A potencialização da imunidade antitumoral pela abolição do tumor com partículas alfa, prótons ou radiação de íons de carbono e sua aplicação por combinação com imunoadjuvantes ou inibidores de células imunossupressoras e moléculas de checkpoint Parte 1

Abstrato:

A administração de radioterapia (RT) para o câncer com a intenção de curar foi otimizada e padronizada nos últimos 80 anos. Tanto o trabalho pré-clínico quanto o clínico enfatizaram a observação de que a radiação destrói o tumor e expõe seus componentes à resposta imune de um modo que facilita a indução da imunidade antitumoral ou reforça tal resposta.

A radioterapia pode danificar o DNA das células cancerígenas, impedindo-as de continuar a crescer e se espalhar. No entanto, a radioterapia pode danificar as células normais, aumentando o risco de infecção. Isso pode levar a um sistema imunológico enfraquecido e aumentar o risco de infecção. Portanto, os pacientes precisam prestar atenção especial para manter um sistema imunológico saudável e manter um estilo de vida saudável durante e após a radioterapia.

Além disso, estudos mostraram que a radioterapia pode ter alguns efeitos estimulantes e fortalecedores no sistema imunológico. A radioterapia ativa o sistema imunológico para que as células imunes possam atacar as células cancerígenas de forma mais eficaz. Esse efeito pode ser devido à radioterapia que ativa as células imunes e as estimula a liberar citocinas, o que aumenta a capacidade das células imunes de atacar as células cancerígenas. Portanto, a radioterapia pode ser usada como parte da imunoterapia, em alguns casos para ajudar o sistema imunológico a atacar as células cancerígenas de forma mais eficaz. Por isso, precisamos melhorar nossa imunidade. Cistanche pode melhorar significativamente nossa imunidade humana, porque Cistanche é rico em uma variedade de substâncias antioxidantes, como vitamina C, carotenóides, etc. Esses ingredientes podem eliminar os radicais livres e reduzir a oxidação. Estresse, melhora a resistência do sistema imunológico.

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A radiação de fótons de feixe externo é o tratamento de abolição in situ mais prevalente e seu uso expôs o "efeito abscopal". A radioterapia de partículas (PRT), que está em vários estágios de pesquisa e desenvolvimento há 70 anos, está hoje disponível para o tratamento de pacientes na forma de partículas alfa, prótons ou radioterapia de íons de carbono. A radioterapia de partículas carregadas baseia-se na aceleração de espécies carregadas, como prótons ou carbono-12, que depositam sua energia no tumor tratado e apresentam maior eficácia biológica relativa em comparação com a radiação de fótons.

Nesta revisão, traremos evidências de que partículas alfa, prótons ou radiação de íons de carbono podem destruir tumores e ativar respostas imunes antitumorais específicas. A radiação também pode afetar diretamente a distribuição e a função das células imunes, como células T, células T reguladoras e fagócitos mononucleares. A abolição do tumor por radiação pode desencadear uma resposta imune contra o tumor. No entanto, a abolição por si só raramente induz imunidade antitumoral eficaz, resultando em rejeição sistêmica do tumor. A imunoterapia pode complementar a abolição para reforçar a imunidade antitumoral para melhor erradicar as células tumorais residuais locais e metastáticas. Vários métodos e agentes, como imunoadjuvantes, inibidores de células supressoras ou inibidores de checkpoint, foram usados ​​para manipular a resposta imune em combinação com radiação. Esta revisão trata das manifestações da radioterapia mediada por partículas e sua correlação com a imunoterapia do câncer.

Palavras-chave:

radiação alfa; radiação de prótons; íon carbono; Imunoterapia; imunoadjuvantes; inibidores de checkpoint; células imunossupressoras; receptores do tipo toll; abolição do tumor; imunidade antitumoral.

1. Introdução

O câncer é a segunda principal causa de morte no mundo, afetando 19 milhões de novos pacientes a cada ano. Cerca de uma em cada seis mortes são devidas ao câncer, e foi responsável por cerca de 9,6 milhões de mortes em 2018 [1].

Os pacientes são tratados principalmente por cirurgia, quimioterapia, terapia biológica (imunoterapia, inibidores da angiogênese, inibidores do crescimento do câncer) e radioterapia. A cirurgia e a radioterapia são usadas principalmente para reduzir o volume do tumor primário, enquanto a quimioterapia e a imunoterapia são usadas tanto para o controle local do tumor quanto para o tratamento antimetastático.

Os tratamentos antitumorais sistêmicos visam principalmente eliminar as metástases à distância, que são responsáveis ​​pela morte de pelo menos 67 por cento e até 90 por cento dos pacientes com câncer, dependendo do tipo de tumor [2].

O principal tratamento antimetastático sistêmico, a quimioterapia, não é específico e afeta principalmente as células em replicação, enquanto as células cancerígenas em repouso podem não ser destruídas. Para controlar melhor o câncer metastático, o sistema imunológico do hospedeiro deve ser estimulado. No entanto, a estimulação específica bem-sucedida do sistema imunológico contra tumores por imunização ativa raramente foi alcançada, mesmo em tumores antigênicos. Como alternativa, foram feitas tentativas de envolver o sistema imunológico do hospedeiro in situ para reagir contra os antígenos associados ao tumor, tornando o tumor sua vacina, sem a necessidade de isolar os antígenos-0associados ao tumor [3].

Esta abordagem tem suas raízes em um fenômeno descrito pela primeira vez como o "efeito abscopal" [4,5]. Foi demonstrado que a destruição agressiva in situ do tumor (abolição) pode levar à liberação de antígenos tumorais, que podem estimular respostas imunes antitumorais e destruir células malignas residuais em tumores primários e metástases distantes [6].

2. Imunologia Tumoral e Imunoterapia do Câncer

A imunoterapia do câncer tem sido um objetivo importante desde 1891, quando William Coley iniciou um tratamento experimental de pacientes com câncer com produtos derivados de bactérias, introduzindo o primeiro tratamento de sinal de perigo, alegando que o efeito benéfico é resultado da ativação da imunidade antitumoral. 7]. Esse esforço tem crescido constantemente nos últimos 130 anos, e o número de medicamentos imuno-oncológicos sob investigação em 2020 aumentou 233% em relação aos de 2017 [8].

O papel da resposta imune no desenvolvimento e tratamento do tumor é uma questão muito complicada. Existem muitos elementos envolvidos, como a variedade de tipos de tumor, a genética do organismo, a complexidade da resposta imune, o metabolismo, a idade e o microbioma, para citar alguns. A magnitude deste campo pode ser compreendida pelo número de publicações listadas até o momento (a pesquisa Pubmed de "Tumor immunology" renderá mais de 300,000 artigos com mais de 45,000 revisões; "Immunotherapy" 95 ,000 artigos e 29,000 resenhas). Uma recente revisão abrangente forneceu um bom resumo do campo [9].

3. Radioterapia por Feixe de Partículas Carregadas

Juntamente com a cirurgia e a quimioterapia, a radioterapia é um dos métodos mais importantes de tratamento do câncer, e aproximadamente 50 a 70% dos pacientes com câncer receberão radioterapia para fins curativos ou paliativos. A administração de radioterapia (RT) para câncer, que remonta à descoberta dos raios X em 1895, com a intenção de curar, foi otimizada e padronizada nos últimos 80 anos.

A radioterapia envolve fótons (por exemplo, raios gama e raios X) ou partículas (por exemplo, prótons, nêutrons, partículas alfa, íons pesados ​​e elétrons). O tratamento de radiação mais prevalente é a radioterapia de feixe externo (EBRT) utilizando radiação gama ou raios-x. A radiação é útil para o tratamento de locais de doença local e regional, ou onde a excisão cirúrgica do tumor não é viável devido ao tamanho e localização do tumor, ou condição médica do paciente. A eficácia da radiação de fótons é limitada principalmente devido à hipóxia no tumor.

A radiação induz várias respostas de dano celular, incluindo morte celular apoptótica, catástrofe mitótica, necroptose, ferroptose e senescência [10], algumas delas iniciadas por quebras de fita dupla de DNA (DSBs), que são conhecidas por serem as mais tóxicas e ameaçadoras os vários tipos de quebras que podem ocorrer no DNA [11].

3.1. Radioterapia de prótons e íons de carbono

A radioterapia por partículas (PRT) é uma abordagem alternativa que tem sido praticada em vários estágios de pesquisa e desenvolvimento há 70 anos. Hoje, o tratamento clínico está disponível na forma de radioterapia de prótons ou íons de carbono. A radioterapia de partículas carregadas baseia-se na aceleração de espécies carregadas, como prótons ou carbono-12, que depositam sua energia no tumor tratado.

A característica particular que torna esta modalidade prática é a dependência da taxa de perda de energia da energia da partícula. À medida que a partícula carregada desacelera na matéria, a perda de energia por unidade de comprimento aumenta acentuadamente e um grande pico de densidade de energia (o pico de Bragg) é formado no final da trajetória [12]. A densidade de energia depositada no pico de Bragg é tipicamente maior por um fator de 3 a 5 do que ao longo do restante do caminho da partícula carregada. Além disso, a alta eficácia biológica relativa (RBE) de partículas carregadas em relação a fótons ou elétrons torna essa modalidade inerentemente útil.

A cobertura de um volume bem definido de massa tumoral é obtida pela simples manipulação do feixe de partículas carregadas. O volume é essencialmente dividido em voxels, que são cubos tridimensionais com coordenadas definidas. O controle da posição lateral na área alvo é feito pelo direcionamento eletromagnético do feixe. A profundidade de penetração é alcançada variando a energia do feixe de modo que o pico de Bragg ocorra no voxel desejado. O uso de blindagem passiva como forma de melhor adequação ao volume tratado ainda é utilizado em certa medida.

Para minimizar o efeito indesejado no tecido saudável, a irradiação é realizada em diferentes direções, muito parecida com a aplicação usual de terapia de fótons externos; o efeito tóxico é distribuído sobre um grande volume de tecido saudável, enquanto a dose terapêutica é concentrada no volume alvo. Assim como na terapia de fótons externos, costuma-se dividir a terapia em várias frações, para permitir que o tecido saudável irradiado se recupere do efeito inevitável da radiação. O tecido saudável é melhor preservado com radioterapia de partículas carregadas do que com terapia de fótons.

O candidato ideal para PRT é um tumor bem definido e compacto situado de forma que possa ser mantido imóvel durante a irradiação e seu ambiente não mude entre as sessões de tratamento. Os tumores cerebrais foram os primeiros a serem tratados por essas mesmas razões e tiveram resultados terapêuticos muito bons [13]. Consequentemente, o número de instalações cresceu consideravelmente ao longo dos anos, com cerca de 100 instalações de prótons e cerca de 10 instalações de carbono em todo o mundo.

O PRT tem alguns desafios inerentes que precisam ser superados. O tratamento de tumores não estacionários, como tumores de pulmão, requer a capacidade de modificar o controle do feixe para acompanhar o movimento do órgão correspondente. As variações no ambiente corporal entre as frações requerem recalibração elaborada da energia do feixe para evitar o deslocamento indesejável do pico de Bragg. Reações ao longo do caminho do feixe podem resultar em radiação secundária prejudicial, cujo efeito deve ser considerado. Finalmente, deve-se notar que o número de pacientes que podem ser tratados por essas instalações relativamente caras é bastante limitado.

Feixes de íons pesados ​​possuem alta transferência linear de energia (LET), ou seja, maior quantidade de energia por partícula transferida por unidade de distância. Este aumento do número de eventos de ionização entregues em um intervalo de distância mais curto produz uma maior probabilidade de quebras de DNA de cadeia dupla entre outros efeitos dentro de uma célula tumoral; isso está relacionado ao dano biológico fornecido por dose unitária por comparação calculada com uma dose de fóton equivalente e é denominado eficácia biológica relativa (RBE) [14].

Além disso, a radiação densamente ionizante pode ter vantagens biológicas, devido a diferentes vias de morte celular e liberação de citocinas mediadoras da inflamação. A catástrofe mitótica (uma via que precede a morte celular que ocorre na mitose ou como consequência da progressão mitótica aberrante) é o principal modo de morte celular induzida por radiação em cânceres sólidos. Foi demonstrado que a radiação de alta transferência linear de energia (LET), como partículas alfa, resulta em rearranjos cromossômicos aprimorados e morte reprodutiva [15], devido à complexidade e ao número absoluto de grupos de danos ao DNA [16,17].

3.2. Radioterapia baseada em partículas alfa

Partículas alfa de alto LET são boas candidatas para matar células tumorais. Átomos emissores de partículas alfa são usados ​​na terapia de partículas alfa ( ) direcionadas (TAT), aproveitando o caminho curto e altamente ionizante das emissões de partículas. Emissores comuns, incluindo 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Pb, 227Th, 223Ra, 211At e 149Tb, estão em uso [18]. A TAT faz parte do campo mais amplo da terapia radiofarmacêutica (RPF), que se expandiu nos últimos anos [19].

No entanto, a curta penetração das partículas alfa nos tecidos (50-90 mícrons) limita seu uso para o tratamento de tumores sólidos.

Desenvolvemos um tratamento de abolição de tumor intratumoral eficiente e seguro para tumores sólidos, utilizando átomos emissores de alfa liberados de uma fonte de Ra-224 dentro do tumor. O tratamento foi denominado "radioterapia por difusão de emissores alfa (DaRT)". A tecnologia decorre da inserção intratumoral de sementes revestidas de rádio-224-(224Ra, meia-vida de 3,66 dias), liberando átomos emissores de alfa que se dispersam no tumor e depositam partículas alfa altamente destrutivas [20].

A eficiência de curta distância das partículas alfa dentro dos tecidos torna-se uma vantagem devido à liberação local de energia focada nas células cancerígenas, poupando os tecidos saudáveis ​​circundantes. A pesquisa básica e translacional revelou que a modalidade DaRT atrasou o desenvolvimento do tumor, estendeu a sobrevida e reduziu a carga metastática em camundongos portadores de vários tumores derivados de camundongos e humanos [21,22]. Mais importante, como monoterapia, foi demonstrado que DaRT induz uma resposta imune antitumoral sistêmica após a abolição do tumor. Recentemente, ensaios clínicos de pacientes com carcinoma de células escamosas (CEC) da cabeça, pescoço e pele produziram uma resposta completa de mais de 70 por cento dos tumores [23,24].

A radioterapia por difusão de emissor alfa (DaRT) é o único método conhecido para o tratamento de tumores sólidos com radiação alfa altamente destrutiva.

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