O sistema de dopamina: insights entre o rim e o cérebro Ⅲ

Modificações do cérebro DA em modelos animais

Oredução da filtração renal na DRCleva a umacúmulo de solutosque normalmente seria excretado no sangue: as toxinas urêmicas. Este último pode estar relacionadomanifestações neurológicas[124]. Em 2012, 146 solutos de retenção urêmica foram identificados pelo European Uremic Toxin Work Group (EUTox) (//www.uremic-toxins.org/), classificados em pequenos compostos solúveis em água, compostos ligados a proteínas e moléculas intermediárias. (peptídeos) em pacientes com DRC.

Vários modelos animais de DRC estão disponíveis para o estudo de toxinas urêmicas e efeitos cerebrais. Alguns deles foram testados paradesempenho cognitivoeSistema DA. Aqui, discutiremos brevemente os dados dos seguintesmodelos de DRC: (i) nefrectomia 5/6, (ii) dieta rica em adenina, (iii) sal DOCAanimais hipertensos, (iv) injeção de doxorrubicina, (v)animais diabéticos,(vi) modelos animais BBS. Além disso, (vii) discutiremos em breve os efeitos das toxinas urêmicas injetadas em modelos animais nos neurônios DA.

NOVA FORMULAÇÃO HERBAL CISTANCHE - MANEIRA NATURAL DE TRATAR DRC

1.Nefrectomia renaltem pouco efeito sobre a norepinefrina cerebral, DA ou serotonina [125]. No entanto, sinaptossomas cerebrais de animais com nefrectomia renal mostraram menor Vmax de tirosina hidroxilase (TH), a etapa limitante da taxa enzimática para a síntese de DA (126). Além disso, animais com nefrectomia apresentam uma alteração da atividade cerebral (indexada pela expressão de cFOS) no SN, onde os neurônios DA estão presentes (127). Diferentemente, camundongos nefrectomizados apresentaram aumento significativo de norepinefrina cerebral e DA (128).

2. Dieta rica em adenina, um modelo de DRC, não modificou a coloração de TH no mesencéfalo e no corpo estriado [129].

3. Ratos com sal DOCA e hipertensos renais mostraram atividades ligeiramente diminuídas de TH e DA-beta-hidroxilase no cérebro [130].

4. Uma única injeção de doxorrubicina (um modelo de DRC) produziu inibição da atividade do sistema DA, particularmente no hipocampo, com possíveis distúrbios das funções cognitivas [131].

5. Modelos animais de pré-diabetes, como camundongos transgênicos PED/PEA e Prep1 KO, desenvolvem uma forma de síndrome semelhante a Parkinson [102, 103] e modificações em um subsistema dopaminérgico, ou seja, o sistema olfatório [106], como acontece em déficits olfativos observados tanto na DP [107, 108] quanto na DRC [109].

6. A mutação BBS leva ao comprometimento cognitivo da doença renal e ao tráfego alterado de receptores DA [121–123].

7. A homocisteína, uma importante toxina urêmica [132], é também um dos produtos de degradação da DA [133]. Nos processos astrocíticos stripatais de ratos adultos, os receptores de adenosina (A2A) e DA (D2) podem interagir para formar o complexo A2A-D2 modulando a liberação de glutamato. Na verdade, foi demonstrado que, além da inibição da ativação de A2A, a homocisteína plasmática também pode inibir o efeito dos receptores DA D2 [134]. O indoxil sulfato (IS), outra toxina urêmica [135], também se acumula no cérebro cruzando a BBB devido a uma alteração do transportador de ânions orgânicos 3 [136]. O IS contribui para a perturbação da homeostase do SNC e do dano neuronal através de mecanismos que aumentam a inflamação e o estresse oxidativo nas células gliais (137). Ratos tratados com IS apresentaram alterações no sistema monoaminérgico e deficiências cognitivas (129, 138). A exposição crônica ao IS levou a alterações na concentração de DA com piora na atividade motora e na memória espacial devido ao aumento da sensibilidade ao estresse [138].

DRC e DA cerebral: o papel do Ca e dos oligoelementos

A DRC é acompanhada por doenças cerebrais envolvendo os neurônios DA. De facto, os doentes com DRC têm um risco aumentado de DP (caracterizada pela perda de neurónios DA mesencefálicos) [139]. Além disso, uma deficiência de DA é responsável pelo comprometimento cognitivo [140]. No entanto, a ligação entre os neurônios da DRC e da DA não é clara e pode ser uma consequência do acúmulo de vários eletrólitos, oligoelementos e moléculas na DRC.

Na verdade, a DRC é acompanhada de diversas complicações. Dentre estes, são comuns a deficiência de vitamina D e o hiperparatireoidismo, com consequente alteração do metabolismo do Ca e do fósforo. Além disso, os pacientes com DRC podem acumular oligoelementos (alumínio [141], manganês, cobre) [142, 143] em regiões cerebrais. A elevação do hormônio da paratireoide (PTH) está fracamente correlacionada ao declínio cognitivo na população com hiperparatireoidismo primário [144]. Atualmente, não há ligação entre os neurônios PTH e DA. No entanto, os níveis de PTH estão correlacionados com os níveis plasmáticos de Ca, o que pode estar implicado no déficit cognitivo, conforme discutido abaixo.

Por outro lado, uma redução na vitamina D está associada ao comprometimento cognitivo [145], sua suplementação possivelmente melhora a cognição [146], embora estudos genéticos não confirmem esta ligação [147]. Além disso, em modelos animais, a vitamina D é neuroprotetora para os neurônios DA (148). Portanto, uma diminuição da vitamina D na DRC pode causar uma disfunção dopaminérgica. A correção da deficiência de vitamina D na DRC (usando colecalciferol ou tratamentos similares) pode levar a níveis plasmáticos elevados de Ca (particularmente na presença de PTH elevado). Relatos de casos mostram que níveis plasmáticos elevados de Ca estão ligados ao comprometimento cognitivo, e seu tratamento com cinacalcet (no caso de PTH elevado) reverte o comprometimento [149]. Além disso, Ca elevado pode ser indesejável para o risco de calcificações vasculares cerebrais, particularmente na presença de fosfato elevado.

No passado, casos isolados de doença renal em estágio terminal apresentavam acúmulo de alumínio nos ossos, cérebro e outros tecidos, possivelmente decorrente de medicamentos contendo alumínio ou água de diálise contaminada [142]. Acreditava-se que isso fosse responsável por uma síndrome neurológica chamada "encefalopatia por diálise" ou "demência por diálise" [14, 141] e possivelmente em doenças neurodegenerativas, como esclerose múltipla, doença de Alzheimer e DP [150]. Também foi proposto que o alumínio pode causar disfunção cerebral por desregulação da neurotransmissão de catecolaminas, incluindo DA (151), embora não por ligação direta (152). Outro mineral, muitas vezes menos considerado, que pode acumular-se em pacientes com DRC é o manganês [143]. O excesso de manganês pode ser neurotóxico para os humanos, afetando áreas específicas do SNC, incluindo os gânglios da base, causando o aparecimento de sintomas extrapiramidais sugerindo degeneração dos neurônios dopaminérgicos (153).

DRC e DA cerebral: o papel do ácido úrico

O ácido úrico é um capítulo muito interessante nas relações entre DRC e disfunção dopaminérgica. Como cerca de 70% do ácido úrico é excretado pelos rins, a hiperuricemia ocorre quando a função renal se deteriora. É improvável que a hiperuricemia desempenhe um papel na progressão da doença renal. O ácido úrico sérico está associado ao aparecimento de hipertensão em pacientes hiperuricêmicos. A hiperuricemia está associada à DRC e é um fator de risco para insuficiência renal na população geral; é também um mau factor prognóstico da função renal na nefropatia por IgA [154].

O ácido úrico está correlacionado com a microarquitetura das células tubulares renais [116]. Essas células apresentam aspectos peculiares como a expressão de níveis elevados da proteína UCP2, envolvida no desacoplamento mitocondrial. A expressão de UCP2 nas células tubulares proximais pode explicar a sua relativa propensão a danos em condições patológicas, incluindo doença hipertensiva [155], que pode ser causada por hiperuricemia [156]. Essas células tubulares possuem um sistema regulador metabólico único: além da UCP2, elas também hospedam uma enzima DPP -4 (157), responsável pela degradação de incretinas, quimiocinas, fatores de crescimento hematopoiéticos e neuropeptídeos (158). Elas podem ser substituídas por células-tronco [159], uma população de células imaturas que estão presentes na maioria dos tecidos, como cartilagem [160], medula óssea e cérebro [161]. Considerando o papel complexo destas células tubulares, não é surpreendente que o aumento do ácido úrico seja um dos primeiros sintomas da DRC.

Os níveis de ácido úrico parecem ter uma relação funcional em forma de U com as funções cerebrais. Níveis elevados de ácido úrico podem causar demência vascular [162], enquanto níveis baixos podem causar demência de Alzheimer e Parkinson [162]. Atualmente, não está claro se a hipouricemia induzida por altas doses de medicamentos hipouricêmicos (por exemplo, alopurinol) na DRC pode favorecer a degeneração dos neurônios DA, particularmente considerando o papel antioxidante e neuroprotetor desta substância [115, 163].

Ação periférica do DA e o papel da vasopressina

O DA também possui importante ação periférica além de regular diversas funções centrais. Tem uma influência clara na TFGe. Na verdade, em pacientes com insuficiência renal, os medicamentos dopaminérgicos também têm um efeito positivo na função renal, causando uma diminuição nos níveis sanguíneos de creatinina e um aumento na TFG. Foi demonstrado um efeito positivo dos agonistas D1 seletivos (em particular, Fenoldopam) [164]. Os mecanismos não são claros, mas, de acordo com um estudo recente, os agonistas seletivos do receptor D1 devem ser capazes de regular negativamente a expressão do gene nlrp3 que codifica uma proteína do inflamassoma. Além disso, seriam capazes de reduzir o infiltrado inflamatório no rim e a produção de citocinas inflamatórias (TNF-a, IL6, IL1b) permitindo um aumento da função renal [165]. Curiosamente, o nlrp3 é mais expresso em indivíduos com nefropatia diabética, pelo que a sua regulação negativa pode atrasar o dano renal em indivíduos diabéticos [166].

Além disso, o DA pode aumentar o filtrado renal, através da vasodilatação da artéria renal em pacientes com débito cardíaco insuficiente e insuficiência cardíaca avançada [167]. É fácil compreender que os pacientes com DRC apresentam um círculo vicioso que envolve disfunção dopaminérgica e piora da função renal. O aumento da TFGe causado pela DA é chamado de “reserva renal” e é um mecanismo que a DA trabalha em conjunto com outras substâncias, incluindo vários aminoácidos presentes na dieta e a vasopressina, o hormônio antidiurético produzido pelo hipotálamo e secretado pela glândula pituitária posterior. [168]. Foi observado que, entre as diversas funções da vasopressina, está a de aumentar a liberação de DA dos neurônios dopaminérgicos [169]. Mesmo o DA pode causar um aumento nos níveis de vasopressina [170]. Isto é interessante porque, à luz de estudos recentes, a alteração da TFGe não se deve apenas a uma mera diminuição do número de glomérulos, mas também a alterações funcionais [171]. Neste contexto, a disfunção da dopamina pode ser importante. Entre as funções menos conhecidas da vasopressina no rim, a regulação da secreção de Ca nos túbulos que, segundo estudos recentes, aumenta quando os níveis do hormônio antidiurético estão baixos [172]. Esta alteração da homeostase do Ca também pode ser relevante para síndromes hipercalciúricas, como cálculos renais [173].

Drogas DA e doenças renais

Os agonistas dopaminérgicos são utilizados para o tratamento da DP [174] e de outras doenças que frequentemente acompanham a DRC, como a síndrome das pernas inquietas (SPI) [175]. Na verdade, os medicamentos agonistas DA são indicados para algumas das complicações neurológicas da DRC, como SPI e distúrbios do sono [176, 177]. Entre os medicamentos utilizados para tratar estas complicações, o pramipexol, um agonista direcionado ao receptor DA D3, é o que parece ter maior eficácia no tratamento da SPI [178]. Portanto, a disfunção do neurônio DA pode estar implicada nesta frequente disfunção neurológica da DRC. Mais estudos são necessários para avaliar a eficácia dos agonistas DA no comprometimento cognitivo em pacientes com DRC.

Conclusões

DA medeia tanto as funções motoras quanto as funções cognitivas, e isso decorre de seus efeitos nas espinhas dendríticas em grandes territórios cerebrais. Algumas evidências na literatura sugerem que os neurônios dopaminérgicos podem ser disfuncionais na DRC. No entanto, os dados dos modelos animais não são claros e muitas observações sugerem uma relevância menor do sistema dopaminérgico no comprometimento cognitivo relacionado à DRC. No entanto, um distúrbio do sono comum na DRC, a SPI, melhora com medicamentos dopaminérgicos. A DRC leva ao comprometimento cognitivo e físico, principalmente em adultos mais velhos. Resta estabelecer o papel do sistema DA nas disfunções motoras sutis observadas na DRC, como tremores, alterações da marcha e apneia central do sono.

Declaração de conflito de interesses

Os autores não têm conflitos de interesse a declarar.

Fontes de Financiamento Não houve financiamento para este estudo.

Contribuições dos Autores PM e AdD escreveram e editaram o manuscrito; VB e GB: coleta e interpretação de dados; PM e GM: revisão do estudo; PM, AdD e VB: revisão e edição do estudo. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Referências

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