A resposta imune inata dos himenópteros eussociais ao desafio do patógeno viral

Abstrato

Nos últimos anos, a imunologia de insetos expandiu-se rapidamente no interesse de pesquisa, e a literatura disponível se expandiu em espécie. Os insetos combatem patógenos por meio de uma variedade de defesas imunológicas comportamentais e fisiológicas. A necessidade de imunidade robusta é especialmente importante para insetos eusociais; a proximidade do companheiro de ninho aumenta a exposição e a transmissão de patógenos. Além disso, a eusocialidade envolve a coabitação de milhares de indivíduos com variabilidade genética caracteristicamente reduzida, aumentando a suscetibilidade a surtos de doenças epidêmicas.

Para combater isso, eles desenvolveram diversas respostas a patógenos, incluindo defesas imunes inatas individuais, imunidade social e secreção de potentes produtos químicos glandulares. A imunidade social empregada por Hymenoptera foi revisada enquanto uma revisão n; viruseseseseseseses desenvolvidos ao nosso conhecimento abordando a imunidade inata de himenópteros eussociais a invasores patogênicos virais. Argumentamos que tal revisão é importante para o avanço da compreensão da biologia dos himenópteros e é fundamental para os interesses aplicados. Argumentamos ainda que as implicações da imunidade inata dos himenópteros eussociais são de longo alcance; seu sucesso é uma fonte de perda econômica substancial no caso de formigas invasoras e ganho econômico significativo no caso da abelha Apis mellifera.

Tanto a imunologia de insetos quanto a imunologia humana pertencem ao ramo da imunologia da biologia, mas estudam principalmente diferentes sistemas biológicos. A imunologia de insetos estuda o sistema imunológico dos insetos e como ele responde a patógenos externos, enquanto a imunologia humana estuda o sistema imunológico de humanos e como ele funciona para se defender contra patógenos externos. Embora os objetos de pesquisa dos dois sejam diferentes, existem algumas conexões entre os dois. Por exemplo, alguns resultados de pesquisa em imunologia de insetos podem fornecer inspiração e referência para a imunologia humana, e algumas moléculas peptídicas antimicrobianas de alta eficiência encontradas na imunologia de insetos também podem ser usadas para desenvolver drogas imunológicas para o sistema imunológico humano. Além disso, a imunologia de insetos também fornece alguns exemplos de pesquisa sobre a interação entre patógenos e o sistema imunológico do hospedeiro para a imunologia humana e fornece algumas referências para a descoberta e desenvolvimento de novas drogas imunológicas humanas. Em nossa vida diária, devemos melhorar nossa imunidade. Descobrimos que Cistanche pode melhorar a imunidade. Cistanche é rico em uma variedade de substâncias antioxidantes, como vitamina C, carotenóides, etc. Esses ingredientes podem remover os radicais livres, reduzir o estresse oxidativo e melhorar a resistência do sistema imunológico.

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Palavras-chave:

imunidade, Hymenoptera eusocial, vírus.

Os patógenos virais estão entre os mais importantes e menos compreendidos dos desafios imunológicos enfrentados pelos insetos eussociais (Lester et al. 2019). Os vírus da família Solinviviridae são inimigos naturais das principais pragas de insetos eussociais, a formiga vermelha importada Solenopsis invicta (Valles et al. 2004, Valles e Rivers 2019) e a formiga louca Nylandria fulva (Hymenoptera: Formicidae) (Valles et al. 2012). A introdução desses patógenos em áreas invasivas é uma área de interesse no controle biológico. Ao mesmo tempo, a abelha Apis mellifera (Hymenoptera: Apidae) é atormentada pelo distúrbio do colapso da colônia associado à infecção viral (Chejanovsky et al. 2014), e o sucesso da colônia depende da capacidade de responder aos desafios desses patógenos. Espécies de formigas invasoras são responsáveis ​​por bilhões de dólares americanos em perdas anualmente para uma série de interesses econômicos (Lard et al. 2006, Adams 2019).

Por outro lado, a abelha é um dos insetos mais importantes em termos de contribuição econômica, e manter sua saúde em resposta a patógenos virais que as afligem é importante para inúmeros interesses (Genersch 2010). Esta revisão baseia-se no recente e crescente corpo de trabalho detalhando as respostas imunes de insetos eusociais, com interesse primário focado no sistema imunológico inato. Começamos descrevendo brevemente a imunidade social no nível da colônia, prestando atenção especial às defesas em escala de colônia. Em seguida, reduzimos o escopo ao nível individual, focando na resposta imune inata. Apresentamos uma compilação do crescente corpo de literatura e pesquisa sobre a resposta imune inata eusocial a patógenos virais e oferecemos algumas novas questões para prosseguir em trabalhos futuros dentro deste campo emocionante.

A eusocialidade em insetos evoluiu de forma independente várias vezes, principalmente em cupins e Hymenoptera (Nowak et al. 2010, Quiñones e Pen 2017). Apesar dos benefícios da eusocialidade, o ambiente criado pela convivência também cria um cenário propício para parasitas e patógenos; a disponibilidade constante de fontes de alimento, a presença de imaturos vulneráveis ​​e temperaturas ambientais favoráveis ​​fornecem um ambiente excepcional para altas cargas de patógenos e parasitas (Feldhaar e Gross 2008). O aumento do contato entre companheiros de ninho pode levar a uma maior oportunidade de transmissão de patógenos, e o aumento do parentesco clássico com a estrutura eusocial resulta em suscetibilidade semelhante a patógenos (Baracchi et al. 2012b). Essa combinação de características é altamente propícia a surtos de doenças epidêmicas (Quevillon 2018, Pinilla-Gallego et al. 2020). Por estas razões, o surgimento da estrutura eusocial da colônia fomentou a necessidade de uma forte resposta a uma gama de invasores, tanto patogênicos quanto parasitários. Insetos eussociais enfrentam esse desafio por meio de muitos caminhos, desde a resposta imune social em larga escala até a resposta imune inata mediada quimicamente.

Como os invertebrados, incluindo insetos eussociais, não possuem um verdadeiro sistema imunológico mediado por anticorpos, seu sucesso é muito influenciado por sua capacidade de funcionar como uma unidade na resposta imune no nível da colônia (imunidade social) e no nível individual por meio da imunidade inata. respostas (Erler et al. 2011, Myllymäki e Rämet 2014, Palmer e Jiggins 2015). Ao longo da história, uma "corrida armamentista" evolucionária se desenrolou entre insetos hospedeiros e os patógenos que os infectam (Erler et al. 2011). A resposta de insetos a patógenos em nível imunológico é uma área de interesse que tem sido bem estudada em mosquitos e no organismo modelo díptero Drosophila (Diptera: Drosophilidae) (Palmer e Jiggins 2015). O interesse recente com foco na imunidade em Hymenoptera social reflete uma consciência crescente de sua importância para os interesses humanos.

Imunidade social em nível de superorganismo

O termo "imunidade social" refere-se às adaptações e modificações comportamentais que contribuem para as defesas individuais e em nível de colônia contra a infecção. A imunidade social depende da cooperação da colônia para evitar, mitigar e eliminar infecções parasitárias (Cremer et al. 2007, Cremer e Sixt 2009, Erler et al. 2011, Cremer et al. 2018). Os insetos sociais exibem um repertório impressionante dessas defesas imunológicas comportamentais em toda a colônia. As estratégias de acasalamento podem estar entre as primeiras defesas contra a ameaça de patógenos; reprodutores fêmeas de insetos sociais são amplamente monogâmicos e acasalam em um único evento, reduzindo assim a transmissão de patógenos e parasitas aos reprodutores primários e diminuindo o potencial de transmissão vertical de patógenos (Cremer et al. 2007). A resposta imune de A. mellifera aos invasores começa fora da colônia com abelhas guardiãs especializadas estacionadas na entrada da colônia para impedir o acesso de indivíduos infectados ou parasitados ao ninho (Waddington e Rothenbuhler 1976, Drum e Rothenbuhler 1985, Cremer et al. 2007).

Quando a primeira linha de defesa do ponto de controle é inadequada para impedir a invasão inimiga, uma série de outras respostas imunes sociais, incluindo alocação para remoção de parasitas, febre social para matar bactérias pelo calor e absorção profilática de resinas que suportam e aumentam a resistência química à infecção, são implantadas. (Cremer et al. 2007). Febres sociais em formigas (Cremer 2019) e abelhas (Goblirsch et al. 2020) podem efetivamente cozinhar microorganismos e invasores parasitários, neutralizando ou reduzindo a ameaça representada por tais invasores (Sugahara e Sakamoto 2009, Goblirsch et al. 2020).

Os peptídeos antimicrobianos também contribuem amplamente para a imunidade social e para a resposta imune individual; o veneno de abelha possui propriedades antimicrobianas quando aplicado na cutícula e depositado no favo (Baracchi et al. 2011, Baracchi et al. 2012a, Moreau 2013, Simone-Finstrom 2017). Um fenômeno semelhante é observado em espécies de formigas selecionadas, nas quais a aplicação cuticular de veneno parece ter implicações sanitárias (Tragust et al. 2013, Simone-Finstrom 2017). Comportamentos higiênicos, incluindo reconhecimento e remoção de adultos doentes (Baracchi et al. 2012b) e a remoção higiênica de ectoparasitas e patógenos servem como uma ação preventiva em uma ampla gama de Hymenoptera eussociais forrageadores, incluindo a abelha ocidental A. mellifera (Bozic e Valentincic 1995), abelha asiática Apis kerana (Hymenoptera: Apidae) (Rath 1999) e formigas cortadeiras Acromyrmex subterraneus (Hymenoptera: Formicidae) e Acromyrmex octospinosus (Hymenoptera: Formicidae) (Richard et al. 2009).

Embora a imunidade social em nível de superorganismo seja altamente benéfica e crítica na resposta inicial à invasão de patógenos, muitas vezes é insuficiente para superar a patogenicidade viral na ausência de uma resposta imune inata (Brutscher et al. 2015). A falta de grandes complexos de histocompatibilidade, T-receptores ou imunoglobulinas característicos do sistema imunológico de vertebrados leva a uma forte dependência de barreiras mecânicas de nível individual para patógenos e respostas imunes inatas (mediadas quimicamente). Entre as vias conhecidas implicadas na imunidade inata de insetos eussociais a patógenos virais estão as vias de sinalização de imunodeficiência (Imd), Toll, RNAi e Janus quinase (JAK/STAT), bem como a secreção de peptídeos antimicrobianos (AMPs) (Barribeau et al. 2015, Brutscher et al. 2015, Brutscher e Flenniken 2015).

Caminho da Imunodeficiência (Imd)

Em Hymenoptera eussociais, o envolvimento da imunodeficiência ou via Imd na defesa contra vírus é um tanto enigmático, e a esmagadora maioria das pesquisas sobre Imd de insetos é limitada a Drosophila. A via Imd desempenha um papel complexo na história de vida dos insetos, atuando tanto como uma via de resposta imune quanto como um importante regulador no desenvolvimento (Erler et al. 2011). No sistema imunológico de Drosophila, Imd é responsável pela regulação da proteína NF-kB Relish (Dushay et al. 1996, Myllymäki e Rämet 2014) e expressão da maioria dos peptídeos antimicrobianos de Drosophila (AMPs) (Myllymäki et al. 2014).

Em Drosophila, a ativação da via Imd começa com o reconhecimento de agentes microbianos, facilitada pela detecção de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) que são exclusivos do patógeno. A atividade imd é mais comumente associada a patógenos bacterianos, especificamente bactérias Gram-negativas e certas bactérias Gram-positivas, pois o PGRP-LC (receptor transmembrana) liga-se preferencialmente a um ácido mesodiaminopimélico exclusivo das bactérias (Kaneko e Silverman 2005, Kleino e Silverman 2014, 2019). Ele atua como o principal receptor na iniciação da via Imd na infecção sistêmica, ou na resposta localizada do intestino médio na seção anterior do intestino médio na infecção localizada (Choe et al. 2002, Gottar et al. 2002, ZaidmanRémy et al. 2006 , Myllymäki et al. 2014). Entre os fatores de reconhecimento comuns está o peptidoglicano, um componente estrutural de muitos patógenos bacterianos.

Curiosamente, a expressão ectópica de PGRP no corpo gorduroso de Drosophila pode ativar a expressão de peptídeos antimicrobianos na ausência de infecção (Myllymäki et al. 2014). O envolvimento da via Imd varia dependendo da espécie do agente infeccioso; Imd desempenha um papel maior na defesa da Drosophila contra o vírus Sindbis e Cricket Paralysis Virus do que Toll, enquanto Imd não parece estar fortemente envolvido na eliminação do vírus Drosophila C (Brutscher et al. 2015).

Trabalhos recentes apóiam a implicação de Imd em resposta a vírus. Trabalhos moleculares investigando a resposta imune viral na formiga argentina Linepithema humile (Hymenoptera: Formicidae) revelaram um gradiente de resposta a diferentes tipos de patógenos. L. humile análise transcriptômica da resposta imune à bactéria Pseudomonas spp. (Pseudomonadales: Pseudomonadaceae) e L. humile virus 1, enquanto o patógeno da abelha melífera Black Queen Cell Virus não provocou uma alteração importante na expressão da via imune (Lester et al. 2019). Relish, um fator de transcrição na via Imd, foi clonado e sequenciado de Nothomyrmecia macrops (Hymenoptera: Formicidae) e várias espécies de formigas Myrmecia, e provavelmente está implicado no aumento da secreção de peptídeos antimicrobianos (Schlüns e Crozier 2007, Schluns e Crozier 2009 ). A metanálise da resposta do nível de transcrição na abelha A. mellifera em tratamentos de exposição ao vírus vetorizado por ácaro Varroa também mostrou expressão diferencial dos genes Imd iap2 e rel (Doublet et al. 2017).

Embora o envolvimento de Imd em insetos eussociais na resposta imune viral permaneça um tanto evasivo, trabalhos recentes em Drosophila levaram à identificação de dreidel, um gene que codifica uma proteína circulante implicada na supressão de Imd. Deidel foi sequestrado por vários vírus de DNA de insetos, suprimindo a ativação da via Imd na resposta imune do hospedeiro à infecção viral. Isso, por sua vez, levou à descoberta de que a quinase IKK e o fator de transcrição NF-K eram críticos para a eliminação do vírus Drosophila C e do vírus Cricket Paralysis (Imler 2019). Ambos os vírus são membros da família viral Dicistroviridae, à qual pertencem muitos dos patógenos virais hospedados por Hymenoptera eussociais.

Pedágio

Como é o caso de muitas vias imunes de insetos, a maior parte do trabalho feito sobre pedágio de insetos se concentrou na Drosophila. O pedágio é uma via altamente conservada entre os gêneros e é parte integrante da resposta imune e dos processos de desenvolvimento de vertebrados e insetos (Evans et al. 2006). O pedágio é mais comumente implicado na imunidade fúngica e Gram-positiva em insetos, mas as evidências mostram que a resposta imune viral também pode ser induzida pela sinalização do Toll (Doublet et al. 2017, Rosales e Vonnie 2017, Lester et al. 2019, Baty e outros 2020). Em Drosophila, Toll é iniciado pela clivagem do fator de transcrição semelhante a citocina Spatzle e a ligação do fragmento C-terminal da repetição rica em leucina (LRR) de Toll (Weber et al. 2007, Lindsay e Wasserman 2014).

Quando o Spatzle se liga ao Toll LRR, o Toll dimeriza e se torna ativo. Após a ativação, os domínios de homologia do receptor Toll/interleucina -1 (TIR) ​​dimerizam, o que promove a ligação da proteína adaptadora MyD88 por meio de seu domínio TIR. MyD88 então se liga à proteína adaptadora Tube e recruta a proteína quinase Pelle que se liga aos domínios de morte. O recrutamento de Pelle leva à autofosforilação de Pelle, que induz a degradação do inibidor Cactus. A degradação do Cactus induz a liberação de fatores de transcrição Diff ou Dorsal, que são então translocados para o núcleo (Lindsay e Wasserman 2014).

O pedágio também está implicado na resposta imune de Hymenoptera eussociais. Notavelmente, existem dois ortólogos Spatzle plausíveis evidentes no genoma da abelha melífera (GB13503, GB15688) (Evans et al. 2006). O sequenciamento do genoma da abelha também revelou dois homólogos do fator de transcrição de Drosophila Dorsal e os componentes intracelulares Cactin, Pellino, fator associado ao receptor de TNF-2 e Tollip.

Acredita-se que todos esses componentes desempenhem papéis importantes na via Toll, e todos parecem estar presentes tanto em Drosophila quanto em espécies de abelhas (Evans et al. 2006, Doublet et al. 2017). Estudos de transcrição implicaram Toll em um papel complexo na resposta viral na abelha melífera; abelhas jovens infectadas experimentalmente com o vírus da Paralisia Aguda de Israel (IAPV) exibiram expressão aumentada de genes Toll, enquanto abelhas mais maduras e naturalmente infectadas não mostraram implicação transcricional de Toll (Brutscher et al. 2015, Galbraith et al. 2015). Embora a resposta imune viral da formiga permaneça pouco compreendida, trabalhos recentes na formiga argentina L. humile também apoiaram a crença de que um conjunto central de genes imunológicos está envolvido na resposta imune da formiga ao desafio do patógeno (Lester et al. 2019). A via Toll homóloga NF-kB dorsal-1A foi transcricionalmente induzida em abelhas operárias da casta melífera quando parasitadas pelo ácaro Varroa, sugerindo fortemente que Toll está implicado em resposta à infecção pelo Deformed Wing Virus (DWV), já que Varroa é responsável por Transmissão de DWV para abelhas (Doublet et al. 2017).

Outros componentes da via Toll também foram identificados em Hymenoptera eussociais. O fator de transcrição Relish foi clonado e sequenciado em espécies de formigas Nothomytmecia macros, bem como em várias espécies de Myrmecia (Schluns e Crozier 2009, Johansson et al. 2013, Lindsay e Wasserman 2014). Da mesma forma, os componentes da via de sinalização Toll, Pelle e Dorsal foram clonados e sequenciados em Formica aquilegia (Hymenoptera: Formicidae) (Lindsay e Wasserman 2014).

A via de sinalização Toll também foi implicada na resposta imune de formigas globalmente invasivas ao desafio de patógenos virais. Lester et al, 2019 usaram a análise de sequenciamento de RNA para identificar vírus que infectam himenópteros invasivos. Os genes imunológicos mais fortemente associados envolvidos na infecção viral de RNA de sentido positivo (Deformed Wing Virus e Linepithema humile virus-1) são proteínas de reconhecimento de peptídeos atribuídas às vias Toll e Imd na formiga argentina invasora (Lester et al. 2019 ). Isso indica uma forte promessa para um envolvimento semelhante da via Toll na resposta da formiga vermelha importada aos vírus Solenopsis invicta, já que esses vírus também são vírus de RNA de cadeia simples de sentido positivo (Valles et al. 2004).

Peptídeos Antimicrobianos

Peptídeos antimicrobianos (AMPs) são efetores diversos, altamente conservados e cruciais presentes em uma variedade de sistemas imunológicos de vertebrados e invertebrados. Os AMPs estão implicados na resposta imune contra vários grupos de patógenos e atuam em resposta às membranas microbianas dos patógenos. Eles geralmente consistem em 15–20 aminoácidos e são classificados com base em sua estrutura e composição de aminoácidos (Wu et al. 2018). Embora os AMPs sejam principalmente efetores contra patógenos bacterianos, alguns são eficazes em resposta a desafios virais (Evans e Lopez 2004, Yi et al. 2014, Wu et al. 2018).

Entre eles estão os cecropins, que foram originalmente identificados e isolados da hemolinfa da mariposa cecropia Hyalophora cecropia (Lepidoptera: Saturniidae) da qual o nome é derivado (Hultmark et al. 1982). Enquanto as cecropinas estão amplamente implicadas na defesa contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, a cecropina P1 inibe a liberação de partículas virais e atenua a apoptose induzida por vírus (Schluns e Crozier 2009, Guo et al. 2014, Wu et al. 2018), reduzindo assim disseminação viral. O mecanismo de ação envolve a ruptura do envelope viral e mostra ação inibitória significativa contra a liberação de partículas virais (Schluns e Crozier 2009, Guo et al. 2014, Wu et al. 2018).

Vários AMPs foram identificados em formigas; as defensinas foram reconhecidas via clonagem e sequenciamento em 25 espécies de formigas formicinas e 2 espécies de Myrmica (Schluns e Crozier 2009). Entre os genes associados ao AMP identificados está um que codifica um inibidor de serina protease que pode estar implicado na sinalização imune (Schluns e Crozier 2009). Dois AMPs que são semelhantes aos himenópteros e novamente da abelha A. mellifera foram identificados na formiga vermelha importada Solenopsis invicta (Tian et al. 2004). Esses dois AMPs são expressos mais fortemente em rainhas S. invicta recém-tratadas do que em rainhas não acasaladas, sugerindo um desafio imunológico associado ao acasalamento (Evans et al. 2006). AMPs também foram identificados no veneno de algumas formigas (Kuhn-Nentwig 2003). Entre elas estão as insulinas, que apresentam semelhança com a melitina de A. mellifera. A melitina é antimicrobiana e hemolítica (Schluns e Crozier 2009).

Espécies de Bombus e A. mellifera demonstraram ter cópias dos genes de defensina AMP (1 cópia em Bombus e 2 cópias em A. mellifera) (Barribeau et al. 2015). Embora os himenópteros estejam associados à resposta imune bacteriana, os autores observam que a degradação em larga escala dos tecidos associada à deflação pode desencadear a liberação de microrganismos ligados às células, desencadeando a liberação de AMPs em resposta (Tian et al. 2004). Um fenômeno semelhante pode estar envolvido na resposta imune viral. A abelha A. mellifera é única em sua aplicação de AMPs como uma forma de resposta imune social e molecular; royalizing é uma defensina de inseto isolada da geléia real da abelha e desempenha um papel na imunidade e desenvolvimento (Bílikova et al. 2015). Deve-se notar, no entanto, que os AMPs identificados em Hymenopterans sociais foram implicados em resposta a patógenos bacterianos (Gram-positivos e Gram-negativos) e fúngicos (Wu et al. 2018). O envolvimento do AMP na resposta imune viral dos himenópteros eussociais não foi documentado até onde sabemos, mas as evidências sugerem que essa pode ser uma área interessante de exploração (Lester et al. 2019).

RNAi

O RNAi, ou interferência/silenciamento do RNA, é uma via regulatória e defensiva altamente conservada pela qual a Drosophila e outros insetos combatem a infecção viral. A via do RNAi segue duas etapas principais, iniciação e execução (Van Rij et al. 2006, Zambon et al. 2006). Na iniciação, os RNAs de fita dupla (dsRNA) são processados ​​pelas endoribonucleases Dicer1 ou Dicer2 em segmentos menores de dsRNA com extremidades salientes 3'. Os RNAs menores processados ​​são usados ​​para o início das etapas de execução do RNAi (Zambon et al. 2006, Brutscher e Flenniken 2015, Brutscher et al. 2015). Após a iniciação, pequenas seções de RNA são incorporadas ao RISC, ou complexo de silenciamento induzido por RNA. Isso envolve a ligação da fita modelo a uma proteína Argonauta. A cadeia anti-sentido dos pequenos dsRNAs é então incorporada no RISC pela proteína r2d2 (Schwarz et al. 2004). A fita singular do dsRNA incorporada ao RISC pela ligação da proteína Argonaut permanece e atuou como um guia para localizar o mRNA complementar.

Isso é chamado de fita guia. A ligação aos mRNAs dentro da célula é precisa devido à orientação pelo pareamento de bases entre a fita ligada ao RISC e o alvo. Após a ligação, o Argonauta inicia e catalisa a clivagem do mRNA alvo, resultando em degradação. O processo é semelhante quando os microRNAs são usados ​​como fita guia no Argonaut, mas a orientação do miRNA pode resultar em ligação imprecisa e degradação de mRNAs maiores (Schwarz et al. 2004). Embora vital para a regulação de vários mRNAs endógenos, a ligação e degradação do RNAi também estão envolvidas no controle de vírus e são altamente conservadas em uma variedade de organismos, incluindo plantas, invertebrados e algumas bactérias (Robbins et al. 2009).

A via do siRNA tem sido implicada na defesa contra patógenos virais em Drosophila e outros insetos. A infecção pelo vírus Flockhouse demonstrou ser minimamente virulenta contra Drosophila em moscas do tipo selvagem (50% de sobrevivência 15 dias após a infecção), enquanto as moscas mutantes Dicer-2 mostraram 60% de mortalidade 6 dpi e 95% aos 15 dpi (Wang et al . 2006). A via do siRNA é altamente conservada e também está implicada na resposta imune viral social dos himenópteros. A maioria dos patógenos virais que infectam a abelha Hymenoptera social A. mellifera são vírus de RNA nas famílias Dicistroviridae e Iflaviridae (Niu et al. 2014). O sequenciamento profundo realizado em colônias que sofrem de transtorno de colapso de colônias identificou abundantes 21-22 siRNAs de nucleotídeos com sequência perfeita correspondente ao vírus de paralisia aguda israelense (IAPV), vírus de abelha de Caxemira, vírus de asa deformada (DWV) (Hunter et al. 2010), e A. mellifera rhabdoviruses-1 e -2 (McMenamin e Flenniken 2018). A redução do título viral de IAPV e DWV foi demonstrada, apoiando a afirmação de que a via do siRNA está implicada na resposta imune viral como em Drosophila (Hunter et al. 2010). Resultados semelhantes foram observados quando colônias de abelhas de Israel e dos Estados Unidos foram desafiadas experimentalmente com as oito espécies virais diferentes (Chejanovsky et al. 2014).

Da mesma forma, as colônias de abelhas da Flórida e da Pensilvânia obtiveram proteção significativa contra os efeitos negativos do IAPV da exposição ao dsRNA homólogo (Hunter et al. 2010). O aumento da expressão de dicer e argonauta-2 ocorreu com a exposição a um vírus de modelo experimental (Brutscher et al. 2017) e ao patógeno vírus da paralisia aguda israelense (IAPV) na abelha (Galbraith et al. 2015). As larvas de A. cerana tratadas com dsRNA específico para o vírus Chinese Sacbrood também resultaram em uma redução do título viral do vírus presente nas colônias amostradas (Brutscher et al. 2015, Brutscher e Flenniken 2015). Esses resultados provavelmente são relevantes para os interesses na resposta de formigas invasivas a patógenos virais, já que muitos patógenos que infectam formigas invasoras são ou foram anteriormente classificados como membros da família viral Dicistroviridae (Lester et al. 2019, Baty et al. 2020).

JAK/STAT

Na Drosophila, os ligantes da via JAK/STAT (Janus quinase/transdutor de sinal e ativador da transcrição) incluem três proteínas semelhantes a citocinas denominadas unpaired (up), unpaired2 (upd2) e unpaired3 (upd3). Todos são induzidos por ferimentos nos tecidos. Upd é induzido pela resposta imune bacteriana, mas upd2 e upd3 são induzidos como uma resposta à detecção de patógenos virais. Em resposta à invasão patogênica, cada uma das moléculas up liga-se especificamente a um receptor único chamado Domeless. Em Drosophila, há um fator de transcrição JAK (Avadhanula et al. 2009) e um STAT, amarelinha e Stat92E, respectivamente.

Em resposta à ligação de uma citocina a um receptor, o receptor dimeriza e ativa a JAK. As JAKs ativadas então fosforilam umas às outras, bem como resíduos de tirosina específicos no receptor, que então atuam como locais de ancoragem para os domínios Src homology 2 da molécula STAT. Os STATs também são fosforilados pelos JAKs, permitindo que eles dimerizem e sejam translocados para o núcleo para atuar como promotores de seus genes alvo (Myllymäki e Rämet 2014).

A via JAK/STAT em insetos foi mais bem estudada em Drosophila, que é infestada por vários inimigos naturais virais. Como é o caso da resposta do inseto a outros patógenos, a resposta imune da Drosophila aos patógenos virais envolve comunicação cruzada entre vários sistemas, incluindo o Toll e o JAK/STAT. Os genes de resposta imune induzidos por invasores de patógenos fúngicos e bacterianos são distintos daqueles induzidos por vírus, sugerindo um sistema de resposta específico adaptado para os invasores que eles visam (Myllymäki e Rämet 2014). Também foi observado que muitos genes são ativados pela via JAK/STAT em resposta ao vírus Drosophila C, e as cargas virais e a mortalidade aumentam com deficiências nessa via (Myllymäki e Rämet 2014).

Foi demonstrado que a expressão Drosophila de citocinas Upd2 e Upd3 são fortemente induzidas após a infecção com Cricket Paralysis Virus (família Dicistroviridae) (Lamiable e Imler 2014). Isso é relevante para estudos imunológicos em formigas invasoras e abelhas melíferas, já que muitos dos patógenos que infectam esses Hymenoptera eussociais são membros de Dicistroviridae. Os patógenos das formigas de fogo Solenopsis invicta vírus foram originalmente colocados dentro da mesma família viral (Valles et al. 2004) e podem responder de forma semelhante ao modelo Drosophila muito mais estudado. Além disso, as vias de siRNA e JAK/STAT estão envolvidas em comunicação cruzada entre si em resposta à invasão patogênica (Niu 2015), e o JAK/STAT foi implicado na resposta imune viral no Hymenopteran Bombus terrestris, o buff-tailed abelha.

Para avaliar o envolvimento do JAK/STAT na resposta imune viral de B. terrestris, Niu, 2015 silenciou o componente chave JAK/STAT Hop antes da inoculação com o vírus de paralisia aguda israelense (IAPV) e o vírus de paralisia lenta das abelhas (SPBV). Este estudo não mostrou relação significativa entre o título de IAPV em comparação com as abelhas de controle não infectadas, mas houve um aumento significativo no título viral de SPBV dois dias após a infecção, sugerindo um componente temporal para a sinalização de JAK/STAT na resposta imune viral em B. terrestris (Niu 2015) (Material de Suprimento [somente online]).

Observações Finais

A resposta imune dos Hymenoptera sociais ao desafio dos patógenos virais que os infectam é um tópico dinâmico e multifacetado que só recentemente começou a ser desvendado. À medida que esses esforços de pesquisa progrediram, a gravidade e a importância da imunidade inata aos interesses econômicos da biodiversidade estão sendo percebidas. Eusocial Hymenoptera é ecologicamente e economicamente significativo, tanto em capacidades prejudiciais quanto em contribuições. Entre estes, a abelha A. mellifera é um dos insetos economicamente mais benéficos na agricultura humana, contribuindo com bilhões de dólares americanos anualmente em escala global (Brutscher et al. 2015, Popovska Stojanov et al. 2021). Apesar do papel incrivelmente importante das abelhas e dos esforços de conservação para preservá-las, mais de 30% das colônias dos Estados Unidos morrem anualmente, com muitas dessas perdas atribuídas ao distúrbio do colapso das colônias (CCD) (Brutscher et al. 2015, McMenamin e Genersch 2015, McMenamin e Flenniken 2018).

Como este principal polinizador continua a ser devastado por doenças virais, a necessidade de mais pesquisas sobre o sistema imunológico inato torna-se cada vez mais aparente. No extremo oposto do espectro de interesse estão as espécies de formigas invasoras. As formigas invasoras são excepcionalmente bem-sucedidas, a ponto de causar perdas econômicas e de biodiversidade significativas. Com isso em mente, a busca por agentes de controle biológico seguros, eficazes, hospedeiro-específicos e autopropagantes para combater formigas invasoras levou à identificação de vários inimigos naturais virais que são considerados agentes de controle biológico promissores. Embora a aplicação do inimigo natural viral seja uma área interessante de pesquisa, uma compreensão das interações hospedeiro-agente e a resposta imune do hospedeiro ao patógeno é fundamental para o sucesso do controle biológico. À medida que o impacto dos patógenos virais que infectam os insetos eussociais se torna cada vez mais aparente, expandir a compreensão do desafio dos patógenos virais torna-se cada vez mais relevante tanto para a pesquisa científica quanto para a agricultura.

A imunidade induzida mesmo por patógenos intimamente relacionados é altamente diversa e um tanto inconsistente entre os táxons, e as implicações totais dessas respostas só podem ser projetadas no presente. Os vírus podem inibir a indução de certas vias, e a resposta imune até mesmo a inimigos naturais virais intimamente relacionados pode variar consideravelmente entre os táxons. Também é interessante observar que, particularmente em formigas, algumas vias são eficazes contra certos vírus, mas não contra outros; alguns genes foram positivamente correlacionados com um desafio viral em formigas argentinas, enquanto outros foram negativamente correlacionados. A resposta imune de insetos à invasão de patógenos virais é uma área de estudo que ainda oferece grandes oportunidades para novas pesquisas, particularmente no que se refere às abordagens de controle biológico de insetos-praga com base em patógenos. Outros trabalhos recentes lançaram luz sobre os papéis dos RNAs transmissíveis (Maori et al. 2019), priming imunológico transgeracional (Amiri et al. 2020) e proteínas de choque térmico (McMenamin et al. 2020) na imunidade social e inata. Há, sem dúvida, muito a ser aprendido sobre a resposta imune a patógenos virais em Hymenoptera eussociais; o futuro é brilhante para esta excitante área de estudo.

Agradecimentos

Este projeto foi financiado pelo programa Invasive Ant Research and Management Seed Grant da Texas A&M University.

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