O Cenário Emergente Do Eixo Intestino-Cérebro: As Ações Terapêuticas Do Novo Ator Kefir Contra Doenças Neurodegenerativas Parte 2

Durante décadas, observamos em diferentes modelos de hipertensão que eles compartilham uma característica comum: o desequilíbrio do sistema nervoso autônomo, mediado pela angiotensina II nas áreas nervosas que controlam o volume sanguíneo pelo núcleo paraventricular, órgão subfornical e hipotálamo [47,51,73 ].

O hipotálamo é uma região importante do corpo que controla muitas funções fisiológicas básicas, incluindo pressão arterial, frequência cardíaca, fome e saciedade e muito mais. Ao mesmo tempo, o hipotálamo também desempenha um papel importante na cognição e emoção humanas, afetando o humor e a memória humanos.

O hipotálamo é muito importante na regulação da dinâmica e circulação do fluxo sanguíneo. A circulação sanguínea no corpo é vital para o funcionamento do corpo, ajudando-o a funcionar adequadamente, transportando oxigênio e nutrientes para todas as células do corpo. O hipotálamo controla a dilatação e contração de muitos vasos sanguíneos para garantir o fornecimento adequado de sangue a diferentes partes e órgãos do corpo.

Além disso, o hipotálamo pode influenciar a memória e o humor. A pesquisa mostra que a disfunção do hipotálamo pode levar ao declínio cognitivo, incluindo problemas de aprendizagem, memória e atenção. Ao restaurar a função do hipotálamo, as capacidades cognitivas e de aprendizagem das pessoas podem ser melhoradas e o desenvolvimento saudável do cérebro pode ser promovido.

Portanto, devemos estar atentos à manutenção da saúde do hipotálamo, incluindo manter uma boa alimentação e hábitos de vida e evitar emoções negativas, como estresse excessivo e ansiedade. Ao mesmo tempo, manter uma atitude positiva, praticar exercícios e melhorar as habilidades cognitivas pode melhorar a função do hipotálamo e promover a saúde física e mental. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Essas substâncias são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Com base na discussão acima, podemos especular que as DE e as doenças cardiovasculares estão ligadas ao eixo microbiota-intestino-cérebro, o que pode ser resultado de um mau funcionamento dos aferentes e referências vagais.

Utilizando abordagens farmacológicas clássicas [73,81], nosso laboratório demonstrou na hipertensão renovascular, SHR e até mesmo no modelo de hipertensão induzida pelo bloqueio do óxido nítrico que o sistema nervoso simpático é a principal causa da hipertensão sustentada [82].

Em 2015, dois grupos de pesquisa diferentes observaram uma possível ligação entre disbiose intestinal e hipertensão [83–85]. Nos anos subsequentes, vários grupos (inclusive nós mesmos) têm se dedicado profundamente à elucidação desta questão de como ocorre a comunicação entre a microbiota intestinal e o sistema nervoso simpático.

Klippel e colaboradores [64] forneceram novos insights sobre o controle neural da pressão arterial e do ritmo cardíaco. Eles demonstraram que o controle tônico vagal cardíaco que caracteriza ratos Wistar-Kyoto (WKY) (o controle de SHR) é substituído pela atividade simpática. Portanto, os indivíduos hipertensos parecem compartilhar os mesmos distúrbios neurais que desencadeiam aumento da resistência vascular e aumento do bombeamento sanguíneo cardíaco para a aorta.

Os autores também utilizaram abordagens farmacológicas clássicas para investigar nos SHR a contribuição de um possível efeito benéfico do kefir no controle reflexo da pressão arterial mediado pelo cérebro.

Eles encontraram comprometimento do controle do reflexo vagal e simpático (barorreflexo), que foi significativamente atenuado pelo tratamento dos animais com kefir probiótico por 60 dias [64]. Esses resultados também foram confirmados pela análise espectral dos registros diretos da pressão arterial. Apoiando nossa descoberta no SHR, Toral, et al. [71] demonstraram no mesmo modelo que o aumento da atividade simpática contribui para a disbiose intestinal e reforça a neuroinflamação, o que compromete o controle da pressão arterial [71].

Em conjunto, o controle cerebral tônico e reflexo da pressão arterial sugere que o kefir probiótico é uma terapia não farmacológica promissora, pelo menos em modelos de hipertensão primária (SHR) e secundária (dois rins, um clipe (2K1C)).

A possível aplicabilidade desta nova terapia ainda precisa ser confirmada em novos ensaios clínicos. Curiosamente, anormalidades neuronais, como demência, DA e apnéia obstrutiva do sono, também são caracterizadas por anomalias vasculares cerebrais, como ruptura da barreira hematoencefálica (BHE) [40,85-87], que parece estar relacionada à disbiose intestinal [ 86]. A suplementação de probióticos pode ser uma estratégia adjuvante promissora contra o desenvolvimento de doenças cardiovasculares e ND (ver Figuras 3 e 4).

5. Lições sobre como combater o estresse oxidativo

Em 1985, quando Sies e Cadenas caracterizaram pela primeira vez a terminologia “estresse oxidativo em células e órgãos”, poucos pesquisadores ou clínicos mediram o real impacto desse ator no curso de vários DE crônicos [88].

Nas últimas décadas, esta "química radical livre" avançou além de um subcampo da bioquímica, alcançando uma grande interdisciplinaridade em fisiologia, microbiologia, patologia e farmacologia. Entretanto, já se sabe que o estresse oxidativo é um importante ator na patogênese de diversos DEs, por atuar em um “ciclo vicioso” que impacta negativamente o envelhecimento [40,87].

Classicamente, este conceito global na biologia redox e/ou áreas médicas é definido como o estado de desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes (favorecendo oxidantes) levando a uma interrupção da sinalização redox, dano molecular [88,89] e inflamação [90–92]. Dados recentes revelam que este equilíbrio redox é fundamental para o quarteto "intestino-cérebro-microbiota-células imunológicas", que modulam o estresse oxidativo que está intimamente envolvido na degradação do trato gastrointestinal e da BBB [93,94].

Nesta seção, resumimos dados recentes que revelam interações robustas entre o estresse oxidativo e o "incrível mundo dos guerreiros" que lutam para manter a integridade do eixo intestino-cérebro. Sabe-se que o sistema nervoso requer altas demandas energéticas, potencializando processos oxidativos exergônicos e culminando em neurônios frequentemente expostos a ROS, como ânion superóxido (O2•−), peróxido de hidrogênio (H2O2), óxido nítrico (NO) e sua conversão em oxidantes poderosos, como radical hidroxila (•OH) e íon peroxinitrito (OONO•−) [ 40,89,95].

Ao mesmo tempo, vários estudos demonstraram que o sistema nervoso apresenta baixos níveis de enzimas antioxidantes, como a superóxido dismutase (SOD) nos neurônios e a glutationa/glutationa peroxidase (GSH/GPx) localizada nos astrócitos, conforme recentemente revisado por nós e outros [ 87,96–98], que são suscetíveis à apoptose pela sinalização p53 [99].

Portanto, esses mecanismos parecem contribuir para a vulnerabilidade do sistema nervoso central, provocada pelo estresse oxidativo, e são suscetíveis a processos degenerativos. Mais recentemente, estudos revelaram que a conversa cruzada complexa microbiota-hospedeiro também poderia desempenhar um papel modulador no estresse oxidativo no sistema nervoso central através de vias diretas e indiretas (como lipopolissacarídeos, proteínas amilóides, ou antibióticos), que podem atingir o cérebro através da circulação ou o nervo vago, ativando a microglia para superproduzir ROS [87,100].

Assim, o eixo microbiota-intestino-cérebro tem sido uma "porta aberta" para novas estratégias terapêuticas para diversas condições neurológicas, conforme descrito nas próximas seções. Embora a baixa exposição fisiológica a oxidantes normalmente exija controle redox e sinalização celular, as concentrações suprafisiológicas abordam alvos inespecíficos e levam ao inibição das funções mitocondriais e modificação estrutural de lipídios, proteínas, carboidratos e, não menos importante, danos ao DNA [74,89,101–103].

Por exemplo, a peroxidação lipídica desencadeada por ERO culmina em uma perda crescente de fluidez da membrana acompanhada por um aumento na permeabilidade ao Ca2+ e uma queda no potencial da membrana. Paralelamente, dados recentes descobriram que, sob condições duvidosas, o revestimento epitelial do intestino também poderia gerar níveis basais de ERO, contribuindo para a homeostase da barreira intestinal e protegendo indiretamente o sistema nervoso central [87].

Por outro lado, a disbiose intestinal pode ser tanto uma causa como uma consequência do aumento dos níveis de ERO no sistema nervoso central e, consequentemente, contribui para mecanismos pró-oxidativos e pró-inflamatórios, levando ao processo neurodegenerativo [95,104,105].

Atualmente, o estresse oxidativo é pesquisado por métodos indiretos tradicionais e também é explorado em doenças neurodegenerativas, avaliando produtos de peroxidação lipídica (por exemplo, malondialdeído [106,107] e 4-hidroxinonenal [108]), produtos de proteínas oxidadas (por exemplo, oxidação avançada produtos proteicos (AOPP)) [40], e por "ensaio cometa", uma ferramenta eficiente para medir quebras de DNA no nível de célula única [101,103,109–111].

Além disso, foram adotados métodos diretos de detecção usando imagens confocal e de células vivas, citometria de fluxo e/ou métodos de HPLC (para mais detalhes, ver Dikalov et al., 2014 [112]), possibilitando a investigação da participação distinta do O2 Espécies •−, H2O2 e •OH/OONO•− [40,101–103,113–118]. Como esses ensaios apresentam alta sensibilidade e precisão analítica, os métodos indireto e direto são ferramentas complementares para investigar possíveis estratégias terapêuticas contra doenças neurodegenerativas, conforme discutido posteriormente.

Em resumo, em um século marcado por falhas terapêuticas farmacológicas, apesar dos avanços científicos sem paralelo, aprofundar o conhecimento dos caminhos diversificados pelos quais os probióticos poderiam exercer um papel no combate aos DEs parece ser de grande relevância.

Dado o papel da microbiota intestinal na saúde e o potencial profilático/terapêutico dos probióticos, esta revisão se concentrará em estratégias probióticas bem-sucedidas contra anormalidades neurodegenerativas, como DA e DP e transtornos epilépticos ND que se manifestam como episódios convulsivos repetidos.

6. Probióticos na ND: Por que seriam uma ferramenta útil para interações medicamentosas?

Estudos emergentes demonstraram que o uso de probióticos pode fornecer uma estratégia interessante contra a progressão da ND, reduzindo a neuroinflamação [40,119–121], melhorando a função gastrointestinal [122,123] e diminuindo a permeabilidade intestinal [124,125].

As drogas não criam nenhum efeito, mas modulam as funções fisiológicas. Portanto, estratégias utilizando probióticos, que melhoram o desempenho do sistema nervoso, podem otimizar sinergicamente a resposta medicamentosa para manter e/ou recuperar os efeitos medicamentosos naqueles pacientes geralmente alocados nos grupos "refratários". Alguns exemplos de sucesso de diferentes doenças neurodegenerativas serão apresentados a seguir.

Em relação à DA, Akbari et al. (2016) [107] demonstraram (pela primeira vez) que o consumo crônico de probióticos contendo Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum e Lactobacillus fermentum (2 × 109 unidades formadoras de colônias UFC/g para cada um) melhorou a função cognitiva e alguns biomarcadores oxidativos e pró-inflamatórios .

Porém, dois anos depois, outro estudo realizado pelo mesmo grupo de pesquisa revelou efeitos inconsistentes em pacientes com demência, o que foi justificado por algumas limitações (um problema comum neste tipo de ensaio), como o pequeno número de sujeitos, a inclusão de pacientes principalmente em o estágio grave da DA, a dosagem e formulação de bactérias probióticas e uma espécie de tempo de exposição ao suplemento [126].

Embora evidências preliminares em animais apoiem o potencial papel protetor dos probióticos na função cognitiva, uma meta-análise recente cobrindo indivíduos com DA é controversa, e ainda são necessários mais ensaios controlados em grande escala com ensaios randomizados de longo prazo [127]. sobre pacientes epilépticos.

Infelizmente, a epilepsia resistente a medicamentos é um problema associado que apresenta níveis de morbimortalidade mais elevados e qualidade de vida inferior à da população em geral [128]. Paralelamente, a inflamação é um dos pilares da fisiopatologia da epilepsia humana e as citocinas séricas pró-inflamatórias estão associadas à gravidade e à frequência das convulsões [128–130].

Embora muitas questões sobre os mecanismos biomoleculares envolvidos permaneçam sem resposta, Gómez-Eguílaz et al., (2018) [128] observaram recentemente a suplementação de probióticos (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus brevis, Bifidobacterium lactis, B. lactis e Streptococcus salivarius subsp. Thermophilus, UFC~1011 para cada) poderia diminuir o número de convulsões e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Curiosamente, apenas em três anos foi demonstrado um efeito positivo da suplementação de probióticos em um modelo experimental de convulsões induzidas por pentilenotetrazol (PTZ) usando Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus reuteri e Bifidobacterium infantis (CFU ~ 109 para cada um, via gavagem por 3 semanas) [131]. Mais recentemente, Kilinc et al. (2021) [132] corroborated the antiepileptic effect of prebiotic + probiotic supplementation in Wistar weaner rats (CFU~109containing Bifidobacterium lactis, Bifidobacteriumbreve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacilluscasei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus bulgaricus , Lactobacillus paracasei, Streptococcus thermophilus, Ascophyllum nodosum e inulina), também exibindo atividade antioxidante e aliviando a neuroinflamação.

A DP é uma doença multissistêmica caracterizada por deficiências na função do sistema motor associadas à perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra [133–135]. A deficiência motora (caracterizada por tremores de repouso, instabilidade postural e rigidez muscular) e sintomas não motores (distúrbios sensoriais, disfunção olfatória, dor e disfunção gastrointestinal) são há muito reconhecidos como características clássicas da DP [135–137].

Revisões recentes revelaram que modificações do microbioma e vários mecanismos moleculares potenciais da microbiota intestinal estão ligados à patogénese da DP (ver [135,137,138]). Em 2011, o primeiro estudo clínico demonstrou que pacientes com DP com constipação crônica que receberam leite fermentado contendo Lactobacillus casei Shirota por 5 semanas melhoraram a consistência das fezes e os hábitos de defecação [122].

Cinco anos depois, outro estudo utilizando probióticos (60 mg por comprimido de Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium infantis) durante 3 meses também reduziu o inchaço e a dor abdominal em indivíduos com DP [139]. Um ensaio clínico usando produtos probióticos (contendo Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus fermentum e Lactobacillus reuteri) foi conduzido para observar resultados clínicos (movimento) e bioquímicos (parâmetros metabólicos) em pacientes com DP (140).

Curiosamente, a suplementação com este produto durante 3 meses resultou em impactos favoráveis ​​sobre o malondialdeído (MDA), glutationa sanguínea (GSH) (reduzindo o estresse oxidativo), sensibilidade à insulina e diminuição da proteína C reativa de alta sensibilidade (hs-CRP).

Embora exista potencial para prever os efeitos benéficos dos probióticos na DP, os mecanismos ainda não são claros, diversos e amplos. Além disso, as evidências experimentais e/ou clínicas que demonstram os benefícios da DP ainda são muito limitadas e são necessários mais estudos para confirmação [ 137]. Está bem estabelecido que a levodopa (mais carbidopa ou benserazida), uma substância comum que substitui a dopamina, é o medicamento mais eficaz usado para controlar os sintomas bradicinéticos.

No entanto, sabe-se que as flutuações motoras "on-off" em pacientes com DP são altamente dependentes da biodisponibilidade da levodopa, que é indiretamente modulada pelos aminoácidos dietéticos e pela microbiota intestinal [121]. Recentemente, estudos de van Kessel et al.(2019) [141] destacaram que a abundância de tirosina descarboxilase bacteriana no intestino delgado proximal (por exemplo, Enterococcus) poderia explicar o aumento do regime de dosagem do tratamento com levodopa em pacientes com DP devido à degradação precoce excessiva da dopamina fora do cérebro.

A suplementação com probióticos pode ser uma estratégia interessante para alterar a composição da microbiota intestinal, reduzir a neuroinflamação tanto no intestino quanto no cérebro, diminuir a permeabilidade intestinal, evitar a translocação bacteriana e melhorar a função gastrointestinal [137,142].

Portanto, considerando que a suplementação de probióticos em pacientes neurológicos (incluindo pacientes refratários) poderia evitar falha terapêutica e reduzir a polifarmácia e/ou toxicidade (devido a reajustes desnecessários), as interações medicamentosas probióticas são uma linha de pesquisa promissora e podem ter implicações relevantes para os pacientes, suas famílias, e cuidado centrado na pessoa.

7. O simbioma e o patobioma: uma nova compreensão do intestino na ND

Embora o termo "microbioma" tenha sido geralmente usado na área biomédica, é importante esclarecer que esta palavra exclui quaisquer eucariotos, enquanto o termo "simbioma" descreve todo o conjunto de organismos associados, excluindo o hospedeiro (143).

Como em nossa revisão estamos mostrando a relevância dos procariontes no intestino luminal contra a ND, o termo “microbioma” poderia ser aplicado ao longo de todo o texto. Mesmo assim, deve-se considerar que o kefir probiótico também contém espécies de fungos como Kazachstania, Kluyveromyces, Naumovozyma [144], Saccharomyces cerevisiae, Kluyveromyces marxianus (anteriormente Candidakefyr) [145] e Candida albicans [7], e não podemos excluir os benéficos envolvimento desses microrganismos eucarióticos em doenças neurodegenerativas progressivas. Da mesma forma, o termo "patobioma" refere-se a um conjunto de organismos associados ao hospedeiro (vírus, procariontes e eucariotos) ligados à diminuição do estado de saúde como resultado de interações no hospedeiro.

Além disso, nesta revisão, nossa ênfase é demonstrar o impacto dos procariontes na disbiose. Portanto, há interesse em pesquisar o impacto dos vírus no processo neurodegenerativo, como o vírus herpes simplex tipo 1, o citomegalovírus e o vírus da encefalomielite do vírus varicela-zoster (ver [146–149]).

8. Breve História e Propriedades Bioquímicas do Kefir: Uma Base para Suplementação Adequada

De acordo com a tradição, os grãos de kefir (ver Figura 4) foram presenteados por Allah ao Profeta Maomé, que os passou aos caucasianos que os espalharam por todo o mundo, passando-os de mão em mão [150].

A origem do leite fermentado remonta à antiguidade, muito provavelmente quando o homem começou a utilizar leite animal na sua alimentação. Os caucasianos descobriram que o leite fresco transportado em sacos de couro (peles de animais) poderia ocasionalmente fermentar, resultando em uma bebida gasosa [151] cuja vida útil era maior que a do leite cru [152]. A Bíblia também descreve um produto semelhante ao kefir, denominado “maná”, como um alimento que foi produzido milagrosamente, sendo fornecido por Deus ao povo israelita, liderado por Moisés, durante sua estada no deserto em direção à terra prometida (Êxodo 16), o que justifica o termo “bebida do profeta” [153.154].

Kefir é leite fermentado também conhecido como tibicos, "o grão do profeta Maomé", "cogumelos tibetanos", "plantas de iogurte", "cogumelos de iogurte", "kephir", "Kippur", "kefir", "snap on", "kepi e", e "kipa". O termo deriva do turco “keif”, que significa “bem-estar” ou “bem-viver” [100.153–155]. Em algumas partes do mundo, o kefir ainda não é um produto popular.

No entanto, na Europa Central, na Ásia e em alguns países americanos, tem estado comercialmente disponível e produzido numa escala artesanal para consumo individual [100,156] através da fermentação de diferentes tipos de leite (ver Tabela 1).

Mesmo assim, esse leite fermentado ganhou adeptos devido às suas propriedades funcionais. Kefir é um leite fermentado, azedo e levemente alcoólico produzido a partir de grãos que contém uma população relativamente estável de microrganismos [7.157].

O processo de fermentação gera uma série de compostos que conferem sabor e aroma característicos ao kefir, além de substâncias bioativas responsáveis ​​por suas propriedades nutracêuticas (158). Os dados existentes sugerem benefícios à saúde devido ao consumo regular de bebidas de kefir. Esses compostos foram associados às propriedades biológicas do kefir, como propriedades imunomoduladoras [159], antimicrobianas [160,161], antitumorais [162], antiinflamatórias [40,163] e antioxidantes [7,14,40,63,101,115].

Esses benefícios de promoção da saúde estão associados aos microrganismos do kefir, às interações entre eles e aos compostos bioativos produzidos a partir da fermentação do leite [164].

Existe uma associação simbiótica de leveduras, bactérias do ácido láctico e bactérias do ácido acético, entre outros microrganismos [100,151]. Porém, a composição microbiana do kefir pode variar de acordo com a região de origem, o tempo de fermentação, o tipo de substrato e as técnicas de manipulação [7.165.166].

Os efeitos profiláticos e terapêuticos das bactérias lácticas foram estudados no início do século passado, quando Ilya Ivanovich Metchnikoff (o pai da gerontologia) lançou a teoria do prolongamento da vida através do consumo regular de leite fermentado.

Desde então, os cientistas têm corroborado essas observações, relacionando o consumo de microrganismos probióticos com a modulação do estado da doença em vários modelos experimentais [7,63,101].

Os microrganismos mais isolados dos grãos de kefir compreendem os gêneros Lactobacillus (L. casei, L. acidophilus, L. brevis, L. kefiri, L. plantarum, L. kefiranofaciens subsp.kefiranofaciens, L. kefiranofaciens subsp. kefirgranum, L. parakefir), Lactococcus (L. lactis subsp.lactis), Leuconostoc (L. mesenteroides), Acetobacter, Kluyveromyces (K. marxianus), Saccharomyces [7.165.166] e eventualmente outros gêneros listados acima). Embora esta microbiota esteja em equilíbrio simbiótico, ela nem sempre permanece constante [7.191.192].

O método tradicional de produção de kefir ocorre diretamente pela adição de 4% dos grãos ao leite, preferencialmente pasteurizado ou fervido, e depois resfriado a 25 ◦C (temperatura ambiente) para inoculação dos grãos [7,9]. Após o período de fermentação, que varia de 18 a 24 horas, em temperatura ambiente, os grãos são separados da bebida fermentada por filtração e posteriormente utilizados para inoculação em novo substrato.

O filtrado submetido à fermentação láctica foi transferido para a geladeira e permaneceu por 24 horas. Nesta fase, as leveduras produzirão álcool e CO2, tornando o produto mais refrescante [7.101.193]. A dupla fermentação do leite por bactérias e leveduras resulta em um alimento rico em ácidos lático, acético e glicólico, álcool etílico, CO2, vitamina B12 e polissacarídeos, que conferem ao produto características sensoriais únicas [194].

A composição físico-química do kefir varia consideravelmente com o tipo de leite utilizado na fermentação. Um kefir típico contém 89–90% (m/m) de umidade, 0,2% de lipídios, 3,0% de proteína, 6,0% de carboidratos, 0,7 % de cinzas e 1% de álcool e ácido lático [195.196].

Para resumir, as características organolépticas do kefir podem ser devidas aos seus principais produtos finais [197]. Por exemplo, o etanol e o CO2 conferem um aroma refrescante único e exótico ao kefir [193]. Além disso, o ácido lático promove sabor levemente ácido e amargo, e o acetaldeído está relacionado ao sabor característico do leite fermentado [198].

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