O caminho para o progresso dos estudos pré-clínicos de doenças neurodegenerativas relacionadas à idade: uma perspectiva sobre modelos derivados de roedores e HiPSC, parte 1

A doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP) são as duas doenças neurodegenerativas relacionadas à idade mais prevalentes e, atualmente, não existem tratamentos clínicos eficazes para nenhuma delas, apesar de décadas de ensaios clínicos.

A doença de Parkinson é um distúrbio neurológico crônico e progressivo que normalmente afeta o movimento e o controle muscular. No entanto, estudos demonstraram que os pacientes com DP normalmente não apresentam comprometimento cognitivo geral, o que significa que a memória normalmente não é afetada.

Muitos pacientes com DP deixam para trás registros detalhados e experiências reais de seu passado, sugerindo que possuem boa memória de longo prazo. Além disso, alguns estudos também mostraram que pacientes com DP podem ter melhor desempenho em determinadas tarefas específicas de memória, como memória de longo prazo, memória verbal e orientação espacial e temporal. Isso ocorre porque os pacientes com DP são normalmente mais focados e imersos em detalhes.

Isso não quer dizer que os pacientes com DP não tenham nenhum problema de memória. Em alguns casos, eles podem ter desafios ligeiramente diferentes de atenção e memória. Por exemplo, eles podem apresentar maior distração ao processar grandes quantidades de informações, tornando a memória e o aprendizado mais desafiadores. Além disso, alguns pacientes com DP podem apresentar problemas de memória de curto prazo devido a questões emocionais ou tarefas complexas.

Ainda assim, isso não significa que a DP levará necessariamente à perda de memória. Os pacientes com DP ainda podem manter sua memória e habilidades cognitivas se receberem tratamento e apoio oportunos e apropriados. Isto inclui trabalhar com familiares e profissionais médicos para receber medicação e técnicas de cuidados de saúde neurológicos, tais como técnicas de relaxamento e respiração para aliviar problemas emocionais, melhorando assim a atenção e a memória.

Portanto, devemos encorajar os pacientes com DP a interagir com as pessoas ao seu redor, compartilhar experiências, praticar técnicas de memória e apoiá-los no tratamento ativo e na manutenção de uma boa saúde física e mental. Embora a DP seja um desafio para os pacientes, ainda acreditamos que eles podem manter uma atitude positiva e confiante através de uma forte força de vontade e um apoio valioso, enfrentar os desafios da vida e continuar a desfrutar da beleza da vida. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é uma medicina tradicional chinesa com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc., que podem promover a saúde do cérebro de várias maneiras.

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A falha na tradução dos resultados pré-clínicos em tratamentos eficazes indica um problema no atual processo de avaliação de potenciais terapêuticas. Atualmente, não existem modelos animais úteis para a pesquisa da DA e da DP que reflitam toda a biologia das doenças, especificamente, as formas não mendelianas mais comuns.

Embora o campo continue a procurar modelos de roedores adequados para investigar potenciais terapêuticas para estas doenças, os modelos de roedores ainda têm sido utilizados principalmente para estudos pré-clínicos.

Aqui, defendemos uma mudança de paradigma em direção à aplicação de sistemas derivados de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSC) para modelagem de DP e DA e o desenvolvimento de modelos melhorados baseados em humanos em um prato para descoberta de medicamentos e avaliação pré-clínica de alvos terapêuticos.

A carga da doença de Alzheimer (DA) e da doença de Parkinson (DP)

DA e DP são doenças neurodegenerativas (NDDs) relacionadas à idade, caracterizadas por características patológicas de neurodegeneração crônica e agregações proteicas.

A DA e a DP são os dois NDD relacionados com a idade mais prevalentes em todo o mundo, afetando cerca de 29,8 milhões de pessoas1 e 6,2 milhões de pessoas em todo o mundo, respetivamente.2 A idade é um dos principais fatores de risco para a DA e a DP, com estimativas globais a mostrarem que a taxa de incidência da DA duplica a cada ano. 5 anos até os 65 anos de idade e depois aumenta exponencialmente até os 85 anos de idade,3 e esta tendência entre o avanço da idade e o aumento das taxas de incidência é observada de forma semelhante na DP.4

Além disso, com uma população idosa em rápido crescimento, prevê-se que a taxa de incidência global destas doenças aumente dramaticamente ao longo das próximas três décadas, estimando-se que só nos Estados Unidos haja quase 14 milhões de casos de DA até 2050.5

Devido à natureza crónica e à atual falta de opções de tratamento eficazes para estas doenças, os pacientes frequentemente apresentam sintomas debilitantes que requerem cuidados contínuos.

Estas doenças representam não só um fardo económico significativo, mas também colocam uma pressão considerável sobre a infra-estrutura de saúde. Em 2019, o custo total do cuidado ao longo da vida para um único paciente com demência foi estimado em US$ 357,000, e o total de pagamentos anuais para cuidados de longo prazo foi estimado em US$ 244 bilhões, um custo que deverá aumentar para 1,1 biliões de dólares até 2050.6 As projecções globais sugerem que as taxas de incidência continuarão a subir e poderão ameaçar sobrecarregar a infra-estrutura de saúde existente.7

Este problema é agravado pela atual falta de terapêuticas modificadoras da doença (DMTs) clinicamente eficazes. O desenvolvimento de DMTs requer um avanço na nossa compreensão dos mecanismos patogênicos subjacentes e dos fatores causais da DA e da DP.

O conhecimento futuro da pesquisa científica básica em AD e PD pode ser potencialmente translacional para a descoberta de DMTs e facilitará os ensaios clínicos.

O status atual do tratamento de DA e DP

Os atuais tratamentos “padrão ouro” visam melhorar o manejo dos sintomas, em vez de tratamentos curativos para a doença subjacente. Até o momento, existem apenas cinco medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA disponíveis para a DA, quatro dos quais são inibidores da colinesterase (rivastigmina, tacrina, galantamina e donepezil), sendo o quinto um N-metil-D-aspartato. (NMDA) antagonista do receptor (memantina).8

Além disso, a terapêutica disponível para a DP visa a suplementação artificial de neurotransmissores de dopamina (DA) ou catecolaminas a níveis fisiológicos, sem realmente tratar ou prevenir a degeneração desses tipos de neurônios.

Os tratamentos de DP aprovados pela FDA incluem precursores de DA (levodopa [L-DOPA]), agonistas de DA (rotigotina e ropinirol), inibidores de catecol-Ometiltransferase (COMT) (entacapona) e inibidores da monoaminooxidase B (MAOB) (selegilina e rasagilina).9

Embora esses agentes possam proporcionar algum nível de alívio temporário aos pacientes, eles só são eficazes em um subconjunto de pacientes, tornam-se menos eficazes com o tempo e, talvez o mais importante, não fazem nada para retardar ou interromper a progressão da doença.10

Em contraste, os medicamentos em desenvolvimento destinados a modificar os processos patológicos que conduzem à DA ou à DP e a actuar nos mecanismos patogénicos subjacentes às doenças (isto é, DMTs) estão a ganhar um foco crescente de investigação e representam uma via terapêutica altamente atractiva.

Apesar de anos de extensa pesquisa visando o desenvolvimento de DMTs para DA e DP, atualmente não existem tratamentos clinicamente eficazes que previnam ou retardem o aparecimento dessas doenças ou interrompam sua progressão.11,12

Até o momento, mais de 1000 supostas terapêuticas foram avaliadas em ensaios clínicos, com mais de 99% dos agentes avaliados em 413 ensaios clínicos entre 2002 e 2012, resultando em resultados insatisfatórios.8 Essa alta taxa de falha reflete as lacunas na compreensão da etiologia da destas doenças e é também indicativo da utilização de modelos de doenças inadequados na fase pré-clínica de prova de conceito.

Este último destaca a necessidade de revisar o desenho dos estudos pré-clínicos e de melhorar os modelos de doenças utilizados na investigação de novas terapêuticas em direção a um sistema modelo que recapitule completamente, ou pelo menos melhor, aspectos cruciais dos processos moleculares subjacentes da DP e da DA.

Retrocessos em ensaios clínicos de DA e DP: lições do Aducanumab

A taxa de insucesso extremamente elevada do DMT desenvolvido para NDDs, particularmente aqueles destinados à DA e DP, contrasta claramente com outras doenças (por exemplo, cancro), com quase metade das terapêuticas testadas desenvolvidas para cancros demonstrando benefícios nos pacientes (https:/ /clinicaltrials.gov/).

Embora esta falha tenha sido atribuída a muitos aspectos do processo de descoberta de medicamentos para estas doenças, ela decorre principalmente de uma falta de compreensão dos processos biológicos que levam a estas doenças, o que pode fundamentalmente desinformar a identificação do alvo.

Por exemplo, a maioria dos ensaios clínicos na DA tem como objetivo diminuir os níveis de agregados e placas de beta-amilóide (Ab) utilizando medicamentos que reduzem a produção e agregação de Ab e/ou melhoram a sua depuração. Infelizmente, tais ensaios falharam repetidamente no resgate dos fenótipos da doença, e muitos investigadores e organismos de financiamento reconhecem agora que o foco precisa de se deslocar para outros potenciais culpados. Insuficiências em modelos de doenças pré-clínicas, particularmente nos modelos animais atualmente predominantes, têm desempenhado um papel importante na propagação de supostos resultados enganosos de eficácia e segurança nas investigações pré-clínicas desses medicamentos.

Isso talvez seja melhor exemplificado no Ab direcionado ao medicamento baseado em anticorpos, aducanumab, desenvolvido pela Biogen usando a plataforma de Medicina Translacional Reversa proprietária da Neurimmune, que era, até recentemente, o medicamento candidato mais promissor para a DA (Tabela S1).

Aducanumabe exibiu uma redução considerável no número de placas amilóides presentes nos cérebros de camundongos transgênicos (Tg) com DA e melhores resultados clínicos (tomografia por emissão de pósitrons para amiloide em 1 ano, avaliações neuropsiquiátricas, vigilância trimestral de ressonância magnética e biomarcadores de fluidos).13

O desempenho do aducanumab foi tão promissor, particularmente na sua capacidade de reduzir a amiloide, que enquanto os estudos pré-clínicos e em fase clínica inicial estavam em curso, a Biogen estava a realizar simultaneamente dois ensaios clínicos de fase 3 (EMERGE e ENGAGE). Assim, muitos pacientes, investigadores e funcionários farmacêuticos ficaram muito desapontados quando não conseguiu manter a sua eficácia terapêutica nos ensaios EMERGE e ENGAGE em 2019. Além disso, revelou que o Ab provavelmente não é um alvo terapêutico clinicamente relevante para a criação de um DMT eficaz para a DA.

No entanto, a Biogen afirma que houve alguns benefícios positivos no ensaio EMERGE, o que levou a empresa a solicitar aprovação regulamentar para o aducanumab nos Estados Unidos em julho de 2020.

Várias terapêuticas adicionais destinadas a reduzir Ab também encontraram falha persistente em se traduzir em resultados clínicos positivos. Em 2016, o medicamento anti-Ab da Eli Lilly, o solanezumab, não conseguiu superar os benefícios do placebo num ensaio de fase 3 com 2.100 pacientes (Tabela S1).

A gigante farmacêutica Merck usou uma abordagem diferente para combater Ab em pessoas com DA de início tardio (LOAD), visando a enzima teb-secretase 1 (BACE) com o inibidor verubecestat (MK8931).

Após investigações pré-clínicas e clínicas de fase 1 bem-sucedidas, a Merck iniciou um ensaio de fase 2/3 do MK-8931 em 2012 para concluir o ensaio no final de 2019. No entanto, a Merck finalmente cancelou este ensaio no início de 2017 depois que um estudo independente descobriu que ele tinha " praticamente nenhuma chance" de funcionar, e uma segunda tentativa de tratar estágios iniciais da DA também foi descartada no início de 2018. Em 2014, a AstraZeneca e a Eli Lilly anunciaram um acordo para desenvolver conjuntamente o lanabecestat (AZD3293), um inibidor oral do BACE.

Após ensaios clínicos pré-clínicos e de fase 1 muito promissores, um ensaio clínico de fase 2/3 do lanabecestat começou no final de 2014, mas foi interrompido no final de 2018, antes da sua conclusão planeada devido a resultados clínicos ineficazes semelhantes.

O inibidor BACE da Johnson & Johnson, atabecestat, projetado para retardar o declínio cognitivo em pessoas com risco de DA, também foi arquivado em 2018, quando as enzimas hepáticas aumentaram nos participantes do estudo, um efeito colateral não intencional. 557 participantes neste ensaio ainda estão sendo monitorados como parte de um acompanhamento de segurança.

Além disso, os inibidores BACE podem ter um efeito colateral significativo relacionado à coordenação motora prejudicada porque as enzimas BACE, especificamente BACE1, são necessárias para o funcionamento adequado dos fusos musculares.

Não obstante, os camundongos knockout para BACE1 não apresentam resultados patológicos e são perfeitamente saudáveis. Digno de nota, no entanto, é a ressalva de que todas as terapias anti-Ab foram extensivamente testadas em populações de pacientes que sofrem de DA esporádica (sAD) e LOAD, sem que nenhum estudo terapêutico tenha sido ainda conduzido em pacientes com as formas familiares menos comuns e de início precoce.

Além disso, questões que incluem um desenho de estudo deficiente, estágio errado do LOAD correspondente a um medicamento específico, poder estatístico limitado das medidas de desfecho e inclusão de participantes inelegíveis podem potencialmente contribuir para as falhas associadas aos ensaios clínicos do LOAD.14 Muitas dessas advertências poderiam ser contornadas através da melhoria de outras condições. avaliação pré-clínica insuficiente e/ou incompleta de supostos DMTs.

Embora o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos para doenças do espectro da AD-PD seja, sem dúvida, impedido pela atual falta de compreensão das causas e dos processos iniciais que levam ao aparecimento da doença, esta revisão centra-se nas deficiências dos estudos de investigação pré-clínica no contexto dos sistemas de modelos de doenças. \

Fornecemos uma visão geral dos atuais sistemas in vitro e in vivo para modelagem de DA e DP em estudos pré-clínicos, destacamos seus benefícios e limitações e discutimos a necessidade de modelos aprimorados para o desenvolvimento de DMTs bem-sucedidos.

Consistente com esta perspectiva, esta revisão defende uma transição cuidadosa e cuidadosa dos modelos animais de NDDs relacionados à idade e em direção a modelos baseados em células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSC) para facilitar estudos pré-clínicos com melhor validade preditiva para possíveis DMTs. Finalmente, fornecemos uma avaliação atualizada das atuais tecnologias hiPSC e exploramos direções futuras dos modelos hiPSC.

Modelos In Vivo: O Estado Atual dos Modelos Animais de DP e DA Uma Visão Geral das Abordagens de Modelagem In Vivo

Uma variedade de organismos modelo tem sido utilizada no estudo da DA e da DP, desde simples invertebrados, como C. elegans, até mamíferos de ordem superior, como primatas não humanos.9,15

Modelos simples de invertebrados apresentam uma estrutura poderosa para avaliar novas estratégias de intervenção farmacológica e genética, oferecendo as vantagens de baixo custo e a capacidade de rastrear centenas de compostos potencialmente terapêuticos em paralelo; entretanto, o sistema nervoso dos invertebrados não é suficientemente complexo para modelar a neurodegeneração específica da região observada na DA e na DP, e os invertebrados não são capazes de exibir deficiências comportamentais relacionadas à doença.

Como tal, os invertebrados são normalmente empregados para testar a viabilidade inicial de novos compostos para atuar em vias relevantes para a doença, e aqueles que são considerados eficazes passam para modelos baseados em mamíferos para perfis de segurança e avaliação da eficácia terapêutica.

Os principais modelos animais utilizados nesta fase de testes pré-clínicos são camundongos e ratos, e os resultados experimentais desses estudos baseados em roedores freqüentemente servem como base para determinar se um potencial terapêutico irá progredir para ensaios clínicos em humanos. Apesar de décadas de estudos pré-clínicos potencialmente promissores em roedores, atualmente não existem DMTs eficazes para DA e DP.

Os roedores apresentam diversas oportunidades para modelar NDDs. Mais importante ainda, os roedores são organismos completos com um cérebro envelhecido e o seu sistema nervoso exibe uma organização hierárquica geral semelhante à observada nos humanos.

Especificamente, a presença de substância negra anatomicamente distinta (SN) que fornece DA para apoiar a função de um sistema motor baseado no estriado é essencial para modelar o comportamento da DP,10 enquanto um sistema colinérgico baseado no prosencéfalo basal que fornece acetilcolina ao hipocampo (HP) e córtex para apoiar a aprendizagem e a memória é essencial para modelar AD.16

Outra característica fundamental do sistema nervoso dos roedores é a capacidade de manifestar as patologias celulares observadas na DA e na DP, nomeadamente agregados proteicos mal dobrados que formam inclusões intra e extracelulares conhecidas colectivamente como proteopatias.17

Juntas, a presença de arquitetura neural e vias celulares análogas torna os roedores um modelo atraente para estudar processos relevantes para doenças no contexto de circuitos neurais funcionais e comportamentos complexos. Além disso, os roedores oferecem diversas vantagens económicas e experimentais em relação aos mamíferos de ordem superior, como os primatas não humanos. Especificamente, os estudos com roedores são relativamente mais baratos, abrangem um prazo mais curto e exigem menos aprovações.

No entanto, apesar de possuírem a capacidade de exibir essas características anatômicas e patológicas até certo ponto, os modelos de roedores com DA e DP que recapitulam todas as características clínicas e patológicas simultaneamente ainda não foram desenvolvidos.

Décadas de pesquisa revelaram que os mecanismos que impulsionam as características das doenças em modelos de roedores não são necessariamente comuns aos das doenças que ocorrem naturalmente em humanos.18,19

Esta limitação está provavelmente ligada ao facto de os roedores não viverem o suficiente para desenvolverem naturalmente NDDs relacionados com a idade e, consequentemente, estas características devem ser induzidas experimentalmente em escalas de tempo significativamente comprimidas, o que é diferente da forma como se manifestam nas populações humanas.

Da mesma forma, os animais de laboratório não são expostos a fatores ambientais ao longo de décadas de vida como os humanos. Os modelos de DA e DP baseados em roedores podem ser amplamente divididos em duas classes com base no método empregado para induzir fenótipos relacionados à doença: modelos transgênicos e baseados em toxinas químicas.

Modelos transgênicos de DA

A causa da DA é mal compreendida; entretanto, diversas características patológicas são consistentemente observadas em pacientes com DA. As características patológicas em nível molecular incluem placas senis extracelulares compostas de peptídeos Ab insolúveis e emaranhados neurofibrilares intraneuronais (NFTs) compostos principalmente pela proteína tau associada aos microtúbulos, que se tornou hiperfosforilada.20,21

Esses fenótipos celulares levam à perda neuronal generalizada em regiões cerebrais difusas, incluindo HP, córtex cerebral, giro cingulado, tálamo, amígdala, gânglios da base e algumas partes do tronco cerebral.22

A morte neuronal causa prejuízos cognitivos e comportamentais, principalmente déficits de memória. Assim, um modelo animal ideal de DA exibiria essas características patológicas moleculares e celulares e levaria a prejuízos cognitivos na memória e em outros comportamentos.

A forma familiar ou autossômica dominante de DA resulta de mutações nos genes da proteína precursora de amilóide (APP), presenilina 1 (PSEN1) ou presenilina 2 (PSEN2), todos os quais desempenham um papel no metabolismo de Ab, um componente central das placas extracelulares.19

Quase 200 modelos de camundongos com DA foram desenvolvidos até o momento (ALZFORUMResearch Models Database; https://www.alzforum.org/researchmodels), com as manipulações mais comuns visando os genes APP ou PSEN1.23 Modelos transgênicos com DA que carregam tais mutações oferecem aos pesquisadores a capacidade de induzir características clínicas por meio da manipulação de genes associados à forma familiar da doença (Tabela 1); entretanto, essa forma de DA é responsável por menos de 1% de todos os casos clínicos, e a extensão do envolvimento desses genes na forma esporádica, muito mais comum, permanece obscura.24

A maioria desses modelos baseia-se em aspectos da hipótese amilóide, com o objetivo principal de gerar acúmulo aberrante de peptídeos Ab para reproduzir as placas extracelulares características da DA.

Modelos baseados em mutações pontuais e superexpressão de APP ou PSEN apresentam alguns déficits de aprendizagem e memória, e várias gerações de modelos mostraram uma melhoria na capacidade de modelar a formação de placas senis (Tabela 1).

No entanto, praticamente nenhum desses modelos pode reproduzir o acúmulo de NFTs, e o fenótipo de neurodegeneração é geralmente modesto, com um padrão de perda neuronal que é distinto daquele observado na AD.25-27 Outros esforços para gerar modelos de camundongos transgênicos AD concentraram-se na expressão de MAPT humana. , o gene que codifica tau, que é o principal componente dos NFTs.28

Coletivamente, esses modelos mostraram que a manipulação do gene MAPT pode acelerar a hiperfosforilação e agregação da tau, resultando na formação de NFT, o que causa um padrão clinicamente relevante de perda neuronal; entretanto, esses modelos não conseguem reproduzir o acúmulo de Ab e a formação de placas29 (Tabela 1).

Assim, os modelos transgénicos baseados na manipulação de genes associados à DA não conseguiram até agora reproduzir simultaneamente as principais características marcantes da DA, e a sua relevância para as formas esporádicas da doença permanece obscura. Além disso, a relevância destes modelos é limitada também devido à superexpressão dos transgenes mutados, o que não reflete os níveis fisiológicos.

Estudos de associação genômica ampla (GWASs) revelaram mais de 25 loci genéticos diferentes associados ao risco de desenvolver LOAD, a principal forma esporádica da doença; no entanto, nenhum dos genes familiares relacionados ao metabolismo Ab listados acima foi identificado como conferindo risco de desenvolvimento de LOAD. A apolipoproteína E (APOE) é o fator de risco genético mais forte e reprodutível para LOAD.53

O gene APOE dá origem a três variantes alélicas da APOE: e2, e3 e e4, definidas por dois SNPs: rs429358 e rs7412.54 Desde a sua descoberta inicial, a APOE tem sido extensivamente estudada por múltiplos grupos; no entanto, o seu papel real na saúde e as explicações mecanicistas para a sua função aberrante no contexto da DA ainda não foram determinadas.

Vários modelos transgênicos de APOE foram desenvolvidos para explorar a interação entre APOE e genes ligados autossômicos dominantes, como APP (Tabela 1). Foi demonstrado anteriormente que a introdução de APOE humana adia a deposição de Ab em camundongos transgênicos que expressam mutações familiares de AD (FAD) (camundongos fAD-Tg), incluindo camundongos 5xfAD-Tg, que superexpressam a proteína precursora 695 (APP) de Ab (A4) humana mutante com o Mutações fAD suecas (K670N, M671L), Flórida (I716V) e Londres (V717I), além de PSEN1 humano contendo as duas mutações fAD, M146L e L286V.55

É importante ressaltar que esses modelos estabelecem uma ligação experimental entre a APOE e os genes da DA ligados à família, demonstrando que a APOE regula diferencialmente múltiplos aspectos da Abacumulação.

A interação entre APOE e MAPT também tem sido objeto de investigação, onde a presença da variante alélica APOEε4 demonstrou exacerbar significativamente a neurodegeneração mediada por tau em um modelo de camundongo transgênico P301S tau, demonstrando que APOE também pode afetar a patogênese e a neurodegeneração da tau independentemente de Patologia Ab.37

No geral, o foco histórico da modelagem transgênica da DA nas formas autossômicas dominantes da doença, que representam menos de 1% dos casos de DA, por meio da manipulação de genes ligados à família, torna obscura a sua relevância para a grande maioria dos pacientes clínicos.

Tomados em conjunto, as principais preocupações com os actuais modelos transgénicos da DA são o número e a complexidade dos genes envolvidos e a falta de uma compreensão clara dos seus papéis na etiologia da doença, tornando difícil saber como ou quando manipular estes alvos para reproduzir fielmente as patologias da DA, o que se reflecte na falha atual em gerar um modelo atual que reproduza simultaneamente todas as características clínicas marcantes da doença conforme se manifestam em pacientes humanos.

Muitos dos modelos transgênicos de DA são bem-sucedidos na superexpressão de peptídeos Ab ou proteínas tau de forma independente e na subsequente formação de placas senis ou NFTs, respectivamente, mas praticamente nenhum modelo até o momento pode reproduzir essas duas características em paralelo,56 e muito menos reproduzir fielmente os padrões observados de perda neuronal. e subsequentes deficiências comportamentais como resultado.

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