencadeada após a absorção viral e o processamento do antígeno pelas APCs. Essas células transmitem o antígeno viral para as células B, que então se diferenciam em células plasmáticas que produzem anticorpos. Os anticorpos neutralizantes (nAbs) se ligam a várias proteínas virais, incluindo a proteína spike (S), e neutralizam sua eficácia. Outros efeitos antivirais mediados por anticorpos incluem citotoxicidade celular dependente de anticorpos, fagocitose celular dependente de anticorpos e ativação do complemento dependente de anticorpos [71-73].

Os linfócitos T CD8 mais citotóxicos (células assassinas) destroem as células infectadas por vírus gerando granzimas e perforina e expressando o ligante Fas (FasL). Todos esses métodos aumentam a remoção de partículas virais por morte celular. Populações de células T CD4+ também estão envolvidas na resposta imune SARS-CoV-2. Células T auxiliares foliculares (TFH) e células T Th2 CD4 mais auxiliam as células B na geração de anticorpos específicos. Além disso, as células T CD4 plus Th1 e Th17 contribuem para a resposta inflamatória e eliminação viral. Na infecção ou vacinação por SARS-CoV-2, as células T reguladoras CD4+ regulam o sistema imunológico por meio da produção de citocinas anti-inflamatórias e supressão celular mediada por contato [71].

Quando o vírus homólogo entra em um corpo inoculado em condições fisiológicas, ele é neutralizado ou eliminado por anticorpos neutralizantes induzidos por vacina (Abs) e/ou células T específicas. As vacinas induzem predominantemente Abs não neutralizantes ou baixos títulos de Abs neutralizantes e/ou respostas de células auxiliares T tipo 2 (células Th2) no contexto de intensificação de doenças associadas à vacina. Quando esses indivíduos imunizados são expostos a vírus de sorotipo homotípico ou heterotípico, os anticorpos reconhecem instantaneamente os patógenos e causam doenças dependentes de anticorpos (Figura 2). Os complexos vírus-anticorpo que se ligam ao receptor Fc (FcR) em células, como células dendríticas e monócitos, posteriormente entrando na internalização por meio de um ADE, podem ativar três vias. Após a infecção inicial, o vírus pode induzir uma resposta imunológica maligna, resultando na liberação de citocinas pró-inflamatórias (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, e TNF- ), (Figuras 1 e 2) [12,69].

Em segundo lugar, a criação de complexos pode ativar o complemento clássico, levando a um aumento das reações inflamatórias. Em terceiro lugar, essa intensificação da doença associada à vacina também pode envolver uma resposta imune com viés Th2-que resulta na formação de certos isotipos de anticorpos. Além disso, as células Th2 secretam o quimioatraente eosinófilo, causando infiltração de eosinófilos e síntese de citocinas pró-inflamatórias nos pulmões. Todas essas três vias contribuem para o desenvolvimento de dano pulmonar agudo ou síndrome do desconforto respiratório agudo. Vale a pena mencionar que as células assassinas naturais (NK) e os linfócitos T citotóxicos CD8 plus são pouco estimulados nas respostas imunes distorcidas das células Th2-[74].

3.2. Segurança das vacinas anti-COVID-19 desde a infância até a adolescência

Para entender a eficácia e segurança das diferentes vacinas anti-COVID-19, seus efeitos e a imunidade protetora produzida são categorizados de acordo com o tipo de vacina [69–72].

3.2.1. Vacinas Vivas Atenuadas

As vacinas vivas atenuadas são preparadas a partir de todo o vírus SARS-CoV-2 e têm a capacidade de estimular o sistema imunológico induzindo TLRs. A geração de versões de vacinas enfraquecidas pode estimular TLRs de imunidade inata, como TLR3, TLR7/8 e TLR9. Essa ativação pode preencher a lacuna entre o último tipo de imunidade adaptativa, que envolve células B, células T auxiliares CD4 e células T citotóxicas CD8 [11,69]. As vacinas intranasais anti-COVID-19 podem representar uma opção para esse fim. A imunidade gerada pela mucosa pode proteger o trato respiratório superior contra a infecção por SARS-CoV-2. A Codagenix Company com o Serum Institute of India produziu um vírus SARSCoV-2 modificado (vivo atenuado) como uma vacina intranasal (COVI-VAC) que está em ensaio clínico (Tabela 2) [69,70].

3.2.2. Vacinas Inativadas

As vacinas inativadas são simples de fabricar a partir de todo o vírus SARS-CoV-2, expressam epítopos antigênicos dependentes de conformação e podem ser combinadas com adjuvantes para aumentar sua imunogenicidade. Essas vacinas produzem uma resposta imune menos potente do que o outro tipo de vacina, e doses de reforço/adicionais são necessárias porque não produzem imunidade duradoura; assim, a reinfecção é possível. Como todo o vírus é apresentado ao sistema imunológico, as respostas imunes podem ter como alvo não apenas a proteína spike, mas também outros epítopos virais. A eficácia e segurança dessas vacinas foram comprovadas em laboratório [50,69]. As vacinas inativadas mais comuns em uso clínico são Sinovac (Coronavac), Sinopharm (BIBP e WIBP), Covaxin e Valneva SE (Tabela 2) [69–74].

3.2.3. Vacinas de DNA

As vacinas de DNA aumentam as respostas imunes humoral e celular e são estáveis ​​e facilmente preparadas em grandes quantidades. Uma vacina de DNA aplicada recentemente é a ZyCoV, que demonstrou produzir uma eficácia vacinal de 66,6% [75].

3.2.4. Vacinas de RNA

As vacinas da Pfizer/BioNTech e da Moderna empregam tecnologia de mRNA para transmitir o código genético do vírus SARS-CoV-2 ao corpo sem alterar as células do corpo. Isso contrasta com as vacinas baseadas em DNA, que podem resultar em anomalias genômicas do hospedeiro. As vacinas baseadas em mRNA são uma maneira eficiente e segura de induzir respostas imunes robustas que podem se assemelhar a uma infecção real por SARS-CoV-2. Perto do local da injeção, as células apresentadoras de antígeno (macrófagos e células dendríticas) absorvem uma vacina de mRNA administrada. Dentro dessas células, o mRNA utiliza os ribossomos da célula hospedeira para produzir a proteína spike SARS-CoV-2, que é posteriormente expressa na superfície da célula, induzindo respostas imunes humorais e celulares [76,77].

3.2.5. Vacinas de Subunidade

As vacinas de subunidades não contêm componentes vivos de partículas virais. Eles são seguros com menos efeitos colaterais do que outras vacinas. Proteínas virais ou fragmentos de proteínas do vírus SARSCoV-2, particularmente a proteína S, são usadas na preparação dessas vacinas [69,78]. Essas vacinas têm imunogenicidade fraca, são seguras e têm poucos efeitos colaterais. Adjuvantes (sulfato de alumínio "alum" sozinho ou alum com CpG) são misturados com eles para potencializar a resposta imune contra eles [69].

3.2.6. Vacinas vetoriais

As vacinas vetoriais podem infectar células apresentadoras de antígenos (APCs) diretamente. Essas vacinas são fisicamente e geneticamente estáveis. Essas vacinas são consideradas vacinas vivas atenuadas que podem se integrar ao genoma do hospedeiro e, portanto, foram levantadas preocupações em relação ao possível desenvolvimento de câncer [77]. Eles produzem uma resposta imune robusta contra o vírus SARS-CoV-2 e não são recomendados para uso em bebês ou crianças, e também não são usados ​​em gestantes ou indivíduos imunodeficientes.

Nove tipos de vetores virais têm sido utilizados para a preparação de diferentes vacinas, incluindo cinco vetores não replicantes e quatro replicantes. O primeiro grupo, usado na preparação de vacinas COVID-19, inclui AZD 12232 (Oxford/AstraZeneca), GNJ-7836735 (Johnson & Johnson), Ad5-nCoV (CanSino Biologics da China) e Ad5 e Ad26 (vacinas Sputnik e Sputnik Light do Instituto de Pesquisa Gamaleya da Rússia) [69,70]. O último grupo inclui diferentes vetores de adenovírus (Adv), o vírus vaccinia modificado Ankara (MVA), o vetor do vírus parainfluenza (PIV) e o lentivírus (LV). Esses vetores de replicação são manipulados pela deleção de sua capacidade de replicação por remoção de gene. No entanto, nenhum desses vetores foi aplicado para a preparação de vacinas COVID-19, pois induzem uma resposta imune robusta e persistente e a geração de partículas virais silenciadas [78]. Sua eficácia é derivada de sua capacidade de infectar células, o que lhes permite provocar respostas imunológicas significativas. No entanto, pode haver imunidade preexistente ao vetor e apenas um pequeno número de antígenos CoV pode ser exposto ao sistema imunológico do hospedeiro. A integração no genoma do hospedeiro pode causar câncer, e a imunidade reconstruída ao vetor é uma desvantagem [69].

3.3. Diferentes mecanismos imunológicos após a vacinação contra COVID-19

A Tabela 2 resume os diferentes mecanismos da resposta imune contra os diferentes tipos de vacinas comuns distribuídas globalmente. Quatro mecanismos são mostrados: contra mRNA, vacinas vetorizadas, vacinas inativadas, vacinas de subunidades de proteínas e vacinas vivas atenuadas. Todos os tipos de vacinas geram mecanismos de proteção contra SARS-CoV-2, mas estes são de magnitude e eficácia variáveis ​​[72,73,79].

3.4. Vacinação de crianças de 5 a 15 anos

A FDA nos EUA concedeu aprovação de emergência (EUAs) para três vacinas para uso em crianças: duas vacinas de mRNA (Pfizer/BioNTech e Moderna) e um vetor, a vacina Ad26 (Johnson & Johnson). Em 10 de maio de 2021, o FDA aprovou a vacina Pfizer/BioNTech para uso em adolescentes de 12 a 15 anos e, em 29 de outubro de 2021, foi aprovada para crianças de 5 a 11 anos [2]. Para crianças de 5 a 11 anos, as vacinas Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) e Moderna (mRNA 1273) são administradas em duas doses, com três semanas de intervalo, em doses menores (10 µg) do que as usadas para crianças mais velhas (30 µg) [3,80,81]. Este protocolo de vacinação protege aproximadamente 91% dessas crianças [3,81]. A vacinação nessa faixa etária pode não produzir uma resposta imune forte e, portanto, o CDC recomenda que uma dose adicional seja administrada 28 dias após a segunda dose da vacina [3,81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 anos). Esta vacinação é 100% protetora neste grupo de crianças. Na Índia, a vacina inativada com adjuvante Covaxin e a vacina ZyCoV (novo DNA) também foram aprovadas para uso em crianças de 12 a 17 anos [3,75,80,81].

Além disso, as autoridades chinesas aprovaram o uso de duas vacinas inativadas (Sinovac-CoronaVac e BBIBp-CorV) para crianças a partir dos três anos de idade [81]. As vacinas inativadas são mais adequadas para crianças muito pequenas, pois seus sistemas imunológicos ainda estão em processo de evolução para a maturidade (ver acima). Vários ensaios sobre vacinas COVID-19 estão em andamento para bebês a partir dos seis meses de idade, mas os resultados validados ainda não foram publicados [81].

Entre todos os subtipos de vacinas, as vacinas baseadas em mRNA são as mais bem-sucedidas, porque são mais seguras, podem provocar uma maior resposta imune e podem imitar a infecção natural [69-73,76,79]. As vacinas de mRNA têm a desvantagem de necessitar de condições particulares de armazenamento e transporte. Como as vacinas inativas contêm a célula viral completa, seus efeitos colaterais são graves e uma dose de reforço é necessária para manter a imunidade (Tabela 2) [4,69,71].

3.5. Vacinação para Crianças Menores de Cinco Anos

Nos jovens, o sistema imunológico está em processo de desenvolvimento enquanto a vacinação fornece proteção, e ambos podem ocorrer simultaneamente [4]. A Food and Drug Administration dos EUA aprovou o uso emergencial das vacinas Moderna e Pfizer/BioNTech COVID-19 para a prevenção da COVID-19 em bebês a partir dos seis meses de idade em 17 de junho 2{{ 12}}22 [82]. Além disso, em 3 de agosto de 2022, a Therapeutic Goods Administration of Australia (TGA) começou a avaliar uma solicitação da Pfizer Australia Pty Ltd. para aumentar o uso de sua vacina COVID-19 (COMIRNATY) para um esquema de três doses para crianças de seis meses a menos de cinco anos [83]. Uma dose menor de vacina (3 µg em 0,2 mL) será avaliada para crianças menores. Isso é em comparação com uma dose de 10 µg para crianças de 5–11-anos e 30 µg para crianças de 12 anos ou mais (ver acima, Seção 3.4). Além disso, em 19 de julho de 2022, o TGA concedeu aprovação provisória para o uso de uma dose pediátrica da vacina Moderna COVID-19 (SPIKEVAX) em crianças de seis meses a menos de seis anos.

As crianças menores de cinco anos são muito menos vulneráveis ​​ao coronavírus do que os adultos, mas não são invulneráveis ​​às suas graves consequências. Nos Estados Unidos, mais de 460 crianças menores de cinco anos morreram de COVID-19 [2]. Essas crianças morreram em uma taxa mais alta do que as crianças de 5 a 11 anos. Portanto, é difícil tomar decisões sobre a administração de vacinas COVID-19 a esse grupo de crianças. É frustrante relatar crianças que morreram de COVID-19 porque não foram vacinadas ou tiveram complicações decorrentes da vacinação [2,81,84].

A detecção de novas variantes com transmissibilidade aumentada e sensibilidade reduzida às vacinas e uma menor capacidade de prevenir a infecção levou ao foco em grupos vacinados onde a resposta imune pode estar comprometida [85].

A vacinação dessas crianças pode reduzir a propagação da doença e ajudar a proteger outros indivíduos vulneráveis. À luz do surgimento das variantes delta e ômicron, a proteção da imunidade de rebanho parece ser de valor limitado. Parece que o vírus vai ficar com a humanidade, e o melhor método prático de proteção é a vacinação [85]. Atualmente, a vacina pode ser recomendada para menores de cinco anos, tanto por ter seu uso autorizado quanto pelos dados disponíveis mostrarem níveis aceitáveis ​​de segurança e eficácia. É reconfortante que resultados graves sejam raros em crianças, mas eles ocorrem. No entanto, os dados globais disponíveis mostram que existem riscos associados à vacinação em crianças de 5 a 18 anos, mas em escala muito limitada. Da mesma forma, os dados sobre crianças menores de cinco anos seguem o mesmo padrão, por isso é recomendável que todas as crianças sejam vacinadas, a menos que haja contra-indicações [85,86].

3.6. Virologia de SARS-CoV-2 e a imunidade gerada contra componentes virais

A extremidade 30 do genoma viral codifica as proteínas estruturais do envelope (E), membrana (M), pico (S) e nucleocapsídeo (N) do SARS-CoV-2 [87]. A proteína S promove a ligação do SARS-CoV-2 ao ACE2 na célula hospedeira, facilitando a entrada viral e a patogênese. Considerada um fator chave de virulência, a proteína E desempenha um papel na secreção de fatores inflamatórios. A proteína N é responsável pela transcrição do mRNA e replicação do RNA e produz o nucleocapsídeo. A proteína M desempenha um papel importante na montagem viral. Devido ao seu vasto genoma, o vírus é menos dependente do hospedeiro durante a replicação e pode se reproduzir independentemente do genoma do hospedeiro. Além disso, o gene da RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) permite que o vírus reproduza seu genoma no citoplasma do hospedeiro. O SARS-CoV-2 entra na célula por endocitose após se ligar ao seu receptor, libera o RNA viral no citosol e explora a maquinaria de replicação da célula. Na última fase, o retículo endoplasmático e o corpo de Golgi combinam as proteínas virais e o genoma do RNA em vírions, que são expelidos da célula por meio de exossomos [69,87]

3.6.1. Papel da expressão do receptor ACE durante a infecção e vacinação por COVID-19

Aproximadamente 80% de todas as células que expressam a ECA2-humana são células alveolares do tipo II, sendo o restante distribuído entre a mucosa nasal, trato respiratório superior, endotélio, coração, rim e células intestinais [13,14,88– 90]. Para ser bem-sucedida contra infecções virais sistêmicas não respiratórias, a vacina deve proteger o receptor da disseminação sistêmica do vírus induzindo a produção de IgG. A expressão do receptor de entrada SARS-CoV -2 ACE2 aumenta desde a infância até a idade adulta e depois diminui com a idade [91]. Está presente na maioria dos tecidos; no entanto, sua expressão é maior em pneumócitos tipo 2 [92]. Ele tem uma função protetora e a relação exata entre ACE2 e a gravidade da doença de COVID-19 é desconhecida. Adultos com comorbidades, como hipertensão e diabetes, diminuíram a atividade da ECA2 [92]. Estudos em animais demonstraram que o ACE2 protege contra danos pulmonares causados ​​por SARS-CoV-2 [91]. A afinidade pelo ACE2 pode influenciar a gravidade de uma doença. Supõe-se que, em crianças, o ACE2 tenha uma afinidade diminuída para SARS-CoV-2, inibindo assim a entrada viral nas células hospedeiras [91].

3.6.2. Classes de anticorpos produzidos em resposta a vacinas contra a COVID-19

A variação nas respostas imunes individuais à infecção por COVID-19 demonstra que o uso de uma única estratégia imunológica ao projetar uma vacina não é adequado para alcançar proteção duradoura para todas as pessoas [93,94]. As vacinas devem reproduzir de forma rápida e confiável respostas imunes específicas que induzem a eliminação viral.

O trato respiratório inferior é principalmente protegido por IgG, enquanto o trato respiratório superior é protegido principalmente por IgA secretora. A infecção natural com vírus respiratórios causa tanto uma resposta imune sistêmica quanto uma resposta imunológica da mucosa, que são, respectivamente, mediadas por IgG e IgA [95,96]. A vacinação administrada por via intramuscular ou intradérmica induz um aumento substancial de IgG no sangue, mas não de IgA nas mucosas. A vacinação administrada por via intranasal pode efetivamente induzir respostas de anticorpos da mucosa, conferindo assim imunidade esterilizante ao trato respiratório superior. No entanto, as respostas imunes sistêmicas a esse tipo de vacinação são frequentemente fracas. Atualmente, a maioria dos candidatos a vacina SARS-CoV-2 em pesquisa clínica são administrados por via intramuscular e se concentram na resposta a IgM, IgG ou imunoglobulina total no sangue [95,96].

3.6.3. Mutações virais e imunização infantil

Várias novas cepas de COVID-19 surgiram em várias regiões do mundo desde dezembro de 2020 [97–99]. As novas cepas são mais contagiosas e virulentas e podem causar aumento da morbidade e mortalidade. No momento, não há evidências de que os jovens sejam suscetíveis às novas variações. Existe uma séria preocupação de que alterações na glicoproteína de pico possam tornar os anticorpos induzidos pela vacina ineficazes ou subneutralizantes [100]. As vacinas COVID-19 atuais ainda são consideradas eficazes contra a variante N501Y, mas sua eficácia pode ser diminuída contra outras novas variantes preocupantes [99,100]. A vacina Pfizer/BioNTech COVID-19 demonstrou diminuir a probabilidade de infecção com a versão ômicron do SARS-CoV-2 em 31% em crianças de 5 a 11 anos e em 59% em adolescentes de 12 anos –15 anos [101]. Além disso, foi relatado que a vacina protege os adolescentes contra a infecção pela variante delta em 87 por cento. Essas variantes mostraram um padrão proliferativo antes que os jovens tivessem acesso às vacinas [99-101].

Em contraste, os soros de participantes com mais de 80 anos demonstraram ter uma eficácia de neutralização menor contra B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta) e P.1. (Gamma) variantes de interesse (VOC) do que contra o vírus do tipo selvagem e são mais propensos a não neutralização contra VOC após a dose inicial [102]. Independentemente da idade, a neutralização de VOC é aparente após a segunda dose. Após o primeiro tratamento, os respondedores mais velhos (cujo sangue exibe ação neutralizante) têm uma concentração mais alta de células B de memória específica de pico SARS-CoV{10}} do que os não respondedores. A produção de interferon e interleucina-2 por células T específicas de pico SARS-CoV-2 é diminuída em indivíduos mais velhos, e ambas as citocinas são produzidas principalmente por células T CD4. Consequentemente, os idosos são uma população de alto risco, e são necessários métodos adicionais para melhorar as respostas à vacinação nesta população [102,103], particularmente se os VOC forem generalizados.

3.7. Segurança das vacinas da COVID-19 para bebês e crianças

Preocupações foram levantadas sobre o uso de vacinas COVID-19 em crianças, considerando que a resposta imune em crianças é mais forte do que em adultos [101–104]. Os benefícios diretos para a saúde da vacinação de crianças e adolescentes são menores do que em adultos porque houve menos casos graves e mortes no primeiro grupo do que no último grupo. Entretanto, vale ressaltar o risco de desenvolvimento de miocardite. Embora raro, isso pode ocorrer após a segunda dose das vacinas Pfizer/BioNTech (BNT162b2 ou mRNA-1273) em adolescentes de 12 a 17 anos [105–108]. O modelo da FDA também prevê que os benefícios da vacina superarão seus riscos em crianças de 5 a 11 anos [80,107].

3.7.1. Hesitação dos pais em relação à vacinação de seus filhos

A imunização infantil contra a COVID-19 é um tema de preocupação pública e controvérsia, e em países onde as vacinas contra a COVID-19 estão disponíveis, várias estratégias de vacinação estão em uso. Em comparação com a imunização de COVID-19 em adultos, a vacina de mRNA BNT162b2 demonstrou ter eficácia superior em crianças e adolescentes de 5 a15-anos de idade [109]. Estudos recentes sobre a imunogenicidade e segurança das vacinas de mRNA foram realizados nessas faixas etárias. Estudos também demonstraram a imunogenicidade e segurança da vacina CoronaVac inativada em crianças de 3 a 11 anos [110]. Estudos em primatas infantis não humanos usando vacinas de mRNA revelaram respostas robustas e duradouras de anticorpos e células T [111]. As vacinas de mRNA e COVID inativadas-19 foram licenciadas para uso emergencial em crianças pequenas e adolescentes mais velhos por órgãos reguladores em vários países e lançadas em outros com base nesses estudos.

A decisão de propor e administrar vacinas contra a COVID-19 a adolescentes e crianças mais jovens geralmente se baseia em avaliações de benefício-risco [112–115]. Ao ponderar a necessidade de vacinação em crianças, é essencial ter em mente que a maioria das crianças permanece assintomática, 6 por cento são hospitalizadas com 13 por cento das hospitalizadas com critérios para doença grave com uma taxa de mortalidade de 1 por cento e outros sofrem de sintomas prolongados (COVID longo) e podem se beneficiar da vacinação [116]. No geral, os benefícios são maiores para crianças vulneráveis ​​que correm o risco de desenvolver COVID grave-19, bem como para a proteção de toda a comunidade.

Embora as crianças não sejam uma população de alto risco para transmissão de SARS-CoV-2, a vacinação minimizaria o risco de infecção e doença para seus contatos. Se esses contatos forem suscetíveis e responderem mal à imunização devido à imunossupressão, isso seria bastante vantajoso. Foi proposto que as crianças sejam obrigadas a receber a vacina COVID-19 para obter alta cobertura vacinal e imunidade coletiva [117–119]. No entanto, dado que a hesitação parenteral em relação à vacinação de crianças continua alta em muitos países, a chance de alcançar a imunidade coletiva, particularmente para cepas preocupantes, está se tornando mais remota, e o caso de obrigar a vacinação de crianças tornou-se mais fraco nos últimos anos. .

Outra vantagem da imunização contra a COVID-19 para jovens é que ela permitiria que os mecanismos de controle fossem relaxados, levando a um aumento nas interações sociais destemidas. [113]. Portanto, várias vantagens da imunização contra COVID-19 para jovens saudáveis ​​podem ser reconhecidas, embora menos evidentes do que para adultos. Embora os ensaios clínicos tenham demonstrado a segurança do mRNA e das vacinas COVID inativadas-19, são necessários mais dados de segurança. É provável que a imunização de crianças contra a COVID-19 seja mais promovida no futuro previsível, dado o crescente reconhecimento dos benefícios e segurança da vacinação entre adultos e crianças.

3.7.2. Mecanismos dos Efeitos Adversos da Vacinação em Adultos e Crianças

Para esclarecer a questão dos efeitos adversos da vacinação, como podem ocorrer em adultos, vários mecanismos podem ser discutidos. Essas possibilidades, embora raras e limitadas, merecem destaque e também estão sendo consideradas nas avaliações atuais e futuras. Esses efeitos têm um alcance variável e podem ocorrer desde o primeiro dia de vacinação até semanas ou até meses depois. Esses efeitos adversos, atribuídos principalmente a reações imunológicas, são observados tanto em adultos quanto em crianças [120].

Em adultos, incluem síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) proporcional à tempestade de citocinas; ampla interação entre proteínas virais S e receptores ACE2 amplamente expressos; interação entre proteínas virais S e plaquetas e/ou células endoteliais, levando a coagulação, sangramento e efeitos neurológicos; síndrome de ativação de mastócitos (MCAS); e linfadenopatia generalizada. Ao contrário, os mecanismos mais importantes para os efeitos adversos em crianças são comumente classificados como hiperinflamação, hipercoagulação, alérgica e neurológica. Esses efeitos mostram relações com distúrbios sanguíneos, doenças neurodegenerativas e doenças autoimunes [120].

Os mecanismos associados a esses efeitos em adultos e crianças podem ser atribuídos às seguintes interações. A proteína S utilizada nas vacinas tem o potencial de ser tóxica e patogênica ao organismo, prejudicar o endotélio vascular, suprimir a expressão do receptor da ECA e elevar os níveis de angiotensina II [121]. Isso aumenta a disfunção celular vascular induzida por coronavírus [122], provoca alterações funcionais nos pericitos vasculares cardíacos, estimula a fosforilação/ativação de ERK1/2 através do receptor CD147, liga-se a fosfolipídios neurais e causa sua desestabilização mecânica e permeabilização, e atravessa o sangue-cérebro barreira em camundongos [123]. Com base na descoberta de que os anticorpos da proteína anti-SARS-CoV-2 reagem de forma cruzada com 28 dos 55 diferentes antígenos de tecidos humanos, foi sugerido que as proteínas de pico de SARS-CoV-2 também podem induzir um processo pró-inflamatório resposta nas células endoteliais cerebrais e piora a autoimunidade em indivíduos que já têm doenças autoimunes [124].

Além disso, tanto na imunização intradérmica quanto na intranasal, a camada de nanopartículas lipídicas (LNP) que envolve o mRNA do inoculante é altamente inflamatória [125]. Acredita-se que o polietilenoglicol (PEG), um ingrediente da vacina, seja um fator nas reações anafiláticas à vacina Pfizer/BioNTech mRNA COVID-19 [126]. Devido à exposição a itens comuns contendo PEG, os seres humanos são suscetíveis ao desenvolvimento de anticorpos anti-PEG, o que pode levar a um aumento de reações alérgicas após a vacinação subsequente [127]. Além disso, investigações sobre tireoidite subaguda pós-inoculação e hiperatividade tireoidiana pós-inoculação sugeriram que os componentes do invólucro LNP podem levar à síndrome autoimune/inflamatória causada por adjuvantes (ASIA), conforme demonstrado por estudos sobre hiperatividade tireoidiana pós-inoculação [128 ] e tireoidite subaguda pós-inoculação [129]. Foi demonstrado que ChaAdOx1 (candidato a vacina de adenovírus recombinante da AstraZeneca contra SARS-CoV-2) estimula células cerebrais a criar proteínas de pico de COVID-19, que podem desencadear uma resposta imune contra células cerebrais ou induzidas por proteínas de pico trombose. Isso pode ajudar a explicar as estranhas ocorrências de trombose venosa cerebral fatal (CVST) ligada a vacinas COVID-19 baseadas em vetores virais [130,131].

Em conclusão, todos os mecanismos mencionados acima foram derivados de estudos de pesquisa e os dados clínicos coletados não negam o uso mundial de vacinas anti-SARS-CoV-2, uma vez que são raras e de preocupação limitada. As vantagens da vacinação são esmagadoramente maiores do que os efeitos adversos em escala limitada.

4. Resposta imune à infecção por SARS-CoV-2

4.1. COVID-19-Imunidade gerada em recém-nascidos para adolescentes

A maioria das crianças com COVID-19 apresenta sintomas mínimos ou mesmo inexistentes, mas algumas podem apresentar sintomas graves ou prolongados (COVID longo), caso em que a vacinação pode ser útil [116]. É importante observar que crianças de 10 a 14 anos são menos suscetíveis à infecção por SARS-CoV-2 do que adultos [3,5,101–104]. Para atingir uma alta cobertura vacinal na adolescência e aumentar a imunidade coletiva, recentemente foi sugerida a vacinação de crianças com COVID{10}}, começando aos cinco meses de idade [82,83,117–119].

A linha inicial de defesa contra a infecção primária por SARS-CoV-2 em crianças é a imunidade inata [132]. Embora reações opostas ocorram na doença leve, a resposta do interferon (IFN) é diminuída em casos graves com alta resposta inflamatória [133]. Foi demonstrado que crianças com doença pediátrica grave e leve de COVID-19 têm altos níveis de citocinas inflamatórias [134–137]. Esta conclusão pode estar ligada à contribuição potencial da imunidade inata treinada previamente adquirida pelas crianças [138,139]. Características semelhantes envolvendo a ativação de diferentes células, como monócitos e células dendríticas (DCs), bem como breves decréscimos nas concentrações de linfócitos, monócitos, DCs e células NK, foram observadas após o início da COVID{{9} } sintomas em crianças e adultos [138,140]. Quando comparada com a COVID adulta-19, a ativação de neutrófilos é menor em casos pediátricos de COVID-19, o que pode reduzir o dano tecidual e a inflamação [141]. As altas porcentagens de linfócitos circulantes em jovens saudáveis, ao contrário, podem permitir que eles regulem melhor a doença [142]. O sistema imunológico inato desempenha um papel importante na regulação inicial da replicação do SARS-CoV-2 durante a infecção primária [132].

Uma resposta inicial reduzida do interferon (IFN), seguida de inflamação descontrolada e persistente, é característica de doença grave [133]. A questão-chave é se as crianças têm uma resposta imune inata mais robusta, que pode inibir com mais eficácia a replicação viral, ou se apresentam uma resposta inflamatória menos intensa que resulta em menos sintomas e mais leves. Em geral, os níveis de citocinas são mais baixos em crianças [134] e as citocinas inflamatórias estão presentes em níveis mais baixos em crianças com síndrome do desconforto respiratório agudo do que em adultos (Tabela 3) [143].

Anteriormente, dizia-se que crianças com COVID-19 apresentavam indicadores clínicos de inflamação indetectáveis ​​ou modestos [144–147]. Estudos posteriores em crianças e adultos hospitalizados, no entanto, encontraram níveis de citocinas sistêmicas comparáveis ​​ou superiores [148]. Além disso, crianças com doença leve [138] e aquelas com casos graves de COVID pediátrica-19 [135–137] mostraram níveis significativos de citocinas inflamatórias. Além disso, foi demonstrado que as crianças, ao contrário dos adultos, têm uma resposta imune inata nasal mais robusta, incluindo níveis mais altos de IFN- e IFN-. De acordo com esta pesquisa, as crianças podem apresentar respostas antivirais mais fortes em estágio inicial no nível da mucosa [148]. A defesa das crianças contra doenças relacionadas à COVID-19-pode ser auxiliada por uma resposta forte e eficaz do IFN [149]. Essa situação também pode ser influenciada por uma função potencial da imunidade inata treinada na prevenção da infecção por SARS-CoV-2 em crianças provocada por imunizações anteriores ou infecções frequentes [139].

Análises de células imunes do sangue periférico nos estágios iniciais dos sintomas em crianças e adultos revelaram características semelhantes, incluindo a ativação de monócitos e células dendríticas (DCs) e números momentaneamente menores de linfócitos, monócitos, DCs e células NK [138,140]. Os neutrófilos parecem ser menos ativos em casos de COVID juvenil-19 do que em casos de adultos, o que pode reduzir o dano tecidual e a inflamação [48]. Além disso, as crianças têm mais linfócitos circulantes do que os adultos, o que pode ajudar no controle da doença [142]. Em crianças, essas células podem ser recrutadas no local da infecção mais cedo e em maior número do que em adultos. (Tabela 4).

Agora é bem reconhecido que as crianças podem montar uma resposta robusta de anticorpos neutralizantes ao SARS-CoV-2 [150–153]. Os relatórios iniciais de pequenos estudos de coorte pediátrica mostraram menor atividade de neutralização sérica em comparação com adultos [148,154], bem como uma resposta reduzida de anticorpos à proteína spike [154]. Além disso, observou-se que, independentemente da gravidade da doença, as crianças têm níveis mais baixos de anticorpos SARS-CoV-2, com uma porcentagem substancialmente maior desses anticorpos direcionados a proteínas virais não estruturais [155]. Em crianças e adultos com COVID leve-19, investigações adicionais revelaram um perfil de anticorpo funcional comparável, incluindo fagócitos e IgG ativadora do complemento [151,156]. Além disso, em comparação com os adultos, as crianças apresentam um início mais rápido da resposta do anticorpo ao domínio de ligação ao receptor (RBD) e um surgimento mais rápido da assinatura transcriptômica das células B do sangue periférico. As respostas mais rápidas das células B das crianças ao SARS-CoV-2 podem ajudá-las a conter melhor o vírus e diminuir os sintomas. Os níveis infantis de anticorpos neutralizantes e células B secretoras de anticorpos exibem uma relação inversa com a carga viral sete dias após o início dos sintomas (Figura 3) [157].

Além disso, respostas de anticorpos mais prolongadas e níveis de mutações somáticas em células B de memória estão associados a uma recuperação mais rápida de COVID sintomático-19 em adultos [158]. As crianças têm níveis mais baixos de anti-SARS-CoV-2 IgG seis meses após a infecção do que seus pais infectados ao mesmo tempo [159]. Após uma infecção moderada ou assintomática, vários ensaios em crianças e adolescentes revelaram respostas robustas e duradouras de anticorpos ao SARS-CoV-2 [160]. Em termos de imunidade mediada por células, apenas um pequeno número de artigos descreveu níveis reduzidos ou comparáveis ​​de SARS-CoV-2-células T específicas em crianças (Tabela 5) [36,63,71,148,161].

Em conclusão, o grau e a gravidade da infecção por COVID-19 em um indivíduo podem depender do desenvolvimento de uma resposta IFN antiviral tipo I logo após a infecção. Em indivíduos com infecção grave por COVID-19, também foi descoberto que o número de autoanticorpos contra IFN-I aumenta proporcionalmente com a idade. Portanto, é aconselhável que as crianças com SAF-1 que foram expostas ao SARS-CoV-2 sejam tratadas removendo os autoanticorpos neutralizantes anti-IFN-I por plasmaférese. Problemas graves de COVID-19 resultam de respostas precoces de IFN-I e/ou IFN-III que falham em limitar a replicação de SARS-CoV-2. A ocorrência de pneumonia grave por COVID-19 em crianças e jovens é causada por alterações genéticas no gene IFN tipo I. Além disso, as diferenças entre a composição das células imunológicas dos tecidos de crianças e adultos e a expressão basal do gene antiviral nas células epiteliais demonstram que as respostas antivirais das crianças são muito mais potentes.

4.2. Informações clínicas sobre COVID-19 em crianças

De acordo com pesquisas anteriores, os adultos, principalmente os idosos, têm maior probabilidade de contrair SARS-CoV-2. Qualquer pessoa, mesmo bebês, pode contrair esta doença [162,163]. As crianças com COVID-19 têm em média 6,7 ​​anos (intervalo: 1 dia a 15 anos), de acordo com relatórios [164]. A infecção por SARS-CoV-2 é menos comum em crianças entre 10 e 14 anos [12]. As crianças parecem ter sintomas de COVID-19 mais sutilmente do que os adultos. Embora 69% dos adultos infectados tenham indicações clínicas, apenas aproximadamente 21% dos bebês apresentam sintomas óbvios [165].

Os sinais mais comuns de uma infecção respiratória superior em crianças são febre e tosse. A febre pode variar de baixa a grave. Desconforto respiratório, dor de garganta, nariz escorrendo ou entupido, fraqueza, mialgia e dor de cabeça são outros sinais e sintomas clínicos. Além disso, problemas gastrointestinais, como diarreia, vômito e náusea, foram relatados [166-168]. Devido às suas cargas virais mais baixas, as crianças também são menos contagiosas; no entanto, uma vez que atingem a idade de 15 anos, sua contagiosidade se aproxima da dos adultos.

As crianças são menos suscetíveis à COVID-19 devido à frequência com que contraem infecções virais do trato respiratório e à possível exposição recente a uma das outras principais cepas de coronavírus. A proteção da enzima conversora de angiotensina (ACE2) em crianças com altos níveis de COVID-19 pode resultar em doença menos grave [91,92]. COVID grave-19 pode aparecer em crianças com condições crônicas subjacentes, como déficits imunológicos, malignidades hematológicas ou oncológicas e asma, devido à persistência da inflamação sistêmica [77,169].

A característica da COVID grave-19 é a hiperresponsividade do sistema imunológico. Durante a resposta imune inicial às infecções virais, o interferon tipo I (IFN) é gerado. O IFN promove a degradação do RNA intracelular e a eliminação do vírus, promove o reparo tecidual e inicia uma resposta imune adaptativa prolongada. Supõe-se que o atraso na liberação de IFN tipo I seja a causa principal da deterioração do controle viral e do episódio de hiperinflamação em casos graves de COVID-19 [170–172]. Além disso, pode-se observar que pessoas com doenças graves criam citocinas de forma errática e descontrolada, o que agrava seus sintomas e condição. A inflamação induzida pela tempestade de citocinas que compromete a barreira vascular e alveolar pulmonar resulta em espessamento intersticial alveolar, vazamento vascular, fibrose pulmonar e morte [170-172].

4.3. Imunopatologia grave de COVID-19 em crianças e adultos

4.3.1. Função da Imunidade Inata

Em adultos com COVID grave-19, o sistema imunológico inato é hiperativo, mas ineficaz, e o sistema imunológico adaptativo é suprimido [173]. Isso pode levar à falência de muitos órgãos, lesão pulmonar imunomediada grave e produção descontrolada de citocinas pró-inflamatórias (Figuras 1 e 2) [173]. Altas concentrações de neutrófilos e monócitos circulantes estão presentes em casos adultos graves de COVID-19. As citocinas inflamatórias são liberadas por monócitos clássicos (CD14 mais CD16 mais ) e intermediários (CD14 mais CD16 mais ) em casos graves de COVID-19 [173]. Essas células inatas ativadas são extremamente incomuns em pacientes com doença leve ou pacientes assintomáticos. Monócitos não clássicos (CD14-CD16 plus), que têm propriedades anti-inflamatórias e desempenham um papel na manutenção da integridade do endotélio, são menos prevalentes em casos graves de COVID em adultos-19 [173,174].

Armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETS), que são criadas por neutrófilos ativos, "aprisionam" células e bactérias infectadas. Esses NETS também podem alimentar a cascata de coagulação. Assim, a microangiopatia e a trombose observadas na infecção por COVID-19 foram associadas ao NETS [174]. Crianças com PIMS-TS sofrem morte celular endotelial e microtrombose, especialmente em lesões cutâneas [175]. A etiologia microvascular e trombótica subjacente da síndrome multissistêmica inflamatória pediátrica, que está temporariamente associada ao SARS-CoV-2 e à COVID adulta grave-19, pode ser comparável.

No COVID-19, a concentração de células NK está diminuindo continuamente, mas isso é mais óbvio em indivíduos com doença grave [173]. De acordo com um estudo [176], pacientes com COVID-19 em unidades de terapia intensiva (UTIs) tinham menos células NK produtoras de perforina do que pacientes fora da UTI. Na doença grave, as células NK não são apenas menos funcionais, mas também menos numerosas. No entanto, a contagem de células NK é preservada em casos pediátricos de COVID-19. Diminuições semelhantes nas células NK e monócitos não clássicos foram encontradas em crianças com PIMS-TS [177].

Após infecções e/ou vacinações típicas da infância, as células imunes inatas são funcionalmente reprogramadas, permitindo o desenvolvimento de células de memória semelhantes ao sistema imunológico adaptativo, e isso leva a imunidade treinada em crianças [178-180]. APCs, como DCs, são suprimidos por SARS-CoV-2, o que indiretamente impede que as células T sejam ativadas e funcionem [174]. As DCs produzem interferon (IFN) I e III, que são poderosas citocinas antivirais importantes nas fases iniciais das infecções virais. A supressão do IFN, o mecanismo de defesa antiviral mais eficaz do hospedeiro, permite que o SARS-CoV-2 contorne o sistema imunológico [177].

4.3.2. O papel da imunidade adaptativa

Os componentes celulares

A linfopenia e uma alta proporção de neutrófilos para linfócitos são observadas em casos graves de COVID em adultos-19, mas são incomuns em crianças [181,182]. Os adultos têm níveis reduzidos de linfócitos T CD4 plus e CD8 plus virgens e de memória [183]. No entanto, enquanto estes estão intactos na COVID pediátrica-19, os níveis de linfócitos na PIMS-TS são reduzidos [177,180].

Pacientes adultos com COVID-19 têm um número anormalmente alto de linfócitos T CD8 mais [183]. Além disso, aqueles com doença intermediária exibem uma resposta de células T específica SARS-CoV-2- mais alta em comparação com aqueles com doença grave. Isso mostra como a imunidade adaptativa intacta está ligada a um melhor controle e recuperação da doença [174,183].

Células T de indivíduos com COVID grave-19 têm níveis mais altos de expressão de fadiga celular e indicadores inibitórios de morte celular programada, como DP-1, LAG-3, imunoglobulina de células T e domínio-mucina contendo-3 (TIM3) [174,182]. A exaustão das células T está ligada ao desempenho efetor inferior, o que implica que a resposta humoral afeta as facetas funcionais e quantitativas da imunidade celular [174,183,183].

A Resposta Humoral

Pacientes adultos com COVID-19 desenvolvem anticorpos neutralizantes contra a glicoproteína spike (S), que está presente na maioria dos indivíduos convalescentes [174]. Esses pacientes têm contagens de células plasmáticas mais altas, mas contagens gerais de células B mais baixas [173]. Os níveis de IgG e IgA são brevemente elevados em adultos assintomáticos ou apenas levemente doentes [173]. Pessoas com COVID grave-19 apresentam níveis persistentemente altos de IgG e IgA. Concentrações mais fortes de IgG e IgA, particularmente em neutrófilos que expressam receptores Fc de superfície, também podem manter a atividade celular inata, que pode estar correlacionada com anticorpos neutralizantes mais fortes [184,185]. Um aumento precoce nos níveis de IgM foi observado em pacientes assintomáticos, leves e graves [173]. Foi demonstrado que casos pediátricos de COVID-19 têm elevações de IgM em estágio inicial, níveis persistentes de IgG e queda dos níveis de IgA [173,174].

Por outro lado, os imunocomplexos IgG e IgA SARS-CoV-2 também ativam o sistema complemento por meio da MBL e das vias clássicas como parte da imunidade humoral. Os complexos MAC (C5b-9) lisam as células após a ativação do complemento, promovendo a fagocitose e a formação de NETS [174].

Por outro lado, crianças com PIM-TS carecem de IgM [184]. Outra evidência de que PIMS-TS é uma condição clínica que se manifesta semanas após a infecção aguda ter sido encontrada nessas crianças e é fornecida pelos resultados de SARS-CoV-2 PCR, que foram negativos [184]. Crianças com PIMS-TS são mais propensas à ativação de monócitos e atividade hiperinflamatória de longa duração devido aos seus altos níveis de IgG e capacidade de ligação ao receptor de Fc de longa duração [185].

4.3.3. Respostas anamnésticas ao SARS-CoV-2

A progressão da COVID adulta grave-19 é bastante gradual (ou seja, 19 dias após o início dos sintomas em casos fatais) [186,187], mostrando que o papel protetor das células B e T de memória requer dias para se desenvolver [187 ]. As respostas das células T CD4+ e CD8+ de memória específicas do vírus permanecem ativas por um período mínimo de seis meses, mas as respostas de anticorpos específicos do vírus diminuem após três meses de infecção [188]. Além disso, foi demonstrado que as respostas das células B de memória ao SARS-CoV-2 se formam entre 1,3 e 6,2 meses após a infecção, correspondendo à persistência de antígenos virais nos enterócitos [189]. A imunossenescência também pode predispor os indivíduos à eliminação viral ineficaz, acelerando o curso da COVID-19.

As respostas imunes que se formam rapidamente após a resolução da infecção não são preditivas da memória de longo prazo do adulto [189]. Isso ocorre porque 28 por cento a 50 por cento das pessoas não expostas anteriormente à infecção por SARS-CoV-2 apresentam células T com reação cruzada que provavelmente foram produzidas em resposta a outros membros da família dos coronavírus, como os coronavírus do resfriado comum HCoV -OC43, HCoV-HKU1 e HCoV-229E [190]. As crianças podem desenvolver anticorpos de proteção cruzada contra SARS-CoV-2 de infecções típicas por coronavírus sazonais (Figura 4) [174,178–180].

4.3.4. Tempestade de Citocinas

Em adultos com COVID grave e com risco de vida-19, a resposta hiperinflamatória (ou seja, tempestade de citocinas) começa na segunda semana de infecção. Os pacientes podem sofrer de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), falência de múltiplos órgãos e coagulação intravascular disseminada (DIC) devido à presença de níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias circulantes [191,192]. Na SDRA, a infiltração pulmonar por macrófagos e neutrófilos inicia a tempestade de citocinas [191,192]. Essas células da imunidade inata geram potentes citocinas inflamatórias, como IL-6, IL-12, IL-10 e TNF- . Outros estudos demonstraram níveis elevados de IL-1, IL-7, IL-8, IL-17 e fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) [193,194]. Os níveis elevados de IL-6, IL-10 e proteína C reativa (PCR) são considerados indicadores de prognóstico [193,194]. Além disso, linfopenia, níveis elevados de ferritina e dímero D correlacionam-se com a gravidade da doença em adultos infectados com COVID-19 [192].

Os perfis de citocinas produzidas por crianças e adultos infectados com SARS-CoV-2 variam [177,184,190,194]. A maioria delas se mantém essencialmente inalterada na ST grave/STPI, havendo ocorrências moderadas em crianças em relação a seus níveis elevados em adultos, apesar de sua consistência em casos assintomáticos (Tabela 6).

4.3.5. PIMS-TS em COVID pediátrico grave-19

Casos em crianças semelhantes à doença de Kawasaki, uma inflamação pós-infecciosa das artérias de tamanho médio, como as coronárias, foram identificados em abril de 2020 [196–199]. Em comparação com os anos anteriores, a ocorrência desses casos aumentou dramaticamente. As investigações imunológicas indicaram uma condição hiperinflamatória, distinta tanto da doença de Kawasaki quanto da tempestade de citocinas observada na COVID grave e aguda-19 [200,201]. A condição é atualmente referida como síndrome inflamatória multissistêmica em crianças, MIS-C (e em adultos, MIS-A pelos Centros de Controle de Doenças (CDC) dos EUA e pela OMS, ou síndrome multissistêmica inflamatória pediátrica temporariamente associada a SARS-CoV{ {10}} (PIMS-TS) pelo Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH) do Reino Unido). Esta é uma condição incomum que se desenvolve em crianças e adultos jovens 1 a 2 meses após uma infecção por SARS-CoV-2 e é frequentemente assintomática ou paucissintomática. Esta doença assemelha-se à síndrome do choque tóxico e é tratada com corticosteróides e imunoglobulinas [202]. Em certos casos, imunomoduladores, como IL-1RA e anti-TNF, são usados. A síndrome é caracterizada por autoanticorpos que visam diversos antígenos teciduais [200,203,204] de uma forma multiforme [205].

Para explicar a ampla ativação e desregulação imunológica, foi demonstrado que uma região de superantígeno na proteína spike SARS-CoV-2 pode se ligar, fazer ligações cruzadas e ativar células T com receptores específicos de células T (TCRs), resultando na formação de cadeias [202,206-209]. Para induzir MIS-C, outros patógenos portadores de componentes de superantígenos podem ser necessários além da infecção por SARS-CoV-2. Esses patógenos provavelmente estão restritos a crianças e adolescentes. Essa teoria pode explicar por que o MIS-C é incomum entre os idosos. Como alternativa, a resposta imune inicial provocada pelo SARS-CoV-2 difere entre crianças e adultos (ver acima, Seção 1), gerando, portanto, as condições necessárias para o MIS-C mediado por superantígeno posterior apenas nesses indivíduos para melhorar o sistema imunológico resposta. Isso é ainda mais reforçado pelo fato de que MIS-C se apresenta mais tarde do que outras doenças mediadas por superantígenos.

Além disso, o MIS-C pode exigir um componente genético para se desenvolver [210], incluindo a presença de genes HLA-classe I [209]. O intestino, em vez da mucosa das vias aéreas, é a fonte de superantígenos em MIS-C [211], o que fornece outra explicação para o desenvolvimento tardio de MIS-C. Possíveis explicações incluem excreção viral estendida nos intestinos de crianças, potencialmente além da dos adultos, e perturbação da integridade da barreira intestinal em pacientes com MIS-C [211]. Isso é corroborado pelo fato de que a maioria das crianças com MIS-C apresenta sintomas intestinais e inflamação do íleo terminal [212]. Em pessoas geneticamente suscetíveis, o vírus SARS-CoV-2 pode causar inflamação e ativação local de células T mediadas por superantígenos, perda da integridade da barreira intestinal e liberação de superantígenos na corrente sanguínea em crianças mais do que em adultos. Essas variáveis ​​podem explicar as respostas hiperinflamatórias sistêmicas observadas em crianças e adolescentes com MIS-C. Dois terços das crianças com doença grave de COVID-19 são afetados por PIMS-TS [212]. A última síndrome é caracterizada por um amplo espectro de sintomas clínicos e gravidade variável da doença, incluindo choque, falência de múltiplos órgãos, disfunção ventricular esquerda e anomalias da artéria coronária [213]. Às vezes, a tempestade de citocinas subjacente na PIMS-TS é referida como síndrome de ativação de macrófagos (MAS) [184,213].

Além disso, foi revelado que crianças com PIMS-TS têm níveis mais altos de IL-6, IFN-, TNF- e CXCL10 (quimiocina "CXC motif" ligante) do que crianças com COVID aguda-19 [186 ]. Adultos com infecção por COVID-19 têm quantidades abundantes de quimiocinas CXCL10 (também conhecida como proteína 10 induzida por interferon gama), CXCL8 e CCL2 (ligante de quimiocina CC, também conhecida como proteína quimioatraente de monócitos-1) [ 194]. Outros estudos, no entanto, demonstraram que os níveis de IL-6, IFN- e TNF na COVID pediátrica-19 estavam estáveis ​​e inalterados [181]. Semelhante aos pacientes com COVID adulto grave-19, os pacientes com PIMS-TS apresentaram altos valores de PCR, ferritina e dímero D, indicando a natureza inflamatória da doença subjacente [214]. Essas descobertas revelam que as respostas imunes e os níveis de biomarcadores de pessoas com COVID grave-19 e PIMS-TS são substancialmente comparáveis. O dano aos órgãos causado por esses distúrbios é bastante único. A PIMS-TS não parece ser uma consequência direta da infecção por SARS-CoV-2, mas sim uma consequência de alterações imunológicas geradas pelo SARS-CoV-2 no hospedeiro [215]. Os pacientes com PIMS-TS chegaram semanas após o pico da primeira onda de COVID-19, e a maioria das crianças apresentavam SARS-CoV-2 PCR-negativo e IgG-positivo [213,214]. Por outro lado, pacientes adultos com COVID-19 podem permanecer positivos para PCR à medida que a doença avança.

4.4. Perspectiva de alocação de energia na COVID-19 em crianças

O desenvolvimento físico é uma diferença fisiológica significativa entre crianças e adultos. Os seres humanos nascem subdesenvolvidos e indefesos; portanto, há uma forte necessidade evolutiva de encorajar o crescimento inicial [216]. Consequentemente, a alocação de energia equilibra a necessidade entre as respostas imunes e o desenvolvimento, favorecendo o último até que o patógeno represente uma grave ameaça à vida e ao condicionamento físico da criança [216]. A tolerância à doença é um mecanismo de defesa imune que é empregado quando a resposta imune a um patógeno é mais prejudicial do que a própria infecção [216]. A decisão de combater ou tolerar um determinado vírus provavelmente será diferente em um jovem em desenvolvimento e em um adulto. Hipotetiza-se que os adolescentes são mais propensos à adoção de tolerância à doença para minimizar a resposta inflamatória sistêmica sempre que possível. As necessidades de energia de crianças entre 0–20 anos de idade mostram um declínio contínuo, com os meninos exigindo um pouco mais de energia do que as meninas. Dentre todos os processos do sistema imunológico, a resposta inflamatória sistêmica é a mais cara e frequentemente causa perda de peso em crianças durante episódios virais caracterizados por febre, dor muscular e outros sintomas de inflamação sistêmica. Durante a infecção por SARS-CoV-2, as maiores incidências de COVID assintomático-19 são observadas em crianças com as maiores demandas de energia [217].

A infecção moderada e assintomática por COVID-19 em crianças está ligada à soroconversão, à geração de anticorpos neutralizantes e células T específicas, mas não à inflamação sistêmica ou ativação de células T observadoras. Dado que as respostas mediadas por células T são cruciais para a eliminação viral, é justo supor que uma menor ativação de células T e uma resposta inflamatória sistêmica mais leve podem aumentar a chance de persistência viral. Um relatório recente indicou que crianças assintomáticas infectadas com SARS-CoV-2 têm respostas adaptativas de células T e/ou B semelhantes, mas respostas de citocinas mais baixas [218].

Se crianças e adolescentes são mais propensos a selecionar a tolerância à doença em vez da resistência à doença devido à alocação de energia para o crescimento, isso pode explicar por que o MIS-C é mais prevalente em crianças e adolescentes. Ao longo da infância, os meninos têm necessidades energéticas ligeiramente maiores do que as meninas, o que, de acordo com a hipótese de alocação de energia aqui descrita, deve se traduzir em maior predisposição para tolerância a doenças e doenças leves ou assintomáticas mais frequentes em meninos [202,210].

5. Observações Imunológicas Finais

A infecção por SARS-CoV-2 em crianças e idosos se manifesta de forma diferente, dependendo principalmente da resposta imunológica. Compreender as características particulares dos sistemas imunológicos de crianças e adolescentes pode ajudar na concepção de meios eficazes e eficientes de controle, prevenção e terapia de doenças. Também pode ser possível compreender melhor outras doenças que envolvem o sistema imunológico, apesar de seus sintomas variarem ao longo da faixa etária. Como o SARS-CoV-2 é um novo patógeno zoonótico, não há imunidade preexistente; portanto, toda a população humana é suscetível à infecção e ao desenvolvimento da doença COVID-19. Todas as crianças são suscetíveis à infecção por SARS-CoV-2, mas a grande maioria dos casos pediátricos é leve; a doença grave de COVID-19 é incomum em crianças em comparação com adultos [219]. A baixa expressão do receptor ACE2 em crianças pode contribuir para sua relativa resistência [13,14,88–92]. No entanto, o sistema imunológico inato das crianças pode ser a chave para entender a resistência e a vulnerabilidade do SARS-CoV-2. Além disso, as infecções repetidas que ocorrem durante os primeiros anos de vida contribuem para o estabelecimento de células T e B de memória que inibem a reinfecção ou o desenvolvimento de doenças de patógenos comumente encontrados [220].

Na maioria dos casos de COVID-19, a carga viral atinge o pico na primeira semana de infecção e os pacientes geram sua principal resposta imune entre os dias 10 e 14, seguida pela eliminação do vírus, que é mediada por anticorpos de alta afinidade e células T. A resposta das células B virgens a cada nova infecção ou vacina ocorre por meio da reação do centro germinativo e leva duas semanas [221]. O sistema imunológico das crianças está equipado para responder a qualquer doença, incluindo SARS-CoV-2, com base em três fatores. Primeiro, os anticorpos naturais desempenham um papel crucial nos estágios iniciais da infecção [222]. Esses anticorpos são predominantemente do isotipo IgM, produzidos independentemente da exposição prévia ao antígeno, e possuem ampla faixa de reatividade e afinidade variável. Eles podem confinar a infecção por duas semanas necessárias para produzir anticorpos de alta afinidade e células B de memória (MBCs), que eliminam o vírus e evitam a reinfecção [223]. Os MBCs trocados produzem anticorpos de alta afinidade [223].

Em segundo lugar, os jovens podem criar rapidamente anticorpos naturais com ampla reatividade que ainda não foram selecionados e modificados pela resposta imune a infecções ambientais prevalentes. Isso pode ser conseguido por meio da cooperação de MBCs CD27dim e CD27bright para produzir anticorpos específicos para o antígeno ou anticorpos IgM (inatos), respectivamente [224].

Em terceiro lugar, em bebês e crianças, a maioria dos MBCs são CD27dull, tornando-os altamente adaptáveis ​​a novos antígenos. Em contraste, nos idosos, a maioria dos MBCs são CD27brilhantes e são incapazes de se adaptar a novos antígenos. A secreção de citocinas é outra função das células B. Células B neonatais, células B ativadas e plasmablastos IgA liberam a poderosa citocina antiinflamatória IL-10 [225]. Consequentemente, a resposta imunológica em crianças pode ter o duplo propósito de fornecer proteção e diminuir o dano tecidual imunomediado, particularmente nos pulmões.

Contribuições do autor:

Conceituação, ZAA; redação—preparação do rascunho original, ZAA; redação—Resumo e Seção 1, SMA-B.; redação—Seção 2, HA; redação—Seção 3, NSA-S.; redação—Seção 4, AAA; escrita—Seção 5, AZA; referências, revisão e edição, ZAA Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:

Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:

Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado:

Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados:

Não aplicável.

Conflitos de interesse:

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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