O papel dos agonistas do receptor de peptídeos semelhantes ao glucagon-1 (GLP-1 RA) em doenças neurodegenerativas relacionadas ao diabetes, parte 1

Abstrato:

Diretrizes clínicas recentes enfatizaram a importância do rastreamento do comprometimento cognitivo em idosos com diabetes, porém, ainda há falta de compreensão sobre a terapia medicamentosa. Os agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP -1 RAs) são amplamente utilizados no tratamento do diabetes tipo 2 e as aplicações potenciais podem incluir o tratamento da obesidade, bem como o tratamento adjuvante do diabetes mellitus tipo 1 em combinação com insulina .
Evidências crescentes sugerem que o GLP-1 RA tem potencial para tratar doenças neurodegenerativas, particularmente a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) relacionadas ao diabetes. Aqui, revisamos os mecanismos moleculares dos efeitos neuroprotetores do GLP-1 RA em doenças degenerativas relacionadas ao diabetes, incluindo DA e DP, e seus efeitos potenciais.

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa que ocorre gradualmente com a idade. Afeta a capacidade cognitiva dos indivíduos. A manifestação mais comum é a perda gradual de memória. Esta doença é uma das mais prevalentes que acomete a população idosa e causa grande preocupação aos pacientes e seus familiares.

No entanto, mesmo numa doença tão grave, o único consolo é que os idosos doentes ainda podem manter a memória através de alguns métodos. Isso inclui exercício físico, permanência social e uma mentalidade pan-positiva, entre outras coisas.

Uma atitude positiva perante a vida é de grande ajuda para a saúde e recuperação da memória dos idosos. A investigação mostra que uma mentalidade positiva está ligada a uma melhor saúde física e mental e quanto mais positiva for a mentalidade, mais forte será a condição física e o sistema imunitário do indivíduo. Isso também pode reduzir o pânico e a ansiedade dos pacientes, permitindo-lhes ter mais confiança para enfrentar esse curso tortuoso e pesado da doença.

Além disso, manter uma boa saúde também é muito importante. O exercício físico moderado ajuda a manter a saúde do indivíduo, como desenvolver o hábito de praticar exercícios desde o início e se adaptar a um determinado ambiente do dia a dia é muito importante. Pelo contrário, a falta de exercício a longo prazo pode facilmente causar doenças, e hábitos de vida pouco saudáveis, como obesidade e tabagismo, também podem causar danos ao corpo humano.

Em suma, embora a doença de Alzheimer seja uma doença desafiadora, com os esforços contínuos dos pacientes, ela pode ser mantida através do exercício físico, da manutenção de uma atitude social positiva e otimista, bem como de múltiplos testes de capacidade cognitiva. Memória e reduzir ao máximo os sintomas, para que tenham mais qualidade de vida. Deste ponto de vista, precisamos melhorar a nossa memória. Cistanche pode nos ajudar significativamente a melhorar a memória, porque Cistanche também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar o nível de acetilcolina e fatores de crescimento, que são importantes para a memória e o aprendizado. É muito importante. Além disso, a carne também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrição e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Palavras-chave:

Peptídeo semelhante ao glucagon-1, diabetes mellitus, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, cognição.

Introdução

O diabetes mellitus tipo 2 é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia causada por secreção relativamente insuficiente de insulina. Estima-se que cerca de 415 milhões de pessoas tinham diabetes em 2015, e este número pode continuar a aumentar para 642 milhões até 2040.1 A doença neurodegenerativa (DN) relacionada com a diabetes é de particular importância devido ao comprometimento cognitivo que causa em pacientes idosos com tipo 2. diabetes.

O risco de incidente incidente de comprometimento cognitivo leve (até 60%) e demência (50–100%) é maior em pacientes com diabetes tipo 2 do que naqueles sem.2 Diretrizes clínicas recentes enfatizaram a importância do rastreamento de comprometimento cognitivo em idosos. com diabetes;3 entretanto, ainda há falta de compreensão sobre a terapia medicamentosa.

Portanto, um objetivo urgente é desenvolver medicamentos neuroprotetores eficazes que atuem nos mecanismos comuns das NDs relacionadas ao diabetes, retardando assim a progressão da doença.

O peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é um hormônio peptídico de 30-aminoácido produzido nas células L endócrinas epiteliais intestinais pelo processamento de proglucagon.4 GLP-1 é amplamente utilizado em o tratamento da diabetes tipo 2 porque não só controla a glicemia, mas também pode reduzir o peso corporal. Os usos futuros do GLP-1 também podem incluir o tratamento da obesidade, bem como o tratamento adjuvante do diabetes mellitus tipo 1 em combinação com insulina.5 O GLP natural-1 degrada-se dentro de 2–3 minutos em circulação, limitando assim grandemente os seus efeitos.

Vários agonistas do receptor-1 de GLP (RAs de GLP-1) foram desenvolvidos para fornecer efeitos de longo prazo. O GLP-1 RA funciona ativando o receptor GLP-1 (GLP-1R), e o GLP-1R está amplamente localizado em todo o cérebro.6,7 A capacidade do GLP-1R -1 e seus agonistas atravessam a barreira hematoencefálica8–10 sugere seu potencial terapêutico para NDs.

Um grande número de estudos demonstrou a capacidade neuroprotetora do GLP-1 RA, resultando na melhora da disfunção cognitiva e não cognitiva do sistema nervoso central (SNC).

Os mecanismos propostos para DE relacionados ao diabetes incluem resistência cerebral à insulina (RI), disfunção endotelial vascular, inflamação, lesão da barreira hematoencefálica, doença da substância branca de origem vascular, desmielinização e perda axonal, e lesão da membrana peroxidativa.11

Entre esses mecanismos, a RI cerebral pode desempenhar um papel primário, e vale a pena notar que complicações neurológicas já podem ocorrer com RI pré-diabetes.12 O estresse oxidativo,13 a disfunção mitocondrial14 e o estresse do retículo endoplasmático (ER)15 estão todos envolvidos em NDs induzidos por cérebro IR.

Nesta revisão, discutimos as evidências acumuladas sobre os efeitos do GLP-1 RA nos DEs relacionados ao diabetes.

O AR GLP-1 e sua relação com a resistência cerebral à insulina

A IR cerebral pode ser definida como a falha das células cerebrais em responder à insulina, e a falta de resposta pode ser devida à regulação negativa dos receptores de insulina, à incapacidade dos receptores de insulina de se ligarem à insulina ou à ativação defeituosa da cascata de sinalização da insulina.16

Os receptores de insulina estão distribuídos por todo o cérebro, mas têm a maior concentração no bulbo olfatório, córtex cerebral, hipotálamo, hipocampo e cerebelo.17 A insulina se liga ao receptor de insulina, fosforila o substrato do receptor de insulina (IRS), ativa o fosfoinositídeo{{1 }} vias da quinase (PI3K) e da quinase ativada por mitógeno (MAPK) e modifica a atividade de vários efetores a jusante.

PI3K ativa a proteína quinase B (Akt), que inativa várias proteínas de substrato importantes, como a glicogênio sintase quinase 3 (GSK -3 )18 e a caixa forkhead O,19 e ativa o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR).20 Como um Como resultado, modula alguns processos celulares, como sobrevivência celular, proliferação, apoptose, síntese de proteínas, inflamação, estresse de RE, função mitocondrial e autofagia em distúrbios neurodegenerativos.18–20

Akt também promove a transcrição extragrande do linfoma de células B 2 e do linfoma de células B, ativando a proteína de ligação ao elemento de resposta ao monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) (CREB).21 Depois disso, regula o aprendizado, a memória22 e a sobrevivência dos neurônios.23 MAPK regula várias atividades celulares, incluindo proliferação, diferenciação, apoptose ou sobrevivência, inflamação e imunidade inata.24 O comprometimento da sinalização da insulina é comum em DEs relacionados ao diabetes.

GLP1-R é um receptor acoplado a proteínas da classe BG25 e sua expressão foi relatada no córtex cerebral especialmente nos lobos occipital e frontal hipotálamo e tálamo enquanto níveis mais baixos são encontrados no putâmen caudado globo pálido e hipocampo.21 GLP-1 e seu AR atravessam a barreira hematoencefálica, sendo a exendina-4 considerada uma das melhores com base na taxa de influxo cerebral, porcentagem de alcance do cérebro que acumula no parênquima cerebral e porcentagem da dose sistêmica tomada por grama de tecido cerebral.8

Pequenas quantidades de GLP-1 também podem ser produzidas por neurônios pré-proglucagon, localizados no núcleo do trato solitário do tronco cerebral26,27 e projetados para outras regiões cerebrais, como os núcleos do hipotálamo, incluindo os núcleos arqueado e paraventricular. 28 No caso de diabetes ou RI relacionada à obesidade, a secreção de GLP-1 no cérebro29 e nas periferias30 pode ser prejudicada, o que pode contribuir para a alteração patogênica na neurodegeneração e no declínio cognitivo; no entanto, o GLP exógeno-1 pode ajudar a tratar essas doenças.

Quando o GLP-1 se liga ao receptor, a adenosina ciclase é ativada e o AMPc intracelular aumenta, ativando assim a proteína quinase A (PKA) e a PI3K. As vias a jusante são principalmente as vias PI3K e MAPK; portanto, as vias de sinalização GLP -1 e de sinalização da insulina são semelhantes e parcialmente sobrepostas (Figura 1).

Consequentemente, os medicamentos exógenos que atuam nos GLP-1Rs aumentam a sensibilidade à insulina, possivelmente porque a estimulação do GLP-1R compensa parte da sinalização prejudicada da insulina. Entre esses medicamentos, foi relatado que a liraglutida tem efeitos neuroprotetores, melhorando os danos à via da insulina. Experimentos in vitro provaram que ele reverteu o status de fosforilação de IRS1, Akt e GSK-3 e reduziu a formação de beta-amilóide e a hiperfosforilação de tau na linha celular de neuroblastoma humano, SH-SY5Y.31 Experimentos in vivo provaram que a liraglutida preveniu a desregulação de Akt e GSK-3 e a fosforilação da tau associada ao Alzheimer no cérebro de camundongos diabéticos.32,33 Além disso, previne a perda de receptores cerebrais de insulina em um modelo de doença de Alzheimer (DA).34 A exenatida também tem um efeito semelhante nas vias de sinalização da insulina prejudicadas.35,36

AR GLP-1 e disfunção mitocondrial e/ou estresse oxidativo

As mitocôndrias são os principais sistemas de produção de energia da maioria das células eucarióticas e são responsáveis ​​pela conversão de energia, ciclo do ácido tricarboxílico, fosforilação oxidativa, armazenamento de cálcio, etc. A disfunção mitocondrial tem efeitos negativos no corpo e acredita-se que seja um fator importante no envelhecimento e nas doenças. . Verificou-se que camundongos knockout para receptor de insulina apresentam atividade reduzida de fosforilação oxidativa mitocondrial.37 O transporte mitocondrial anormal de cálcio foi observado no miocárdio e no tecido adiposo visceral de camundongos obesos.38,39

No tecido do hipocampo de camundongos diabéticos tipo 2, a expressão da proteína 1 relacionada à dinamina mitocondrial (Drp1) aumentou, enquanto a inibição de Drp1 restaurou a função neuronal.40 Em modelos diabéticos, o coativador 1a do receptor c ativado por proliferador de peroxissoma (PGC{{8 }}a), um fator importante na biossíntese mitocondrial diabética, é frequentemente expresso de forma anormal, enquanto o PGC-1a é crítico para o crescimento sináptico e a função do SNC.

Níveis reduzidos da proteína Parkin associada à autofagia mitocondrial na substância negra podem contribuir para o desenvolvimento da doença de Parkinson (DP) em camundongos db/db e camundongos diabéticos induzidos por dieta rica em gordura.41 Como discutido acima, a disfunção mitocondrial (bioenergética mitocondrial , tamponamento de cálcio) e sistemas de controle de qualidade mitocondrial (dinâmica mitocondrial, mitofagia, biogênese mitocondrial) podem estar envolvidos nos mecanismos patológicos dos DEs relacionados ao diabetes.

O estresse oxidativo refere-se a um estado de desequilíbrio entre a oxidação e os efeitos antioxidantes no organismo, favorecendo a oxidação, levando à infiltração inflamatória de neutrófilos, aumento da secreção de proteases e produção de um grande número de intermediários oxidativos. As mitocôndrias são locais-chave para o metabolismo aeróbio e produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) nas células e também são uma das organelas mais importantes relacionadas ao estresse oxidativo.

Alguns especialistas acreditam que a RI cerebral é o resultado do acúmulo de ceramida no tecido cerebral, e a superprodução de ERO ocorre devido a anormalidades metabólicas que acompanham a RI periférica e atividade mitocondrial prejudicada no cérebro IR.13 Estudos demonstraram que as ERO podem causar perda sináptica relacionada à idade e em última análise, comprometimento cognitivo,42 onde as interações das ROS com a inflamação podem desempenhar um papel.

Produtos oxidativos, incluindo oxidação de lipídios e proteínas, são promotores da inflamação cerebral.43 Fator de transcrição nuclear-κB (NF-κB) A sinalização da via inflamatória desempenha um papel fundamental na regulação da quantidade de ERO na célula.44 O excesso de ERO pode inibir a ativação do IRS1 ativando a proteína quinase C relacionada à inflamação, o inibidor kappa B quinase (IKK), a quinase N-terminal c-Jun (JNK) e a p38 MAPK, agravando assim a IR,45 criando um ciclo vicioso.

No sistema nervoso, o efeito regulatório do GLP-1 RA na função mitocondrial e no estresse oxidativo está envolvido na remissão de DEs relacionados ao diabetes.

Na DA relacionada ao diabetes, o GLP-1 promove a biogênese mitocondrial e o sistema antioxidante regulando o PGC-1uma via de sinalização in vivo para reverter diretamente a hiperfosforilação da tau.46 GLP-1({{5 }}) (amida) reduziu níveis elevados de ERO derivadas de mitocôndrias no hipocampo de camundongos modelo AD (APP/PS1).47

A exendina-4 aumentou significativamente a redução induzida pela proteína amilóide (A) na função mitocondrial, integridade, taxa de controle respiratório e relação P/O mitocondrial em todas as regiões do cérebro e diminuiu o aumento induzido por A na enzima do complexo mitocondrial-I, Atividades IV e V em todas as regiões do cérebro.36 A exenatida também melhorou a morfologia e dinâmica mitocondrial do hipocampo e reduziu o estresse oxidativo no hipocampo de camundongos modelo AD (5xFAD).48

O mecanismo pelo qual o GLP-1 RA regula a função mitocondrial e o estresse oxidativo não foi bem elucidado. A sinalização GLP-1 pode melhorar a biogênese mitocondrial via PGC-1a/fator respiratório nuclear-1/fator de transcrição mitocondrial Sinalização A regulada pela proteína quinase ativada por adiponectina/adenosina 5'-monofosfato (AMP) (AMPK)49 e eleva a expressão da proteína desacetilase sirtuína 1 dependente de NAD (SIRT1), o que aumenta a expressão de Parkin, levando à ativação da mitofagia.50 As evidências sugerem fortemente que o GLP-1 aumenta a comunicação das mitocôndrias ER, resultando em maior atividade mitocondrial.51 A regulação positiva da expressão de SIRT3 e a ativação da via de sinalização da proteína associada à quinase-Sim regulada por sinal extracelular (ERK-Yap), bem como do eixo CREB/adiponectina, também podem estar envolvidas na proteção das mitocôndrias pelo GLP{ {19}}.52,53 A melhora do estresse antioxidante por meio da sinalização GLP-1 parece estar relacionada à ativação da via de sinalização GLP-1 R/cAMP/PKA e ao fator nuclear eritróide {{24 }}via de sinalização do fator 2/heme oxigenase 1.54,55

O GLP-1 RA e o estresse do retículo endoplasmático (ER)

O RE é a organela básica para a síntese de uma série de moléculas biológicas importantes, como proteínas, lipídios (como triglicerídeos) e carboidratos. O estresse de ER refere-se à ativação de respostas de ER, como a resposta proteica desdobrada (UPR) e a via de sinalização de apoptose, através do acúmulo de proteínas mal dobradas e desdobradas e do distúrbio do equilíbrio de cálcio após vários agentes de estresse serem aplicados às células. O papel inicial da UPR é reduzir a tradução para diminuir a necessidade de novo enovelamento de proteínas, degradar proteínas desdobradas para minimizar danos e aumentar a expressão de proteínas acompanhantes para auxiliar no enovelamento de proteínas. Acredita-se que a UPR promova a homeostase celular.

No entanto, se esse mecanismo persistir, pode levar a diferentes doenças metabólicas56 e NDs.57 A UPR está envolvida principalmente na ativação de três proteínas transmembrana, a enzima 1 que requer inositol (IRE-1), ativando o fator de transcrição 6 (ATF6 ) e ER quinase semelhante à proteína quinase R (PKR) (PERK). Normalmente, essas três proteínas estão associadas à proteína de imunoglobulina de ligação luminal (BiP), também conhecida como proteína reguladora de glicose 78-kDa (GRP78), e são inativas. Sob condições de estresse, o BiP é liberado e, portanto, ativa as cascatas de sinalização IRE-1, ATF6 e PERK.58

RE, o estresse desempenha um papel na ocorrência e desenvolvimento de diabetes e RI em tecidos periféricos, como pâncreas, fígado, tecidos adiposos e músculo esquelético.58–63 Embora alguns dos efeitos do estresse de RE sejam específicos do tecido, existem alguns pontos em comum nos danos à sinalização da insulina. Sob a ação de fatores metabólicos prejudiciais (obesidade, diabetes), o estresse do RE é iniciado e o IRE-1 é ativado, o que por sua vez leva à fosforilação do IRS1 no resíduo serina 307, ativando o JNK, prejudicando assim a sinalização da insulina 0,64–66 Um padrão semelhante foi observado no cérebro.

As evidências indicam que o estresse do RE foi aumentado, resultando em comprometimento da sinalização do receptor de insulina no hipocampo e no córtex frontal de ratos obesos, o que também é causado pela ativação de JNK.67 Portanto, o diabetes e o estresse do RE são ciclos viciosos no cérebro, e IR é o elo principal. O estresse do RE também está envolvido nas alterações cerebrais degenerativas causadas pelo diabetes. A expressão elevada de marcadores de estresse ER, incluindo GRP78, ATF-6, proteína1 de ligação a X-box, proteína homóloga C/EBP (CHOP) e quinase N-terminal fosfo-Jun (p-JNK), foi evidente no CA1 hipocampal de ratos diabéticos,68 o que pode afetar a plasticidade sináptica.

ER, o estresse sempre foi considerado um resultado de NDs, mas estudos anteriores mostraram que é um processo mais complexo, interferindo na UPR para afetar a progressão da doença.69 GLP-1 Foi demonstrado que a RA interfere na UPR para proteger contra NDs. O tratamento com liraglutida reduziu a neuroinflamação e melhorou o estresse de RE na oliva inferior do modelo de rato idoso com síndrome de Wolfram.70 Além disso, pode prevenir a doença antes do aparecimento de sintomas metabólicos.71 A liraglutida pode envolver Akt e transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 sinalizando para favorecem respostas adaptativas e mudam o destino celular da apoptose para a sobrevivência sob condições crônicas de estresse de RE em células nervosas.72 Nossa equipe usou estimulação com ácido palmítico para induzir IR neuronal, confirmando que o estresse de RE está envolvido no dano funcional de neurônios induzido por IR, e exendina alivia significativamente o estresse do RE e o dano neuronal (dados não mostrados).

No entanto, não está claro como o GLP-1 RA regula o estresse do RE. A inibição da via de sinalização PI3K/Akt pode eliminar o efeito protetor do GLP-1R aumentando o estresse do RE, sugerindo que esta via pode estar envolvida no efeito do GLP-1 no estresse do RE.73 Além disso, o A via PKA também pode estar envolvida no GLP-1, atenuando a via de sinalização de estresse do RE e protegendo as células da apoptose.74–76 As evidências sugerem que a proteção do GLP dependente de PKA-1 é mediada por ATF aprimorado{{ 10}}Parada do crescimento CHOP e sinalização do gene 34 induzível por dano ao DNA (GADD34), resultando na desfosforilação alfa do fator 2 de iniciação eucariótica e recuperação translacional.76

No entanto, alguns pesquisadores acreditam que a exendina-4 protege as células contra ácidos graxos livres e estresse e apoptose do RE induzido por salubrinal, não através da sinalização de feedback ATF4-CHOP-GADD34, mas através do aprimoramento dos mecanismos de defesa celular (por exemplo, BiP, Bcl-2 e JunB).77 Além disso, outros estudos investigaram o mecanismo pelo qual o GLP-1 regula o estresse do RE. A exendina-4 aumenta a ligação do fator de choque térmico 1 ao promotor dos genes da proteína de choque térmico (HSP) por meio da desacetilação mediada por SIRT1-, que então aumentou a expressão das chaperonas moleculares HSP70 e HSP40 para aliviar a lipídios. estresse de RE hepático induzido.78 A oxidoredutase de RE medeia os efeitos inibitórios da exendina-4 no estresse de RE, melhorando a disfunção endotelial induzida por hiperhomocisteinemia.79 A proteína ER 46, um novo membro da família das tiorredoxinas, altamente expressa em células pancreáticas, pode mediar a regulação do GLP-1 do estresse do RE e, assim, aumentar a proteção das células pancreáticas.80,81 Esses estudos sugerem a complexidade do GLP-1 RA na regulação do estresse do RE.

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