O microbioma intestinal na doença de Alzheimer: o que sabemos e o que ainda precisa ser explorado

Resumoct

A doença de Alzheimer (DA), a causa mais comum de demência, resulta em um declínio sustentado da cognição. Atualmente, existem poucas terapias modificadoras da doença eficazes para a DA, mas a compreensão dos mecanismos que medeiam o início e a progressão da doença pode levar a estratégias terapêuticas novas e eficazes. Oligômeros e placas beta amilóides, agregados de tau e neuroinflamação desempenham um papel crítico na neurodegeneração e impactam a progressão clínica da DA. Os moduladores a montante destas características patológicas não foram totalmente esclarecidos, mas evidências recentes indicam que o microbioma intestinal (GMB) pode ter uma influência nestas características e, portanto, pode influenciar a progressão da DA em pacientes humanos. Nesta revisão, resumimos estudos que identificaram alterações no GMB que se correlacionam com a fisiopatologia em pacientes com DA e modelos de camundongos com DA. Além disso, discutimos descobertas com manipulações de GMB em modelos de DA e potenciais terapêuticas direcionadas ao GMB para DA. Por fim, discutimos dieta, sono e exercícios como potenciais modificadores da relação entre GMB e DA e concluímos com orientações e recomendações futuras para estudos adicionais sobre este tópico.

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Palavras-chave

Microbioma intestinal, Amiloide, Tau, Neuroinflamação, Imunidade periférica, Humano, Rato, Terapêutica, Dieta, Sono, Exercício

Fundo

A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa que é a causa mais comum de demência e atualmente tem poucas terapias modificadoras da doença clinicamente eficazes [1]. Para desenvolver terapias modificadoras da doença, é imperativo compreender melhor os mecanismos de início e progressão da doença. As características patológicas da DA incluem placas senis compostas de peptídeos beta amilóides (A), emaranhados neurofibrilares compostos de formas hiperfosforiladas da proteína tau associada a microtúbulos e neuroinflamação que leva à neurodegeneração [1]. A neuroinflamação tem sido associada ao desenvolvimento e progressão dessas patologias. O microbioma intestinal (GMB) é composto por trilhões de bactérias, arquéias, protozoários, vírus e fungos e demonstrou potencialmente regular a neuroinflamação em uma variedade de condições neurológicas, incluindo esclerose múltipla [2], doença de Parkinson [3, 4] e AD [5–8].

A regulação da neuroinflamação mediada pelo GMB pode ocorrer através de mecanismos diretos ou indiretos (Fig. 1). Alterações no GMB podem alterar metabólitos derivados de micróbios e imunidade periférica, o que poderia então alterar potencialmente a resposta imune do SNC no contexto de doença neurológica (Fig. 1) [9]. Embora estudos recentes sugiram que pacientes com DA têm um GMB alterado em comparação com aqueles sem DA [10, 11], e manipulações do GMB em modelos de camundongos com DA podem alterar a patologia e a neuroinflamação [5–8, 12–14], os mecanismos precisos por quais o GMB influencia a DA ainda não foram elucidados. Nesta revisão, resumimos estudos em pacientes com DA e modelos de amiloidose A em camundongos que implicam o GMB na patogênese da DA (Fig. 1). Além disso, destacamos potenciais mediadores da relação entre o GMB e a AD que necessitam de mais estudos. Também discutimos estratégias terapêuticas mediadas por microbioma para a DA que podem modificar a progressão da doença. Por fim, discutimos o futuro da pesquisa do GMB no campo da DA e ferramentas importantes que serão necessárias para progredir em direção ao objetivo de esclarecer as funções do GMB na DA.

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Evidência humana de alterações do GMB na DA

Dois estudos iniciais em 2017 mostraram que indivíduos positivos para amiloide/pacientes com DA têm uma composição alterada de GMB em comparação com indivíduos sem amiloide/DA. Cattaneo e colegas (N=83 no total, 40 amiloides positivos com comprometimento cognitivo, 33 amiloides negativos com comprometimento cognitivo, 10 amiloides negativos sem comprometimento cognitivo) mediram os níveis plasmáticos de RNAs que codificam citocinas selecionadas e a abundância nas fezes de determinados táxons de GMB (Escherichia /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis) usando abordagens qPCR (Tabela 1) [10]. Essas investigações revelaram um aumento no mRNA que codifica as citocinas pró-inflamatórias IL6, CXCL2, NLRP3 e IL1 e uma diminuição no mRNA que codifica a citocina anti-inflamatória IL-10 em pacientes positivos para amilóide em comparação com indivíduos negativos para amilóide. Foi observada uma correlação positiva entre as citocinas pró-inflamatórias e Escherichia/Shigella (que foi previamente associada a um táxon pró-inflamatório) e uma correlação negativa com Eubacterium rectale (que foi previamente associada a um táxon antiinflamatório). Além disso, Vogt e colegas (N=50 total, 25 AD, 25 controles saudáveis), realizaram sequenciamento imparcial de amplicon de RNA ribossômico de 16 s em DNA isolado de matéria fecal de pacientes com DA com demência e idade saudável e indivíduos controle pareados por sexo (HC) (Tabela 1) [11]. Aqui, foi observada uma diminuição na diversidade bacteriana do GMB em pacientes com DA, bem como uma diminuição em Firmicutes e Bifidobacterium e aumento dos níveis de Bacteroidetes em comparação com HC. Desde esses estudos iniciais, dois outros estudos de grupos na China também encontraram alterações na composição do GMB entre pacientes com DA e HC [15, 16]. Zhuang et al. (N=86, 43 AD, 43 controles saudáveis) encontraram uma diminuição em Bacteroidetes e um aumento em Actinobacteria em pacientes com DA em comparação com HCs (Tabela 1) [15]. Liu et al. (N=97 total, 33 AD, 32 MCI, 32 controles saudáveis) encontraram uma redução em Firmicutes e um aumento em Proteobacteria em pacientes com DA em comparação com controles (Tabela 1) [16]. Tomados em conjunto, os resultados destes estudos sugerem que a composição do GMB está alterada em pacientes com DA e que as alterações do GMB podem influenciar a progressão da DA. No entanto, estes estudos são inteiramente correlativos e os resultados de ensaios clínicos terapêuticos mediados pelo microbioma da DA humana serão necessários para avaliar se as alterações no GMB influenciam diretamente a patogénese da DA. Além disso, parece haver pouco consenso entre os filos bacterianos específicos que estão alterados nos pacientes com DA nesses estudos. Além disso, os pacientes e controles nos estudos publicados são bastante pequenos (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].

Evidência de alterações do GMB em modelos de camundongos com DA e efeitos das manipulações do GMB na patologia

Mudanças no mouse AD GMB

Consistente com alterações na composição do GMB observadas em pacientes com DA, diferenças no GMB também foram observadas em modelos de camundongos com DA, incluindo 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] e APPSwe/PSEN1L166P (APPPS1-21) [14] modelos comparados com camundongos do tipo selvagem (Tabela 2). Brandscheid et al. (2017) relataram um aumento em Firmicutes e uma diminuição nos filos Bacteroidetes em 9 semanas em camundongos 5XFAD em comparação com camundongos do tipo selvagem (Tabela 2) [18]. Pelo contrário, Chen et al. (2020) relataram uma diminuição em Firmicutes e um aumento em filos Bacteroidetes aos 3 meses em camundongos 5XFAD em comparação com camundongos do tipo selvagem (Tabela 2). Aos 6 meses, houve um aumento acentuado de Bacteroidetes, Proteobacteria e Deferribacteres [19]. Além disso, foi observada uma diminuição na diversidade alfa [19]. Shen et al. (2017) traçam o perfil do GMB em mouses APP/PS1 com 3, 6 e 8- meses de idade. Foram observadas alterações dependentes da idade no GMB que se correlacionaram aproximadamente com a patologia amilóide: um aumento nos gêneros Odoribacter e Helicobacter e diminuições nas espécies de Prevotella (Tabela 2). Além disso, também foi observada uma diminuição dependente da idade na diversidade do GMB [20]. Chen et al. (2020) avaliaram os perfis GMB em camundongos APP/PS1 com 1, 2, 3, 6 e 9- meses de idade (Tabela 2). As alterações do GMB em camundongos APP/PS1 foram observadas já em 1 mês e aumentaram ao longo do tempo. Aqui, aumentos significativos em Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia e Blautia em camundongos APP/PS1 foram observados ao longo do tempo [21]. Em Zhang et al. (2017), descobriu-se que Verrucomicrobia e Proteobacteria estavam aumentadas em camundongos APP/PS1 de 8 a 12- meses de idade (Tabela 2). No entanto, Ruminococcus e Butyricicoccus diminuíram significativamente em camundongos APP/PS1 de 8 a 12- meses de idade em comparação com camundongos do tipo selvagem. Curiosamente, vários ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) foram diminuídos nas fezes e no cérebro de camundongos APP/PS1 em comparação com camundongos do tipo selvagem [22]. Cuervo-Zanata et al. (2021) relataram alterações específicas do sexo em camundongos APP/PS1 em comparação com camundongos do tipo selvagem. Surpreendentemente, camundongos APP/PS1 machos apresentaram alterações maiores em seus perfis GMB em comparação com fêmeas [23]. Harach et al. (2017) relataram aumentos significativos em Bacteroidetes e Tenericutes e uma diminuição em Firmicutes, Verrucomicrobia e Proteobacteria aos 8 meses em camundongos APPPS1-21 em comparação com camundongos do tipo selvagem [14]. No geral, estes estudos indicam que existem prováveis ​​alterações dependentes da idade e do sexo na composição e diversidade do GMB entre modelos de ratinho com amiloidose A e os seus homólogos do tipo selvagem. Embora seja interessante, há uma ressalva inerente na tentativa de determinar a importância de espécies bacterianas específicas e mudanças na composição, porque os modelos animais e as contrapartes do tipo selvagem que são alojados em diferentes instalações de camundongos, com dietas diferentes e possuindo diferentes origens genéticas irão certamente têm GBMs diferentes nas respectivas colônias de camundongos.

Fig. 1 (Ver legenda na página anterior.)

Tabela 1 Bactérias alteradas em pacientes humanos com DA em comparação com controles

Tabela 2 Bactérias alteradas em modelos de camundongos com DA em comparação aos controles

Amiloidose

Além de uma avaliação da composição do GMB entre modelos de camundongos com DA e camundongos de tipo selvagem, vários estudos alteraram o GMB em modelos de camundongos com DA, principalmente usando antibióticos (abx) ou abrigando camundongos em ambientes livres de germes, onde os camundongos são desprovidos de micróbios e portanto, não desenvolva um GMB. Foi demonstrado que Abx em vários modelos de camundongos AD altera a composição do GMB, incluindo APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] e APPNL Modelos −G−F [27]. Por exemplo, Minter et al. (2016) [5] expuseram camundongos entre P14-P21 com uma alta dose de coquetel abx de amplo espectro e observaram uma mudança na composição do GBM com um aumento acentuado em Akkermansia e Lachnospiracea aos 6 meses de idade em comparação com ratos tratados com veículo controles. É importante ressaltar que a alteração mediada por Abx na composição do GMB requer um coquetel abx, uma vez que os abx individuais não são eficazes na alteração da composição do GMB ou da amiloidose [24]. Além disso, o abx utilizado no cocktail não atravessa a barreira hematoencefálica, indicando assim que os efeitos na amiloidose A são mediados pelo GMB e não por efeitos diretos no cérebro [5–8, 12, 19, 24]. Além disso, três estudos derivaram camundongos APPPS1-21 [13, 14] e 5XFAD [12] em ambientes livres de germes, onde os camundongos são desprovidos de GMB, e os compararam com animais criados convencionalmente que possuem um GMB intacto. Estudos de perturbação do GMB em modelos de DA descobriram que a manipulação do GMB com abx resulta em uma redução da deposição de A, independentemente do modelo [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Esta redução na deposição de A (e nos níveis de A insolúvel) foi validada usando imunohistoquímica quantitativa, western blotting, ensaio imunoenzimático (ELISA) e ensaios de descoberta em escala Meso (MSD). É importante ressaltar que essa redução na deposição de amiloide é específica do sexo e ocorre apenas em machos nos modelos de camundongos APPPS1- 21 e APP/PS1 [7, 8]. Existem várias razões potenciais para estes resultados específicos do sexo que necessitam de investigação mais aprofundada. Por exemplo, diferenças nas interações hormônio GMB [28, 29], bem como diferenças na resposta imunológica entre os sexos [30], podem ser responsáveis. É importante ressaltar que foi relatado que a administração de transplantes de matéria fecal (FMT) de camundongos modelo amilóide não tratados com abx em camundongos modelo amilóide tratados restaura sua patologia GMB e A, mostrando que as perturbações do GMB estão de fato causando alterações na amiloidose em oposição a não- efeitos específicos do abx na amiloidose [7, 8]. A redução mediada por seis na amiloide é consistente com as alterações observadas em camundongos livres de germes [12–14]. Camundongos livres de germes também apresentam uma forte redução na patologia beta amilóide, mas surpreendentemente, esse efeito não é específico do sexo [12–14]. O mecanismo pelo qual o tratamento abx diminui a patologia A em machos, mas não em fêmeas, em oposição à redução igual de amiloide em camundongos GF, não é conhecido. No entanto, evidências recentes indicam que o sistema imunológico e a microglia em camundongos GF estão em um estado muito imaturo e que as diferenças na biologia da microglia em machos e fêmeas criados em condições SPF vs GF seriam muito diferentes. A este respeito, Tion et al. (2018) [31] relataram que a microbiota influencia a microglia pré-natal e adulta de uma maneira específica do sexo. Apoiando estas descobertas, Gunekaya et al. (2018) [32] relataram que existem diferenças transcricionais e translacionais na microglia em cérebros de animais machos e fêmeas. Um aspecto importante dos animais tratados versus animais GF é que, em contraste com os animais GF que não possuem GBM, o abx não conduz necessariamente à depleção de GBM, mas sim a uma alteração na composição e diversidade bacteriana. É importante ressaltar que quando camundongos GF são recolonizados com microbiota, a patologia amilóide é restaurada [13, 14]. O mecanismo pelo qual o GMB influencia a amiloidose parece ser independente de alterações na maquinaria de processamento de beta amilóide, uma vez que parece haver alterações mínimas no cérebro inteiro na proteína precursora de amilóide (APP) ou na beta-secretase 1 (BACE1) entre seis ratos tratados ou GF camundongos e camundongos não tratados criados convencionalmente [5, 6, 14]. Notavelmente, Harach et al. (2017) relataram que os níveis de enzimas degradantes de A, como neprilisina e enzimas degradadoras de insulina, estão aumentados em camundongos GF APPPS1-21 em comparação com camundongos APPPS1-21 alojados convencionalmente [14] e, portanto, é plausível que o aumento nas enzimas degradantes de A possa ser responsável pela redução mediada por GF e abx na patologia amilóide.

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Neuroinflamação

Tem sido consistentemente observado que a depleção ou ausência de GMB mediada por abx ou GF, respectivamente, em modelos de amiloidose resulta em alterações no estado inflamatório microglial [5–7, 12–14, 24]. Vários estudos demonstraram que, no momento do abate, a microglia parece tornar-se menos pró-inflamatória e mais fagocítica, conforme determinado pelo RNAseq e pela análise morfológica da microglia no contexto de alterações na composição mediadas por abx no GMB [6, 7, 24]. Especificamente, camundongos APP/PS1 tratados com abx reduziram a microglia associada à placa e alteraram a morfologia da microglia, na qual a microglia aumentou o comprimento e o número do processo, consistente com um estado mais homeostático [6, 7, 24]. Camundongos APPPS1-21 tratados com antibióticos têm um fenótipo microglial semelhante aos camundongos APP/PS1 tratados com abx, e RNAseq em massa também revelou que essas microglias têm uma redução na ativação de células microgliais por análise de ontologia genética [7, 8]. É importante ressaltar que as alterações microgliais são restauradas quando camundongos tratados com abx recebem FMT de camundongos não tratados [7, 8]. Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que a microglia no contexto do abx pode perder a função pró-inflamatória deletéria, tornar-se mais eficiente na fagocitose e pode ser parte do mecanismo pelo qual o abx leva a uma redução na amiloide. Outra evidência que apoia esta hipótese é que quando antagonistas do receptor do fator 1 estimulador de colônias (CSF1R) são administrados a camundongos tratados com abx para esgotar a microglia, a redução mediada por abx na patologia amilóide não ocorre [8]. Isto sugere que a microglia é importante para a redução mediada por abx na patologia amilóide. Microglia também é fortemente afetada em camundongos com DA livres de germes, em comparação com camundongos com DA que são alojados convencionalmente. Harach e colegas [14] mostraram que camundongos GF APPPS 1-21 apresentaram redução do adaptador 1 de ligação ao cálcio ionizado (Iba1) + microglia no cérebro aos 3,5 e 8 meses em comparação com camundongos alojados convencionalmente [14]. Em contraste, Mezo e colegas [12] observaram um aumento na microglia Iba1+em camundongos GF 5XFAD no hipocampo aos 4 meses de idade em comparação com camundongos alojados convencionalmente com 4-mês. O RNAseq em massa microglial revelou uma assinatura microglial ativada em camundongos GF 5XFAD caracterizada pela regulação positiva de Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax e Clec7a e regulação negativa de P2ry12. Por último, os camundongos GF 5XFAD apresentaram fagocitose microglial de A mais eficiente em comparação com camundongos criados convencionalmente [12]. Colombo e colegas usaram camundongos GF APPPS 1-21 para mostrar que os SCFAs derivados do GMB controlam o estado transcriptômico microglial [13]. Embora GF APPPS1-21 tenha uma diminuição em SCFAs, microglia associada a placas e placas A, a administração de SCFAs em camundongos GF APPPS1-21 resultou em um aumento em microglia associada a placas e placas A. A análise transcriptômica de nanostring revelou um estado microglial ativado, caracterizado pelo aumento da expressão de vários genes na via APOE-TREM2 em camundongos GF APPPS 1-21 tratados com SCFA. Esses resultados sugerem que os SCFAs derivados do intestino medeiam estados microgliais que podem modular as placas A no cérebro [13]. Embora camundongos livres de germes sejam modelos úteis para estudar a contribuição do GMB para doenças, eles têm a ressalva de que possuem vários defeitos de desenvolvimento que podem afetar o fenótipo da doença e podem não ser relevantes para a tradução [33–35]. O desenvolvimento imunológico periférico [36] e central [34], a neurotransmissão [37] e a neurogênese [38] podem ser alterados pelas condições de GF e podem confundir os estudos que utilizam esses modelos. É útil combinar a manipulação do GMB baseada em GF com outras manipulações menos graves do GMB para validar a importância dos resultados para um modelo de doença. Além da microglia, os astrócitos são os outros principais tipos de células do cérebro que estão envolvidos na resposta imune inata. O efeito da manipulação do GMB na modulação reativa de astrócitos na DA não foi extensivamente explorado. Evidências recentes do nosso grupo sugerem que as perturbações do GMB via abx e ambiente livre de germes no modelo de amiloidose em camundongos APPPS1-21 reduzem a astrocitose reativa a GFAP +, a expressão do complemento C3 dos astrócitos, o recrutamento de astrócitos para placas amilóides e alteram a morfologia dos astrócitos em ratos machos. FMT de camundongos APPPS 1-21 não tratados em camundongos APPPS 1- 21 tratados com abx restaura alterações astrocíticas, sugerindo que o GMB está de fato regulando a reatividade de GFAP + astrócitos a placas amilóides (39). No contexto da Esclerose Múltipla (EM), foi demonstrado que metabólitos derivados do intestino, como derivados do triptofano (indol, indoxil-3-sulfato, indol-3-ácido propiônico, indol{{92 }}aldeído) pode modular diretamente a reatividade dos astrócitos [40]. Rothhammer et al. (2016) mostraram que metabólitos de triptofano derivados do intestino podem aumentar a sinalização do receptor de hidrocarboneto de arila (Ahr), que pode suprimir a inflamação astrocítica no modelo EAE de EM [40]. Além disso, na EM, os metabólitos derivados do intestino podem modular a expressão gênica em outras células do SNC, como a microglia [41] ou células meníngeas natural killer (NK) [42], que por sua vez, podem regular a reatividade dos astrócitos. Outro estudo de Rothhammer et al. (2018) mostraram que metabólitos de triptofano derivados do intestino podem modular a sinalização de TGFɑ e VEGF-B na microglia via Ahr. Essas vias de sinalização controlam então o estado inflamatório astrocítico. Sanamarco et al. (2021) descobriram que o GMB regula a expressão de IFN- em células NK. O IFN- derivado de NK regula a indução de astrócitos LAMP1+ TRAIL+, que induzem a apoptose pró-inflamatória de células T. Além disso, os SCFAs in vitro podem modular a expressão gênica astrocítica de maneira dependente do sexo [43]. Esta coleção de estudos indica que o GMB é capaz de influenciar o fenótipo dos astrócitos.

Como os astrócitos são células fagocíticas, têm função imunológica e podem contribuir para a neurodegeneração [44], amiloide [45–48] e deposição e disseminação de tau [49, 50], é provável que os astrócitos controlados por GMB sejam importantes na DA. Portanto, mais trabalho precisa ser feito para compreender completamente a importância do controle da astrocitose mediado pelo GMB na DA e se o eixo GMB-astrócitos poderia ser terapeuticamente direcionado.

GMB e barreira hematoencefálica/imunidade periférica

A quebra da BBB na doença neurodegenerativa é provavelmente importante para o GMB e o envolvimento periférico na progressão da doença. Após a quebra da BBB, as células imunes periféricas, citocinas e metabólitos podem entrar mais facilmente no cérebro e afetar as células residentes no cérebro e a progressão neuropatológica [51]. Embora a conexão entre o GMB, a barreira hematoencefálica e a DA não tenha sido bem estabelecida, houve estudos mostrando que o GMB pode regular a permeabilidade da BBB através de metabólitos derivados do GMB [52, 53]. Um estudo mostrou que camundongos livres de germes aumentaram a permeabilidade da BHE devido à redução da expressão de proteínas de junção estreita durante a vida fetal que persistiu na idade adulta. A recolonização de camundongos livres de germes com fóruns convencionais de camundongos reverteu esses efeitos. Além disso, os SCFAs também foram capazes de modular a expressão de proteínas de junção estreita, sugerindo que as alterações do GMB na produção de SCFA são o mecanismo pelo qual a permeabilidade da BBB é alterada [52]. Outro estudo mostrou que um metabólito diferente derivado de GMB, N-óxido de metilamina trimetilamina (TMAO), foi capaz de aumentar a integridade da BBB alterando a expressão da anexina A1, uma proteína de junção estreita. O TMAO também foi capaz de limitar o comprometimento da memória mediado por LPS, limitando a neuroinflamação microglial e mediada por astrócitos (53). Juntos, esses estudos sugerem que o GMB, através de metabólitos, pode influenciar a integridade da BHE. A quebra da BHE está bem documentada na DA, portanto é possível que a disbiose do GMB possa modular esse processo e levar a uma quebra mais grave da BHE. No entanto, são necessários estudos adicionais para compreender mais completamente a ligação entre o GMB, o BBB e o AD.

Em termos de como a perturbação do GMB altera o sistema imunológico periférico em modelos de DA, Minter et al. relataram aumento de CCL11, IL1, IL2, IL3 e fator de células-tronco (SCF) plasmáticos aumentados e redução de IL6 em camundongos APP / PS1 tratados com seis em comparação aos controles [6]. Além disso, foi observado um aumento nas células T reguladoras (T-regs) no sangue e no cérebro em seis ratos tratados em comparação com os controles [6]. No entanto, não houve diferenças significativas nas células T CD4 ou CD8 [6]. Sabe-se que os T-regs reduzem a inflamação [54], o que seria consistente com a neuroinflamação reduzida que foi observada em modelos de DA no contexto de camundongos abx ou GF [5–8, 12–14]. Outro estudo mostrou que as diferenças de citocinas no sangue de camundongos APPPS 1-21 tratados com seis são específicas do sexo [7]. Camundongos APPPS 1-21 machos tratados com Abx apresentaram aumento de citocinas antiinflamatórias plasmáticas, como proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina 3, IL6 e IL10, e diminuição de citocinas pró-inflamatórias, como eotaxina1, IL{{33 }} , IL2, IL3, IL17a e CCL5 em comparação com os controles. Essas alterações periféricas foram correlacionadas com a diminuição da deposição de placa A e ativação microglial exclusivamente em camundongos machos no cérebro [7]. No entanto, camundongos fêmeas tratados com abx tiveram um aumento nas citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL1, IL5, IL9 e IL17a. Além disso, outro estudo observou uma diminuição nas células T1+ no cérebro após o tratamento com abx em camundongos 5XFAD. Isto também foi associado à redução da ativação microglial. Além disso, o FMT de camundongos 5XFAD em camundongos WT com injeção de A no hipocampo aumentou as células T1+ no cérebro enquanto diminuiu as células T2+ [55]. Outro estudo observou uma redução em IFN-, IL2, IL1 e IL5 no sangue de camundongos GF APPPS1-21 em comparação com camundongos alojados convencionalmente [14]. Outros pesquisadores mostraram que o FMT restaurou uma redução mediada por abx no fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF) e no fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) [8]. No geral, esses estudos sugerem que há alterações nas citocinas plasmáticas e nas células imunes periféricas em um estado perturbado pelo GMB em modelos de amiloidose. No entanto, há variabilidade entre os estudos sobre quais citocinas específicas estão alteradas. Provavelmente serão necessárias abordagens mais sensíveis e imparciais para resolver diferenças entre os estudos. Deve-se notar que muitos dos estudos de citocinas discutidos acima são baseados em matrizes de citocinas baseadas em membrana, que são apenas semiquantitativas [5–8], e futuras abordagens proteômicas/espectrometria de massa sem rótulo de plasma fracionado serão necessárias para avaliar todo o repertório de fatores solúveis que são modulados pelo GMB.

Benefícios da cistanche tubulosa – doença anti-Alzheimer

Conexão mediada pelo nervo vago entre o intestino e o cérebro

Embora os produtos secretores, como os metabólitos derivados do intestino, possam mediar a conexão intestino-cérebro, há também uma conexão direta através do nervo vago [56]. O nervo vago é o nervo craniano mais longo do corpo e se estende do intestino grosso ao cérebro. É fundamental no controle parassimpático involuntário da digestão, frequência cardíaca, respiração e outras funções vitais. O nervo vago permite a comunicação bidirecional entre o intestino e o cérebro e possui 80% de fibras aferentes e 20% de fibras eferentes. Assim, as moléculas derivadas da microbiota podem afetar o disparo do nervo vago e algumas dessas moléculas podem viajar para o cérebro através do nervo vago [56]. Vários grupos taxonômicos de bactérias que podem sintetizar APPNL-G-F receberam VSL#3, não houve alterações em A, proteína glial fibrilar ácida (GFAP), Iba1, ou no marcador proliferativo, Ki-67. Este resultado pode ser porque 6 meses podem ser tarde demais para iniciar o tratamento probiótico no modelo APPNL-G-F, no qual a patologia já é bastante grave nessa idade [85, 86]. Em contrapartida, Abdelhamid et al. (2022) mostraram que camundongos APPNL-G-F com 3- meses de idade tratados com Bifidobacterium breve por 4 meses reduziram A, Iba1 e citocinas pró-inflamatórias, bem como aumentaram ADAM10 e proteínas sinápticas [87]. A idade mais precoce do tratamento poderia explicar a diferença nos resultados em comparação com Kaur et al. [85, 87]. Um relatório anterior deste mesmo grupo mostrou uma redução nas respostas imunes por RNAseq em massa em camundongos tratados com Bifidobacterium breve injetados com A em comparação com o controle do veículo [88]. Em outro estudo, Asl et al. (2019) trataram ratos injetados com A com probióticos (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum e Bifdobacterium longum) ou veículo [89]. Esses investigadores relataram que ratos tratados com probióticos tiveram melhor desempenho no teste do labirinto aquático de Morris em comparação com ratos injetados com veículo. Além disso, os ratos tratados com veículo suprimiram a LTP, que foi restaurada com probióticos [89]. Um par de artigos de Bonfli et al. mostraram os efeitos benéficos do tratamento SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacilli brevis) em camundongos 3xTg com 8- semanas de idade para 4 meses [90–92]. O tratamento SLAB51 melhorou o desempenho no novo teste de reconhecimento de objetos, reduziu os danos cerebrais, diminuiu as placas A, aumentou os SCFAs e diminuiu os níveis de citocinas plasmáticas [90]. Outro estudo do mesmo grupo mostrou que o SLAB51 pode ter seu efeito protetor ao aumentar a Sirtuína -1, uma proteína desacetilase, que é capaz de proteger as células do estresse oxidativo [91]. Os probióticos também podem ser eficazes em combinação com outros tratamentos eficazes, como exercícios. Abraão et al. (2019) mostraram que uma formulação probiótica (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, vitamina A, vitamina D, ácidos graxos ômega 3 em óleo de fígado de bacalhau e vitaminas B1, B3, B6, B9, B12) combinada com exercícios reduziu A e aumentou cognitivo desempenho de camundongos APP/PS1 no labirinto aquático de Morris [93]. Cao et al. (2021) mostraram que camundongos APP/PS1 com 4-meses de idade tratados com Bifidobacterium lactic Probio-M8 por 45 dias exibiram menos placas A, tiveram uma alteração em sua composição de GMB e aumentaram o desempenho cognitivo em um teste de labirinto em Y [94]. Além dos probióticos, os prebióticos também demonstraram ser eficazes em modelos amilóides da DA. Liu et al. (2021) trataram camundongos 5XFAD com mananoligossacarídeo prebiótico por 8 semanas desde o nascimento e descobriram que ele diminuiu os déficits cognitivos, as placas A, reduziu o estresse oxidativo e a ativação microglial, e alterou o GMB. Eles descobriram que as alterações no cérebro induzidas pelo GMB foram provavelmente mediadas por SCFAs, já que a suplementação com SCFAs produziu os mesmos efeitos [95]. Chen et al. (2020) trataram camundongos 5XFAD com o prebiótico R13, que é um agonista do receptor de tropomiosina quinase B (TrkB) e descobriram que o composto bloqueia a via pró-inflamatória C/EBPB/AEP no intestino e reduz os sinais positivos para amilóide no intestino, também [19].

Fig. 2 Estratégias terapêuticas relacionadas ao microbioma para DA. Evidências preliminares de estudos em ratos e humanos sugerem que probióticos/prebióticos, transplante de matéria fecal de doadores saudáveis ​​para pacientes com DA, medicamentos modificadores do microbioma e direcionamento direto de vias neuroinflamatórias controladas pelo microbioma intestinal podem potencialmente ser estratégias terapêuticas modificadoras da doença e podem reduzir a amiloide, tau e neurodegeneração

Além de estudos em ratos modelo com DA testando probióticos, também houve pequenos ensaios testando probióticos em pacientes humanos com DA. Akbari et al. (2016) (N=60) conduziram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, comparando resultados em pacientes com DA que receberam leite probiótico (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum e Lactobacillus fermentum) ou leite controle (200 ml/dia ) por 12 semanas. Eles descobriram que os pacientes tratados com probióticos tiveram uma melhora significativa na pontuação cognitiva do Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) e uma diminuição no malondialdeído plasmático, um marcador de estresse oxidativo, e uma diminuição na proteína C reativa plasmática, um marcador geral de inflamação [96]. No entanto, outro ensaio do mesmo grupo (N=60) em pacientes com DA grave mostrou que 12 semanas de tratamento com probióticos (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum e Bifdobacterium long) foram insuficientes. para alterar a pontuação cognitiva no teste Test Your Memory em comparação com os controles. Além disso, os probióticos não alteraram os níveis de citocinas inflamatórias ou marcadores de estresse oxidativo no plasma [97]. Esses resultados diferentes podem ser devidos às diferentes fórmulas de probióticos utilizadas ou à gravidade da DA nos pacientes incluídos. Isto provavelmente indica que os probióticos podem ser mais benéficos clinicamente no início do curso da doença, quando a patologia não é tão grave. Em linha com esta especulação, Xiao et al. (2020) (N=80) conduziram um ensaio randomizado duplo-cego para testar se os probióticos seriam clinicamente benéficos em pacientes com DCL. Esses investigadores relataram que 16 semanas de tratamento com Bifidobacterium breve A1 resultaram em uma melhora na Bateria Repetível para Avaliação do Estado Neuropsicológico (RBANS) e nos testes JMCIS em pacientes com DCL em comparação ao placebo [98]. Os probióticos também podem ser benéficos em combinação com outros tratamentos. Tamtaji et al. (2019) (N=79) mostraram que probióticos (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum e Bifidobacterium longum) combinados com suplementação de selênio em pacientes com DA resultaram em melhorias sinérgicas na pontuação do MEEM, reduções na PCR, reduções na capacidade antioxidante total, níveis mais baixos de insulina, níveis mais baixos de LDL e triglicerídeos séricos mais baixos [99]. Uma meta-análise testando os dados disponíveis sobre se os probióticos seriam terapeuticamente benéficos para a DA foi conduzida por Den et al. (2020). Através de 5 estudos com 297 pacientes, eles descobriram que os probióticos em geral resultaram em uma melhora da cognição, uma redução no malondialdeído plasmático e uma redução nos níveis plasmáticos de PCR em comparação com os controles [100]. No geral, estes resultados sugerem que os probióticos podem ser potencialmente úteis clinicamente para a DA. No entanto, são necessários ensaios maiores e de longo prazo para confirmar a sua utilidade para a DA, uma vez que os ensaios descritos acima são de curto prazo e com amostras de tamanho reduzido. Além disso, com o advento de biomarcadores sanguíneos eficazes para a DA [101], testar probióticos antes do início dos sintomas clínicos pode ser a estratégia mais eficaz para modificar a progressão da doença. Além disso, embora nenhum dos estudos discutidos avalie as alterações do GMB em pacientes após o tratamento com probióticos, a eficácia da administração de probióticos na alteração da progressão clínica sugere que a alteração do GMB pode ser eficaz para modificar a neuropatologia relacionada à DA e a progressão da doença.

Transplante de matéria fecal

Outra estratégia terapêutica que envolve a manipulação do GMB é o transplante de matéria fecal (FMT) (fig. 2). O FMT é atualmente usado para recidivas de infecção por Clostridium difcile [102], mas pode ser potencialmente terapêutico para uma variedade de condições em que o GMB tem sido associado à progressão patológica [103, 104]. Na DA, dois estudos foram publicados recentemente demonstrando a eficácia do FMT na redução da patologia em modelos de camundongos com DA (105, 106). Sun et al. (2019) mostraram que a administração de FMT de camundongos WT em camundongos APP/PS1 de 6-mês por 4 semanas resultou em uma redução na hiperfosforilação de A, tau, aumento dos níveis de proteínas sinápticas e diminuição da ciclooxigenase-2 (cox -2) e CD11b + microglia [105]. Kim et al. (2019) corroboraram essas descobertas no modelo de camundongo ADLPAPT de DA, mostrando que o tratamento de camundongos ADLPAPT dos 2 meses de idade com WT FMT até os 6 meses de idade resultou em uma redução na fosforilação de A, tau, Iba1+microglia, Astrócitos GFAP +, monócitos Ly6Chigh e melhor desempenho no condicionamento contextual do medo e labirinto em Y (106). Em contraste, Dodiya et al. (2022) descobriram que o FMT de camundongos WT em camundongos APPPS 1-21 tratados com seis desde o 25º dia pós-natal até as 9 semanas de idade resultou em um aumento na ativação amiloide e microglial [8]. Embora aparentemente contraditório com os estudos de Kim et al. e Sun et al., os estudos FMT de Dodiya et al. foram realizados em animais tratados com abx com um GMB perturbado que exibiu reduções na amiloidose A e ativação microglial e, portanto, o FMT simplesmente restaurou esses parâmetros para aqueles observados em camundongos APPPS 1-21 sem quaisquer perturbações do GBM. Com isso em mente, são necessários mais estudos em vários modelos e pontos de tempo de amiloide e tau para determinar se o FMT poderia ser uma estratégia terapêutica viável para a DA.

Outros tipos de modulação terapêutica envolvendo o GMB

Drogas capazes de modificar o GMB poderiam ser potencialmente úteis para a DA (Fig. 2). O oligomanato de sódio (GV-971) fabricado pela GreenValley Pharmaceuticals foi relatado por Wang et al. (2019) para reduzir a patologia da DA no modelo de camundongo 5xFAD por meio de um mecanismo envolvendo modificação do GMB [55, 107]. Os cientistas relataram que o GV-971 suprime terapeuticamente a disbiose do GMB e reduz a inflamação periférica e a subsequente neuroinflamação. Além disso, em um ensaio clínico de fase 3, multicêntrico e randomizado de 36-semana na China (N=818), o GV-971 atingiu seu desfecho primário [108]. No entanto, o estudo não conseguiu atingir os seus objetivos secundários, mas o composto ainda foi aprovado pela FDA chinesa. Ensaios clínicos globais com locais na América do Norte e na Europa foram iniciados, mas estão atualmente suspensos devido a questões financeiras relacionadas à pandemia de COVID-19. Estudos adicionais sobre este composto e outros medicamentos modificadores do GMB são de grande interesse para determinar se a modificação do GMB poderia ser um mecanismo terapêutico útil para atingir a DA (Fig. 2).

Uma próxima classe de terapêutica com potencial para atingir o GMB são os probióticos projetados [109–111]. Os probióticos projetados manipulam geneticamente espécies bacterianas para produzir metabólitos/compostos benéficos em resposta a um estímulo específico [109–111] e até agora foram testados em modelos de doenças gastrointestinais, como doença inflamatória intestinal [112] e infecção por Clostridium defile [113] . Além disso, bactérias foram projetadas para liberar terapias anticâncer [114–116]. Esta classe de terapêutica provavelmente também seria benéfica em doenças cerebrais nas quais o GMB está envolvido, como DA, DP e EM.

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Outra importante estratégia terapêutica relacionada ao GMB é aproveitar o RNAseq em massa e de célula única para identificar vias específicas do cérebro e do tipo celular que são reguladas pelo GMB e direcionar essas vias/tipos de células (Fig. 2). Este pode ser um método mais eficaz para direcionar a manipulação do GMB como estratégia terapêutica, uma vez que existem variações consideráveis ​​na forma como as manipulações específicas do GMB afetam os indivíduos. No entanto, as vias reguladas pelo GMB podem ser mais onipresentes. Por exemplo, Sanmarco et al. (2021) identificaram recentemente um subtipo de astrócitos antiinflamatório TRAIL+/LAMP1+regulado por GMB [42]. A indução deste subtipo de astrócito poderia ser terapêutica para diversas doenças neurológicas. Estratégias terapêuticas semelhantes poderiam ser aplicadas a subtipos/substratos microgliais, neuronais e oligodendrócitos regulados por GMB. Além disso, a manipulação de subtipos/substratos inflamatórios periféricos regulados por GMB também pode ser benéfica. Este tipo de estratégia poderia ser feito usando terapia com vírus vetorial adeno-associado [117] com um promotor específico do tipo de célula ou usando oligonucleotídeos antisense conjugados com ligante [118]. É importante ressaltar que, para a implementação desta estratégia, provavelmente serão necessários melhores meios de modulação terapêutica específica do tipo celular. Além disso, a modulação das vias identificadas no RNAseq em massa também pode ser importante terapeuticamente. Chen et al. (2020) identificaram que a via inflamatória C/EBP/AEP no cérebro é regulada pelo GMB e pode influenciar a patologia amilóide [19]. Visar esta via poderia ser potencialmente benéfico para a DA.

Possíveis ligações entre o GMB e o AD que precisam de mais investigação

O esforço para compreender o papel do GMB na DA é relativamente novo, com os primeiros estudos em humanos sugerindo que o GMB está alterado em pacientes com DA em comparação com controles saudáveis ​​e estudos em ratos sugerindo que as manipulações do GMB alteram a patologia da DA publicada em 2016 e 2017. Como tal , existem vários mediadores potenciais da relação entre o GMB e a patologia da DA que ainda não foram explorados. Nesta seção, descrevemos as possíveis conexões que podem existir entre o GMB e a dieta, o sono e o exercício, e o desenvolvimento e progressão da DA.

Dieta

A ligação entre dieta e DA está bem estabelecida. Evidências epidemiológicas indicam que dietas ricas em gordura e obesidade estão associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de DA e demência [119–123]. Além disso, a incidência da DA é maior em países que normalmente consomem dietas ricas em gordura, em oposição a dietas com baixo teor de gordura. Vários estudos com ratos mostraram que ratos modelo com DA que consomem dietas ricas em gordura aceleram a neuropatologia. Aumento de placas A no cérebro após o consumo de uma dieta rica em gordura foi observado nos modelos APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] e APPNL-F [128] de amiloidose. Além disso, vários estudos demonstraram que uma dieta rica em gordura pode resultar num aumento da neuroinflamação [124, 125, 127, 128] e diminuição do desempenho em testes de comportamento relacionados com a DA [125, 127–132]. No entanto, também houve alguns estudos que não observaram um efeito de uma dieta rica em gordura na neuropatologia relacionada à DA [129, 132, 133]. As diferenças nos resultados em modelos de camundongos podem ser devidas às diferenças de modelo, sexo e tratamento. No entanto, os dados humanos sugerem, em geral, que as dietas ricas em gordura e a obesidade são factores de risco para a DA. Por outro lado, há evidências que sugerem que a dieta mediterrânica, repleta de alimentos à base de plantas e gorduras saudáveis, pode proteger contra a DA [134–140]. Ballarini et al. (2021) observaram recentemente que uma maior adesão à dieta mediterrânea levou a um maior volume de massa cinzenta, melhor memória, menor A e menor tau fosforilada [141]. Além disso, a dieta cetogênica, que envolve alto consumo de gordura e baixo consumo de carboidratos, também demonstrou ter benefícios potenciais na DA [142–145]. Estudos em modelos de camundongos com DA mostraram que a dieta cetogênica pode melhorar a memória, reduzir as placas amilóides e reduzir a neurodegeneração e a neuroinflamação [146–148]. Além disso, foi demonstrado que a dieta cetogênica altera a composição do GMB e a função neurovascular, o que pode ser benéfico para a DA [149]. Curiosamente, Nagpal et al. (2019) descobriram que uma dieta cetogênica mediterrânea modificada poderia alterar a produção de GMB e SCFA no MCI humano, que se correlacionava com a amiloide medida no líquido cefalorraquidiano (LCR) [150]. No geral, as evidências parecem claras de que a dieta pode influenciar o risco e a progressão da DA.

A dieta é um dos fatores mais importantes que influencia a composição do GMB. Por exemplo, dietas mediterrâneas, cetogênicas, veganas e sem glúten alteram a composição do GMB em humanos [151–157]. Além disso, o GMB desempenha um grande papel no desenvolvimento e progressão da obesidade e da síndrome metabólica [158, 159]. A composição do GMB é alterada em indivíduos obesos e em camundongos (160, 161). Além disso, os ratos GF reduziram a gordura corporal em comparação com os ratos criados convencionalmente, embora exijam uma ingestão de energia muito maior para manter o mesmo peso que os animais criados convencionalmente [162]. Além disso, camundongos GF que consumiram uma dieta rica em gordura e carboidratos ganharam menos peso do que camundongos criados convencionalmente [163]. Outro estudo mostrou que a colonização de camundongos GF com conteúdo cecal de doadores magros ou obesos resultou em camundongos receptores obesos com uma porcentagem muito maior de gordura corporal em comparação com camundongos colonizados com conteúdo cecal de doadores magros (164). Tomados em conjunto, estes estudos indicam que o GMB está fortemente envolvido no desenvolvimento e progressão da obesidade e na homeostase energética. O GMB pode regular a inflamação periférica, que modula o desenvolvimento e progressão da obesidade [165–168].

Há evidências convincentes da conexão entre dieta, GMB e DA (169, 170). As conexões entre dieta e DA, dieta e GMB, e GMB e DA foram estudadas. No entanto, faltam experiências publicadas onde todos os 3 fatores sejam estudados em conjunto. Nagpal et al. (2019) conduziram um estudo com 17 pacientes (11 com DCL, 6 cognitivamente normais) onde os pacientes aderiram a uma dieta cetogênica mediterrânea modificada por 6 semanas, seguida de 6 semanas de adesão a uma dieta recomendada pela American Heart Association. GMB, SCFAs plasmáticos e marcadores plasmáticos de AD foram medidos antes e depois das dietas. Essas investigações revelaram que cada dieta modificou a produção de GMB e SCFA de maneiras distintas e algumas dessas mudanças se correlacionaram com o LCR A -42 [150]. Futuros estudos longitudinais precisam ser realizados para determinar se as intervenções dietéticas podem modificar os fenótipos da DA através do GMB. Além disso, são necessárias mais experimentações em modelos animais para determinar se as alterações no GMB são necessárias para intervenções dietéticas para modificar os fenótipos da DA. Existe uma provável conexão entre esses componentes, pois a dieta modifica o GMB, que regula a inflamação periférica e a neuroinflamação, o que pode, por sua vez, afetar a progressão da patologia da DA.

Dormir

Os distúrbios do sono e a disfunção do ritmo circadiano estão fortemente implicados na DA [171]. Os pacientes com DA frequentemente apresentam ciclos de sono-vigília interrompidos e ficam cada vez mais acordados à noite e sonolentos durante o dia [172]. Eles também passam menos tempo em ondas lentas [173, 174] e no sono de movimento rápido dos olhos (REM) [175, 176], ambos críticos para a consolidação da memória e cognição [177, 178]. Além disso, o sono deficiente e a fragmentação do sono podem prever a DA e a subsequente demência [179–181]. Além disso, adultos cognitivamente normais que relatam problemas de sono têm maior probabilidade de ter patologia amilóide em seus cérebros em exames PET [182]. Foi demonstrado que os níveis A são regulados pelo ciclo sono-vigília. Quando o líquido intersticial cerebral (ISF) é amostrado em camundongos usando microdiálise, os níveis de A aumentam quando os camundongos estão acordados e diminuem quando os camundongos estão dormindo (183). Este achado também foi confirmado em pacientes humanos com DA [184]. Essas oscilações diurnas nos níveis A no ISF cerebral são dissipadas e o ciclo sono-vigília é interrompido após a formação da placa A no modelo de amiloidose em camundongos APP / PS1. No entanto, a melhoria da patologia da placa A com imunoterapia A restaurou um ciclo normal de sono-vigília e oscilações diurnas nos níveis A nos ratos (185). Este estudo implica diretamente a patologia da placa A no ciclo sono-vigília e nas oscilações diurnas de A. Acredita-se também que as oscilações A diurnas sejam resultado de diferenças na atividade neuronal entre o sono e a vigília. Durante o sono, a atividade neuronal é reduzida e durante a vigília, aumenta. A menor atividade neuronal durante o sono provavelmente leva a menos produção de A [186–188]. A privação do sono agrava a patologia da DA [183, 189, 190], o que conecta claramente a má qualidade do sono com a progressão da DA. Além disso, a disfunção do ritmo circadiano está implicada na DA [191]. Modelos de DA em ratos mostram disfunção circadiana ao longo do tempo [191]. Tranah et al. (2011) descobriram que a disfunção circadiana poderia prever o desenvolvimento futuro da DA [192]. Além disso, polimorfismos de nucleotídeo único no gene Clock estão associados à DA (193–195).

Existem várias linhas de evidência que sugerem que o GMB pode influenciar a qualidade do sono e que a qualidade do sono pode influenciar a composição do GMB. A perturbação do GMB mediada por antibióticos pode resultar em sono NREM fragmentado (196). Por outro lado, a interrupção do sono pode levar a alterações na composição do GMB. Voigt et al. (2016) descobriram que camundongos Clock mutantes que interromperam o sono tiveram uma composição de GMB significativamente alterada e menor diversidade taxonômica em comparação aos controles [197]. Este efeito foi exacerbado pelo consumo de álcool, sugerindo que o sono deficiente combinado com outros factores pode alterar o GMB ainda mais em comparação com o sono deficiente isoladamente. Isto pode sugerir uma hipótese de dois acertos, segundo a qual o sono deficiente pode ter um grande efeito sobre o GMB e predispor-lo a várias condições patológicas. Poroyko et al. (2016) observaram uma mudança na composição do GMB após a fragmentação do sono ter sido induzida em camundongos do tipo selvagem. Como resultado, estes ratos tiveram inflamação do tecido adiposo e diminuição da sensibilidade à insulina. Além disso, a colonização de camundongos fragmentados pelo sono em animais livres de germes causou esses mesmos fenótipos, implicando que o GMB estava mediando esses efeitos (198). Da mesma forma, a privação crônica de sono em ratos com 7-um dia de vida resultou em alterações na composição do GMB [199]. O mecanismo pelo qual o GMB pode influenciar o sono pode ser através de metabólitos microbianos. Foi demonstrado que a administração de butirato promove o sono NREM em ratos e camundongos [200]. Além disso, uma percentagem mais elevada de propionato em relação à composição total de SCFA foi associada a um sono infantil humano ininterrupto mais longo [201]. O sono também pode influenciar a inflamação. Geralmente, a perda de sono aumenta as respostas inflamatórias. A conexão entre sono e inflamação pode ser mediada pelo GMB [202]. Além da conexão do sono fisiológico interrompido estar associada às alterações do GMB, as condições patológicas do sono também estão associadas às alterações do GMB. A hipóxia intermitente associada à apneia obstrutiva do sono (AOS) está associada à composição do GMB e às alterações na diversidade [203, 204]. Além disso, os pacientes com AOS alteraram a composição do GMB em comparação com os HCs [205]. Da mesma forma, pacientes com insônia e narcolépticos alteraram a composição do GMB em comparação com os HCs [206, 207]. O FMT de doadores saudáveis ​​melhorou o sono em pacientes com síndrome do intestino irritável [208]. Por último, várias formulações probióticas/prebióticas melhoram o sono [209–213], o que implica que o aumento de bactérias benéficas no GMB pode influenciar os resultados do sono.

A evidência sugere que há provavelmente uma conexão entre GMB, sono e DA [214]. Embora as conexões entre GMB e sono e sono e DA tenham sido estudadas, a conexão entre GMB, sono e DA em conjunto não foi extensivamente estudada. Esse relacionamento é provavelmente complexo e bidirecional. O sono interrompido pode levar à disbiose intestinal, que pode modular a patologia da DA. Também é possível que a disbiose intestinal possa levar a perturbações do sono, que podem então modular a patologia da DA. Existe provavelmente um efeito sinérgico destes dois cenários, o que contribui para a patogénese da DA. É imperativo que esta conexão seja estudada para melhor compreender os mecanismos de progressão da DA e para o direcionamento terapêutico da conexão sono-GMB para a DA.

Exercício

Estudos em humanos demonstraram que o exercício protege contra o declínio cognitivo induzido pela idade e o risco de demência relacionado com a DA [215–219]. Este efeito é provavelmente mediado pela neurogênese aumentada do hipocampo adulto, sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro e função sináptica, bem como redução da neuroinflamação (220-222). É plausível que o GMB possa mediar os efeitos benéficos do exercício na cognição. O exercício modifica a composição e a diversidade do GMB em humanos e em camundongos [223–226]. Massumoto et al. (2008) [223] foram os primeiros a relatar que 5 semanas de treinamento físico em camundongos resultaram em alterações na composição do GMB e em um aumento no butirato cecal, que desde então foi recapitulado por outros grupos. Allen et al. (2017) [226] corroboraram esse achado em humanos em um estudo longitudinal, onde mulheres sedentárias, magras e obesas, participaram de 6 semanas de treinamento de exercícios aeróbicos supervisionados baseados em resistência, 3 vezes/semana e depois voltaram ao estilo de vida sedentário por 6 semanas. . Allen et al. (2017) [226] mostraram que mudanças induzidas pelo exercício na composição do GMB, e essas mudanças dependiam do status de obesidade. O exercício aumentou as concentrações fecais de SCFA em participantes magros, mas não obesos. Esses efeitos foram revertidos após 6 semanas de interrupção do treinamento físico, sugerindo que a manutenção do exercício é necessária para alterações do GMB induzidas pelo exercício a longo prazo. Como o exercício é protetor na DA e o exercício altera a composição do GMB, é possível que o efeito protetor do exercício na progressão da DA seja mediado pelo GMB. Além disso, o GMB pode regular a neurogênese e a neuroinflamação, que são os principais mecanismos de benefícios induzidos pelo exercício para a cognição [35, 227]. Para elucidar a conexão entre exercício, GMB e DA, serão necessários estudos futuros nos quais ratos modelo de DA com perturbações de GMB recebam treinamento físico, e a fisiopatologia relacionada à DA seja avaliada em comparação com camundongos com DA exercidos sem perturbações de GMB. Se o GMB for considerado um importante mediador dos benefícios induzidos pelo exercício para a DA, estratégias terapêuticas que recapitulam um estado de GMB induzido pelo exercício podem ser úteis para a DA.

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Conclusão

O GMB é um regulador mestre da inflamação no corpo e, portanto, é muito importante para o desenvolvimento e progressão de doenças que envolvem inflamação periférica e central [228]. Compreender os mecanismos pelos quais o GMB pode influenciar a progressão da DA pode revelar um importante alvo terapêutico que poderá controlar vários mecanismos patogénicos. Desde que os estudos iniciais revelaram o efeito profundo da alteração do GMB na patologia relacionada à DA [5, 6, 14] e que os pacientes com DA têm uma composição significativamente alterada do GMB em comparação com controles saudáveis ​​[10, 11], houve uma explosão de interesse em este subcampo de AD. Com base nos estudos realizados até o momento, temos agora uma hipótese razoável de que o GMB regula a inflamação periférica e a inflamação central, provavelmente através de metabólitos microbianos (Fig. 1), que têm efeito na patologia da DA no cérebro (Fig. 1). A administração de abx [5–8, 24] ou condições livres de germes [12–14] em modelos de amiloidose em camundongos resulta em amiloidose reduzida e ativação microglial. Abx também aumenta a quantidade de células T reguladoras antiinflamatórias no sangue e no cérebro [6]. As alterações imunológicas periféricas provavelmente influenciam as respostas imunes centrais na microglia e em outras células cerebrais, o que pode afetar a amiloidose e a neurodegeneração (Fig. 1). Além disso, os SCFAs produzidos pelas bactérias do GMB podem modular a amiloidose [13]. Embora a contribuição de vários estudos tenha dado origem a uma hipótese geral de como o GMB poderia modular a patologia relacionada com a DA, poucas vias específicas alvo foram identificadas. A ascensão das tecnologias genômicas e das ferramentas de bioinformática provavelmente ajudará no esforço para encontrar caminhos específicos em todo o cérebro e em cada tipo de célula que sejam influenciados pelo GMB e levem à modulação da patologia da DA. Além disso, são necessários melhores modelos de manipulação de GMB relevantes para humanos para entender melhor como os experimentos com modelos de camundongos se relacionam com doenças humanas. A coleta de matéria fecal de pacientes com DA/MCI e controles saudáveis ​​seria extremamente valiosa para modelagem de camundongos. A colonização de camundongos livres de germes com microbiomas fecais de pacientes com DA/MCI poderia ajudar os pesquisadores a modelar melhor as alterações do GMB humano na DA. Além disso, informações extras, como dados de biomarcadores baseados em tomografia cerebral/sangue, em combinação com isso, também beneficiariam os estudos de GMB/AD. Recomendamos que todos os ensaios clínicos na DA coletem e armazenem amostras fecais dos participantes do ensaio para uso em estudos de GMB. Além disso, será interessante compreender como os modificadores do GMB, como dieta, geografia, sexo, envelhecimento, exercício e sono, podem dificultar os esforços para direcionar terapeuticamente o GMB. Uma questão importante a ser respondida para tradução é se as terapias para DA baseadas no GMB podem ser generalizadas ou se precisam ser personalizadas para o paciente. Para responder adequadamente a esta questão, são necessários ensaios de prevenção e tratamento a longo prazo em humanos, utilizando abordagens terapêuticas baseadas no GMB. Em resumo, embora a investigação que elucida a ligação entre GMB e DA tenha evoluído muito num curto período de tempo, a utilização de novas ferramentas e abordagens irá acelerar o estudo para eventualmente compreender completamente e direcionar terapeuticamente esta ligação.

Referências

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